CN101108224B - 一种植物生物碱提取物及其制剂与用途 - Google Patents
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Abstract
一种植物生物碱提取物，其特征在于，它从龙葵全草与/或果实，或者黄果茄，或者澳洲茄中提取。本发明还公开了该植物生物碱提取物和药学上可以接受的药物载体混合制成药剂学上可接受的任何一种剂型的药剂及用途。本发明提取物的提取步骤科学合理，所得提取物中杂质含量少，其中活性成份澳洲茄碱的含量较高，最高可达99.9％；经实验证明，本发明提取物制剂安全有效，质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种中草药提取物，特别是一种植物生物碱提取物，本发明还涉及该提取物的药物制剂及用途。
背景技术
龙葵属茄科茄属，一至数年生草本植物，寒，味苦，微甘，具有小毒，归肺、胃、膀胱经，有清热解毒、活血散瘀、利水消肿、止咳祛痰的功效，全国各地都有分布。在我国有5个不同形态类型，黄果龙葵、紫茎龙葵、绿茎龙葵、绿脉少花龙葵、褐脉少花龙葵，目前主要研究的是我国北方野生龙葵(SolanumnigrumL.)，属紫茎龙葵，龙葵可全草入药。
龙葵全草含苷类甾体生物碱，龙葵多糖、矿物质、维生素、色素、氨基酸等，龙葵浆果的提取物中还含有酯、羧基化合物、甾醇、酚性化合物(其主要成分为黄色不饱和酯)，此外还含有皂苷及皂苷元，而起关键作用的化学主要为生物碱，其次为多糖。刘颖等报道龙葵总生物碱包括澳洲茄碱、澳洲茄边碱和B-澳洲茄边碱，而李秀霞等认为含有澳洲茄边碱、澳洲茄碱、茄微碱和茄达碱。
国内外学者研究证实，龙葵提取物具有抗肿瘤作用、抑菌和抗病毒作用、神经药理作用、心血管药理作用、消化系统药理作用、泌尿系统药理作用、遗传毒理作用、内分泌药理作用、解热镇痛药理作用以及其他一些药理作用。其同科植物澳洲茄(Solanum abiculare parst)、黄果茄(Solanum xanthocar pumSchrad，et wendl)均含有相似的成分，具有相似的药理作用。现在，通过何种提取工艺可以获得有效成分及制剂的安全有效剂量，则已成为研究的又一重点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种杂质含量少、澳洲茄碱含量高的植物生物碱提取物。
本发明所要解决的另一种技术问题是提供上述提取物的药物制剂。本发明还提供了上述提取物其及药物制剂的用途。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种植物生物碱提取物，其特点是，它从龙葵全草与/或果实，或者黄果茄，或者澳洲茄中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取龙葵全草与/或果实，或者黄果茄，或者澳洲茄，加入50—90％乙醇溶液提取2—4次，每次4—8倍量，回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.25，浓缩液中加入1～4倍量的0.01～0.1mol/l酸性溶液，充分搅拌，冷藏12小时以上，过滤；滤渣用0.01～0.1mol/l酸性溶液洗涤1～3次，合并滤液和洗涤液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
或者，
取龙葵全草与/或果实，或者黄果茄，或者澳洲茄，以0.01～0.1mol/l酸性溶液浸渍2～4次，每次用量4～8倍，每次时间6～24小时，合并浸渍液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量5％～40％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以50—80％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至8—10，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，以20～25倍量有机溶剂溶解，加入沉淀量的0.5～4倍量的层析硅胶，拌匀，蒸干，取拌样后的硅胶，柱层析分离，层析柱用有机溶剂湿法装柱，有机溶剂洗脱，分次收集洗脱液，薄层层析检测，合并薄层层析检测与澳洲茄碱样品斑点位置一致的洗脱液，回收有机溶剂，蒸干，即得；
或者，
(3)取沉淀干燥后，加入5～20倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌10～30分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入2～6倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种植物生物碱提取物，其特点是，步骤(1)中所述的酸性溶液选自醋酸、盐酸、硫酸或柠檬酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液选自浓度为0.05—1.5mol/l的氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化镁或氨水溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.05—0.15mol/l的氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化镁或氨水的碱性乙醇溶液，醇浓度为5％～40％。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种植物生物碱提取物，其特点是，步骤(3)中所述的溶解用有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙酮、异丙醇或丙二醇；所述的柱层析洗脱用有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯中的一项或者2-3项以任意比例形成的混合相；所述的极性较大的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮或者其中两项的混合相；所述的低极性有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或石油醚；所述的重结晶用有机溶剂选自40％～80％甲醇、40％～70％乙醇，或者20％～60％丙酮。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种植物生物碱提取物制剂，其特点是，它是植物生物碱提取物和药学上可以接受的药物载体混合制成药剂学上可接受的任何一种剂型的药剂。
上述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖，微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等；另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明制剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。所述的口服、直肠及胃肠外给药制剂为片剂、胶囊剂、喷雾剂、粉剂、颗粒剂、口服液、滴丸、丸剂、散剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂、栓剂、凝胶剂、贴剂、巴布剂、膜剂、糖浆、酏剂等药剂学所述的全部口服或外用制剂；所述的注射制剂为注射剂、输液剂、冻干注射剂、脂质体注射剂，水或油性悬浮剂、靶向给药注射剂、注射乳剂等药剂学所述全部注射制剂；优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使提取物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种植物生物碱提取物制剂，其特点是，在提取物和药物载体混合原料中，提取物的重量百分比含量为0.1％—99.5％，优选0.5％—95％。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种植物生物碱提取物制剂，其特点是，所述的药剂是提取物加入填充剂、崩解剂组配的片剂或胶囊剂；或者是提取物加入填充剂和羟丙甲纤维素K4M组配的缓释片剂或胶囊剂；或者是提取物分散于油相中得到软胶囊；或者是提取物加入增溶剂或助溶剂形成的注射剂；或者是提取物分散于油相中得到的注射用乳剂；或者是提取物加入药用辅料制成混悬型注射液或冻干注射用粉针。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种植物生物碱提取物制剂，其特点是，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、糊精、淀粉或磷酸钙；崩解剂选自羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；在制片剂和胶囊剂时亦可选加粘合剂、润滑剂或润湿剂；所述的油相选自大豆油、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油或橄榄油；在制软胶囊时亦可加增溶剂或潜溶剂及抗氧剂等；注射剂所用的增溶剂选自聚氧乙烯醚蓖麻油、吐温或普流罗尼F-68；助溶剂可选用稀盐酸、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、枸橼酸、酸性氨基酸或其它弱酸性有机物及其盐类，或者醇类，包括乙醇、丙二醇和甘露醇。
本发明所要解决的技术问题还可能通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种植物生物碱提取物制剂，其特点是，所述的混悬型注射液的制备方法是，将提取物和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、尼泊金酯和羧甲基纤维素钠的水溶液，经研磨制得。
本发明所述的一种植物生物碱提取物及其制剂可以用来制备治疗肝癌、肺癌及其他肿瘤的药物，以及制备治疗炎症的药物。
本发明所述的植物生物碱提取物中的主要成份为澳洲茄碱，因此下文中将其简称为澳洲茄碱提取物。
澳洲茄碱(solasonine)，其结构式如下：
本发明制剂施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是：
人临床口服、直肠及胃肠外给药安全有效剂量：澳洲茄碱提取物0.2～20mg/kg体重/天；人临床注射安全有效剂量：澳洲茄碱提取物0.01～2mg/kg体重/天；可以一次或多次施用。
与现有技术相比，本发明提取物的提取步骤科学合理，所得提取物中杂质含量少，其中活性成份澳洲茄碱的含量高，澳洲茄碱的含量最低可达到90.0％，最高可达99.9％；经实验证明，本发明提取物制剂安全有效，质量可控。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1。一种植物生物碱提取物，它从龙葵全草中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取龙葵全草，加入50％乙醇溶液提取2次，每次4倍量，回收乙醇，浓缩至相对密度1.10，浓缩液中加入1倍量的0.01mol/l酸性溶液，充分搅拌，冷藏12小时以上，过滤；滤渣用0.01mol/l酸性溶液洗涤1次，合并滤液和洗涤液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量5％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以50％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至8，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，以20倍量有机溶剂溶解，加入沉淀量的0.5倍量的层析硅胶，拌匀，蒸干，取拌样后的硅胶，柱层析分离，层析柱用有机溶剂湿法装柱，有机溶剂洗脱，分次收集洗脱液，薄层层析检测，合并薄层层析检测与澳洲茄碱样品斑点位置一致的洗脱液，回收有机溶剂，蒸干，即得。
实施例2。一种植物生物碱提取物，它从龙葵果实中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取龙葵全草与/或果实，或者黄果茄，或者澳洲茄，加入90％乙醇溶液提取4次，每次8倍量，回收乙醇，浓缩至相对密度1.25，浓缩液中加入4倍量的0.1mol/l酸性溶液，充分搅拌，冷藏12小时以上，过滤；滤渣用0.1mol/l酸性溶液洗涤3次，合并滤液和洗涤液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量40％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以80％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至10，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，以25倍量有机溶剂溶解，加入沉淀量的4倍量的层析硅胶，拌匀，蒸干，取拌样后的硅胶，柱层析分离，层析柱用有机溶剂湿法装柱，有机溶剂洗脱，分次收集洗脱液，薄层层析检测，合并薄层层析检测与澳洲茄碱样品斑点位置一致的洗脱液，回收有机溶剂，蒸干，即得。
实施例3。一种植物生物碱提取物，它从黄果茄中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取黄果茄，加入70％乙醇溶液提取3次，每次6倍量，回收乙醇，浓缩至相对密度1.20，浓缩液中加入2倍量的0.05mol/l酸性溶液，充分搅拌，冷藏12小时以上，过滤；滤渣用0.05mol/l酸性溶液洗涤2次，合并滤液和洗涤液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量20％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以65％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至9，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，以22倍量有机溶剂溶解，加入沉淀量的2倍量的层析硅胶，拌匀，蒸干，取拌样后的硅胶，柱层析分离，层析柱用有机溶剂湿法装柱，有机溶剂洗脱，分次收集洗脱液，薄层层析检测，合并薄层层析检测与澳洲茄碱样品斑点位置一致的洗脱液，回收有机溶剂，蒸干，即得。
实施例4。一种植物生物碱提取物，它从澳洲茄中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取澳洲茄，加入60％乙醇溶液提取3次，每次5倍量，回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，浓缩液中加入3倍量的0.08mol/l酸性溶液，充分搅拌，冷藏12小时以上，过滤；滤渣用0.08mol/l酸性溶液洗涤2次，合并滤液和洗涤液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量10％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以60％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至8.5，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，加入5倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌10分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入2倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得。
实施例5。一种植物生物碱提取物，它从龙葵全草与果实中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取龙葵全草与果实，加入80％乙醇溶液提取2次，每次7倍量，回收乙醇，浓缩至相对密度1.22，浓缩液中加入2.5倍量的0.02mol/l酸性溶液，充分搅拌，冷藏12小时以上，过滤；滤渣用0.02mol/l酸性溶液洗涤3次，合并滤液和洗涤液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量30％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以70％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至9.5，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，加入20倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌30分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入6倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得。
实施例6。一种植物生物碱提取物，它从龙葵全草与果实中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取龙葵全草与果实，以0.01mol/l酸性溶液浸渍2次，每次用量4倍，每次时间6小时，合并浸渍液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量25％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以75％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至9，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，加入10倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌20分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入4倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得。
实施例7。一种植物生物碱提取物，它从黄果茄中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取黄果茄，以0.1mol/l酸性溶液浸渍4次，每次用量8倍，每次时间24小时，合并浸渍液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量35％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以55％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至8，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，加入15倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌25分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入3倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得。
实施例8。一种植物生物碱提取物，它从澳洲茄中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取澳洲茄，以0.05mol/l酸性溶液浸渍3次，每次用量6倍，每次时间12小时，合并浸渍液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量25％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以70％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至9，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，加入15倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌15分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入5倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得。
实施例9。一种植物生物碱提取物，它从龙葵全草中提取，其提取方法步骤如下：
(1)取龙葵全草，以0.08mol/l酸性溶液浸渍3次，每次用量5倍，每次时间20小时，合并浸渍液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量30％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以75％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调PH值至9，静置，冷藏，收集沉淀；
(3)取沉淀干燥后，以22倍量有机溶剂溶解，加入沉淀量的3倍量的层析硅胶，拌匀，蒸干，取拌样后的硅胶，柱层析分离，层析柱用有机溶剂湿法装柱，有机溶剂洗脱，分次收集洗脱液，薄层层析检测，合并薄层层析检测与澳洲茄碱样品斑点位置一致的洗脱液，回收有机溶剂，蒸干，即得。
实施例10。在本实施例1中，该提取物中澳洲茄碱的含量为90.0％；步骤(1)中所述的酸性溶液为醋酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液为浓度为0.05mol/l的氢氧化钠溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有浓度为0.05mol/l的氢氧化钠的碱性乙醇溶液，醇浓度为5％；步骤(3)中所述的溶解用有机溶剂为甲醇；所述的柱层析洗脱用有机溶剂为甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯中的一项。
实施例11。在本实施例2中，该提取物中澳洲茄碱的含量为95％；步骤(1)中所述的酸性溶液为盐酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液为浓度为1.5mol/l的氢氧化钙溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有浓度为0.15mol/l的氢氧化钙的碱性乙醇溶液，醇浓度为40％；步骤(3)中所述的溶解用有机溶剂为无水乙醇；所述的柱层析洗脱用有机溶剂为甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯中的2项以任意比例形成的混合相。
实施例12。在本实施例3中，该提取物中澳洲茄碱的含量为99.9％；步骤(1)中所述的酸性溶液为硫酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液选自浓度为1.0mol/l的氢氧化钾溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.10mol/l的氢氧化钾的碱性乙醇溶液，醇浓度为20％；步骤(3)中所述的溶解用有机溶剂为丙酮；所述的柱层析洗脱用有机溶剂为甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯中的3项以任意比例形成的混合相。
实施例13。在本实施例4中，该提取物中澳洲茄碱的含量为91.0％；步骤(1)中所述的酸性溶液为柠檬酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液选自浓度为0.10mol/l的氢氧化镁溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.08mol/l的氢氧化镁的碱性乙醇溶液，醇浓度为10％；步骤(3)中所述的极性较大的有机溶剂为甲醇或乙醇或正丁醇或丙酮；所述的低极性有机溶剂为氯仿或二氯甲烷；所述的重结晶用有机溶剂为40％～80％甲醇。
实施例14。在本实施例5中，该提取物中澳洲茄碱的含量为94.0％；步骤(1)中所述的酸性溶液为柠檬酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液为浓度为0.50mol/l的氨水溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.12mol/l的氨水的碱性乙醇溶液，醇浓度为30％；步骤(3)中所述的极性较大的有机溶剂为甲醇和乙醇的混合相；所述的低极性有机溶剂为二氯乙烷或乙酸乙酯；所述的重结晶用有机溶剂为40％～70％乙醇。
实施例15。在本实施例6中，该提取物中澳洲茄碱的含量为98％；步骤(1)中所述的酸性溶液为醋酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液选自浓度为1.2mol/l的氢氧化钠溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.07mol/l的氢氧化钠的碱性乙醇溶液，醇浓度为35％；步骤(3)中所述的极性较大的有机溶剂为正丁醇和丙酮的混合相；所述的低极性有机溶剂为甲苯或石油醚；所述的重结晶用有机溶剂为20％～60％丙酮。
实施例16。在本实施例7中，该提取物中澳洲茄碱的含量为97％；步骤(1)中所述的酸性溶液为盐酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液为浓度为0.80mol/l的氢氧化钙溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.08mol/l的氢氧化钙的碱性乙醇溶液，醇浓度为20％；步骤(3)中所述的极性较大的有机溶剂为甲醇和正丁醇的混合相；所述的低极性有机溶剂为石油醚；所述的重结晶用有机溶剂为60％甲醇。
实施例17。在本实施例8中，该提取物中澳洲茄碱的含量为93.0％；步骤(1)中所述的酸性溶液为硫酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液选自浓度为1.1mol/l的氢氧化钾溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.14mol/l的氢氧化钾的碱性乙醇溶液，醇浓度为30％；步骤(3)中所述的极性较大的有机溶剂为乙醇和丙酮的混合相；所述的低极性有机溶剂为氯仿；所述的重结晶用有机溶剂为55％乙醇。
实施例18。在本实施例9中，该提取物中澳洲茄碱的含量为99.0％；步骤(1)中所述的酸性溶液为柠檬酸溶液；步骤(2)中所述的碱性溶液选自浓度为1.3mol/l的氢氧化镁溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.14mol/l的氢氧化镁的碱性乙醇溶液，醇浓度为28％；步骤(3)中所述的溶解用有机溶剂为丙酮或异丙醇或丙二醇；所述的柱层析洗脱用有机溶剂为甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯中的一项。
实施例19。一种如实施例1所述的植物生物碱提取物制剂，它是植物生物碱提取物和药学上可以接受的药物载体混合制成口服制剂。
实施例20。一种如实施例2所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，加入填充剂、崩解剂组配制成片剂，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为5％。
实施例21。一种如实施例3所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，加入填充剂、崩解剂组配制成胶囊剂，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为20％。
实施例22。一种如实施例4所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，加入填充剂和羟丙甲纤维素K4M组配制成缓释片剂，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为5％。
实施例23。一种如实施例5所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，加入填充剂和羟丙甲纤维素K4M组配制成缓释胶囊剂，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为10％。
实施例24。一种如实施例1所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，分散于油相中得到软胶囊，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为20％。
实施例25。一种如实施例2所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，增溶剂或助溶剂形成的注射剂，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为0.1％。
实施例26。一种如实施例3所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，分散于油相中得到的注射用乳剂加，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为0.2％。
实施例27。一种如实施例4所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，加入药用辅料制成混悬型注射液，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为0.5％。
实施例28。一种如实施例5所述的植物生物碱提取物制剂，取所述的提取物，加入药用辅料制成冻干注射用粉针，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为10％。
实施例29。一种如实施例1所述的植物生物碱提取物制剂，将提取物和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、尼泊金酯和羧甲基纤维素钠的水溶液，经研磨制得混悬型注射液，在混合原料中，提取物的重量百分比含量为0.3％。用于治疗肝癌、肺癌及其他肿瘤以及炎症。
实施例30。澳洲茄碱提取物胶囊剂。
澳洲茄碱提取物 10—60克
微晶纤维素 30—50克
乳糖 30—50克
羧甲基淀粉钠 5—10克
2％HPMCE5溶液(含5％吐温80) 适量
硬脂酸镁 1—5克
其制备方法是，取澳洲茄碱提取物溶 于少量乙醇；微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，加入澳洲茄碱提取物乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50--60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装1000粒胶囊中。
实施例31。澳洲茄碱提取物片剂。
澳洲茄碱提取物 10—60克
微晶纤维素 3050克
乳糖 30—50克
羧甲基淀粉钠 5—10克
2％HPMCE5溶液(含5％吐温80) 适量
硬脂酸镁 1—5克
其制备方法是，取澳洲茄碱提取物溶于少量乙醇；微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，加入澳洲茄碱提取物乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50--60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压成1000片。
实施例32。澳洲茄碱提取物缓释胶囊剂。
澳洲茄碱提取物 60mg
微晶纤维素 20mg
羟丙甲纤维素K4M 80mg
3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量
滑石粉 4mg
将澳洲茄碱提取物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含澳洲茄碱提取物60mg。
实施例33。澳洲茄碱提取物缓释片剂。
澳洲茄碱提取物 100mg
乳糖 20mg
羟丙甲纤维素K4M 80mg
3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量
滑石粉 4mg
将澳洲茄碱提取物、乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片，每粒含澳洲茄碱提取物100mg。
上述实例还可选用其它辅料，崩解剂如：羟丙基淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等；填充剂如：乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、环糊精、微粉纤维素等；润湿剂和粘合剂如：预胶化淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素；润滑剂如：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇4000和6000；润湿剂如：十二烷基硫酸钠、吐温80；骨架材料如：羟丙甲纤维素、乙基纤维素等。
实施例34。澳洲茄碱提取物软胶囊。
内容物 每粒含 胶壳
澳洲茄碱提取物 150mg 明胶46.00％
大豆油 0.5ml 甘油17.82％
水36.18％
取澳洲茄碱提取物溶于大豆油中，将此溶液制成软胶囊。每粒含澳洲茄碱提取物150mg。
本发明的软胶囊还可选用如下辅料：溶剂如：聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄榄油等；增溶剂或潜溶剂如：吐温80、聚氧乙烯醚蓖麻油、苯甲酸苄酯、乳酸乙酯等；抗氧剂如：没食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、维生素E等。胶壳中明胶、甘油与水的比例可适当调节，如明胶/甘油/水三者的比例在1:0.3～0.4:0.7～1.4为宜，胶壳中还可添加其他成分，如防腐剂：对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑剂如山梨醇等；稳定剂如阿拉伯胶等；遮光剂如：二氧化钛、硫酸钡、沉降碳酸钙等。
实施例35。澳洲茄碱提取物注射用乳剂。
澳洲茄碱提取物 5g
大豆油 50g
大豆磷脂 12g
甘油 25g
注射用水加至 1000ml
在氮气流下，将豆磷脂加入大豆油搅拌使其溶解，加入甘油和澳洲茄碱提取物搅拌溶解，搅拌条件下慢慢加入注射用水，经二步高压乳匀机乳化；仍在氮气流下，用4号垂熔玻璃漏斗减压过滤，并在氮气流下装瓶轧盖，先经预热再于121℃灭菌15分钟，灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却即得。
本例中还可选用以下辅料：注射用油如：油酸乙酯、聚乙二醇400、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯等；抗氧剂如：没食子酸丙酯、特丁基苯酚(BHT)、维生素E等；表面活性剂如：吐温类、聚氧乙烯醚蓖麻油、磷脂类、普流罗尼等。
实施例36。澳洲茄碱提取物注射剂。
澳洲茄碱提取物 20mg
聚氧乙烯醚蓖麻油 1.0mg
无水乙醇 5.0mg
注射用水 加至 5.0mL
将澳洲茄碱提取物溶于无水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混匀，减压蒸发除去乙醇，加入适量注射用水混匀成澄清透明溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含澳洲茄碱提取物20mg。
实施例37。澳洲茄碱提取物注射剂。
澳洲茄碱提取物 20.0g
精氨酸盐酸盐 22.2g
氯化钠 适量
注射用水 加至 2000mL
取澳洲茄碱提取物与精氨酸盐酸盐置适宜容器中，加注射用水1800ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入氯化钠搅拌使溶解；，补加注射用水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含澳洲茄碱提取物20mg。
实施例38。注射用澳洲茄碱提取物粉针剂。
澳洲茄碱提取物 20.0g
鸟氨酸盐酸盐 22.2g
甘露醇 32.0g
注射用水 2000ml
取澳洲茄碱提取物与精氨酸置适宜容器中，加注射用水1800ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱炭抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至2000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡胶塞，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持2小时。密塞，放气，出箱，轧盖。
实施例39。澳洲茄碱提取物混悬型注射剂。
澳洲茄碱提取物 20mg
羧甲基纤维素钠 10mg
聚山梨酯80 0.1mg
尼泊金乙酯 0.5mg
尼泊金丙酯 0.5mg
磷酸二氢钾 16.7mg
磷酸氢二钾 1.7mg
注射用水 加至 2ml
将澳洲茄碱提取物进行气流粉碎，得粒径10μm以下的微粉。将磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纤维素钠，60℃条件下使全部溶解。将微粉化后的澳洲茄碱提取物置于容器中，加聚山梨酯80研成细糊状，将上述溶液逐渐加入，搅拌均匀后，经胶体磨研磨5至10次。按常规测定方法测定含量合格后，分装在安瓿中，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含澳洲茄碱提取物20mg。
本发明的注射剂还可选用如下辅料：增溶剂如：吐温类、普流罗尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油等；助溶剂如：酰胺类化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，含羟基或羧基的化合物如蔗糖、枸橼酸及其钠盐、乳酸、水杨酸钠等；助悬剂如：羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲基纤维素等；防腐剂如：尼泊金甲、乙、丙和丁酯；pH调节剂如：枸橼酸及枸橼酸盐、磷酸盐等；溶剂如：注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。
实施例40。澳洲茄碱提取物溶解性试验：
1、以0.01mol/L HCl分别调水液PH值至5.0、5.5、6.0、6.5，加入澳洲茄碱提取物，搅拌，观察溶解性，结果显示澳洲茄碱提取物溶解性良好。
2、以0.1mol/L鸟氨酸盐酸盐、0.1mol/L谷氨酸、0.1mol/L缬氨酸、0.1mol/L天冬氨酸分别调水液PH值至6.0、6.3、6.7，加入澳洲茄碱提取物，搅拌，观察溶解性，结果显示澳洲茄碱提取物均能溶解。
3、在5％的乙醇、5％丙二醇、5％甘露醇中加入澳洲茄碱提取物，搅拌，观察溶解性，结果显示澳洲茄碱提取物均能溶解。
4、以0.001mol/L氢氧化钠溶液分别调水液PH值至7.0、7.5、8.0，加入等量澳洲茄碱提取物，搅拌，观察溶解性，结果显示水液中仍有混悬物，说明澳洲茄碱提取物溶解性不佳。
上述试验表明，澳洲茄碱提取物在酸性环境，包括弱酸性环境中溶解性较好，在碱性环境中溶解性不佳。
实施例41。按实施例3制得的澳洲茄碱提取物口服药理毒理研究的试验。㈠药效学研究
1、澳洲茄碱提取物对S180肉瘤移植性肿瘤抑瘤率的影响
1.1实验方法
无菌条件下抽取KM小鼠腹腔内生长8天的腹水癌细胞悬液，癌细胞悬液和灭菌生理盐水按1：3稀释，取KM小鼠50只，接种稀释后的癌细胞悬液0.2ml于腋部皮下。24h后随机分为7组，即模型组、5-Fu组(25mg/kg)和澳洲茄碱提取物1、2、3、4、5组(1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg、16mg/kg)，每组10只，分别灌胃给予相应药物(模型组灌胃给予等容积蒸馏水)，8天后处死小鼠，剥取肿瘤，称重，按下面公式计算抑瘤率。
1.2实验结果
小鼠接种S180肿瘤后，3天皮下即可触到肿瘤，8天后解剖肿瘤平均重量均大于1g，澳洲茄碱提取物5个剂量组小鼠肿瘤浸润范围均小于模型组，瘤体易剥离，肿瘤重量明显减轻(P<0.05，P<0.01)。结果见表1。
表1澳洲茄碱提取物对S180移植性实体瘤抑瘤率的影响(X±S，n＝10)
注：和模型组相比较，**P<0.01。
2、澳洲茄碱提取物对Hep肝癌移植性肿瘤抑瘤率的影响
2.1实验方法
无菌条件下抽取KM小鼠腹腔内生长8天的腹水癌细胞悬液，癌细胞悬液和灭菌生理盐水按1：3稀释，取KM小鼠50只，接种稀释后的癌细胞悬液0.2ml于腋部皮下。24h后随机分为5组，即模型组、5-Fu组(25mg/kg)和澳洲茄碱提取物低、中、高剂量组(2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg)，分别灌胃给予相应药物(模型组灌胃给予等容积蒸馏水)，8天后处死小鼠，剥取肿瘤，称重，按下面公式计算抑瘤率。
2.2实验结果
小鼠接种Hep肝癌肿瘤后，四天时皮下即可触到肿瘤，8天后解剖肿瘤平均重量均大于1g，澳洲茄碱提取物三个剂量组小鼠肿瘤浸润范围均小于模型组，瘤体易剥离，肿瘤重量明显减轻(P<0.05，0.01)。抑瘤率均大于30％。结果见表2。
表2澳洲茄碱提取物对Hep移植性实体瘤抑瘤率的影响(X±S)
注：和模型组相比较，*P<0.05，**P<0.01。
3、对小鼠耳廓肿胀的影响
3.1实验方法
取正常ICR小鼠50只，体重25～30g，雄性。随机分为5组，每组10只小鼠，即空白组、乙酰水杨酸组：(110mg/kg)和澳洲茄碱提取物低、中、高剂量组(0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg)，分别灌胃给予相应药物(空白组灌胃给予等容积蒸馏水)，每日一次，连续3日。第3日给药40min后，用2％巴豆油0.05ml涂于小鼠左耳前后两面，在致炎4h后处死小鼠，沿耳廓基线剪下左右两耳，用打孔器(直径9mm)分别在同一部位取下圆耳片，电子天平称重，以小鼠左右耳壳重量之差值作为耳壳肿胀度，并计算肿胀百分率。
3.2实验结果
澳洲茄碱提取物各剂量组均能减轻巴豆油致小鼠耳肿胀度，降低肿胀率，与空白组相比有显著性差异(p<0.05，p<0.01)。表明澳洲茄碱提取物具有抗炎作用，结果见表3。
表3澳洲茄碱提取物对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响(X±S)
注：与空白组相比，*p<0.05，**p<0.01。
综上所述，澳洲茄碱提取物灌胃给药对S180、Hep肝癌移植性肿瘤具有较强的抗肿瘤作用，同时澳洲茄碱提取物还具有一定的抗炎作用。
急性毒性试验。经急性毒性试验：澳洲茄碱提取物一次灌胃给药的小鼠其LD1剂量为200g/kg，折合到人为20mg/kg。
实施例42。按实施例3制得的澳洲茄碱提取物注射药理毒理研究的试验。
㈠药效学研究
1、注射用澳洲茄碱对S180肉瘤移植性肿瘤抑瘤率的影响
1.1实验方法
无菌条件下抽取KM小鼠腹腔内生长8天的腹水癌细胞悬液，癌细胞悬液和灭菌生理盐水按1：3稀释，取KM小鼠50只，接种稀释后的癌细胞悬液0.2ml于腋部皮下。24h后随机分为7组，即模型组、5-Fu组(25mg/kg)和澳洲茄碱1、2、3、4、5组(0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg)，每组10只，分别静脉注射给予相应药物(模型组注射给予等容积生理盐水)，8天后处死小鼠，剥取肿瘤，称重，按下面公式计算抑瘤率。
1.2实验结果
小鼠接种S180肿瘤后，3天皮下即可触到肿瘤，8天后解剖肿瘤平均重量均大于1g，澳洲茄碱5个剂量组小鼠肿瘤浸润范围均小于模型组，瘤体易剥离，肿瘤重量明显减轻(P<0.01)。结果见表1。
表1澳洲茄碱对S180移植性实体瘤抑瘤率的影响(X±S，n＝10)
注：和模型组相比较，*P<0.05，**P<0.01。
2、注射用澳洲茄碱对Hep肝癌移植性肿瘤抑瘤率的影响
2.1实验方法
无菌条件下抽取KM小鼠腹腔内生长8天的腹水癌细胞悬液，癌细胞悬液和灭菌生理盐水按1：3稀释，取KM小鼠50只，接种稀释后的癌细胞悬液0.2ml于腋部皮下。24h后随机分为5组，即模型组、5-Fu组(25mg/kg)和澳洲茄碱低、中、高剂量组(0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg)，分别静脉注射给予相应药物(模型组注射给予等容积生理盐水)，8天后处死小鼠，剥取肿瘤，称重，按下面公式计算抑瘤率。
2.2实验结果
小鼠接种Hep肝癌肿瘤后，四天时皮下即可触到肿瘤，8天后解剖肿瘤平均重量均大于1g，澳洲茄碱三个剂量组小鼠肿瘤浸润范围均小于模型组，瘤体易剥离，肿瘤重量明显减轻(P<0.05，0.01)。抑瘤率均大于30％。结果见表2。
表2澳洲茄碱对Hep移植性实体瘤抑瘤率的影响(X±S)
注：和模型组相比较，*P<0.05，**P<0.01。
3、对小鼠耳廓肿胀的影响
3.1实验方法
取正常ICR小鼠50只，体重25～30g，雄性。随机分为5组，每组10只小鼠，即空白组、乙酰水杨酸组：(110mg/kg)和澳洲茄碱低、中、高剂量组(0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg)，分别静脉注射给予相应药物(空白组注射给予等容积生理盐水)，每日一次，连续3日。第3日给药40min后，用2％巴豆油0.05ml涂于小鼠左耳前后两面，在致炎4h后处死小鼠，沿耳廓基线剪下左右两耳，用打孔器(直径9mm)分别在同一部位取下圆耳片，电子天平称重，以小鼠左右耳壳重量之差值作为耳壳肿胀度，并计算肿胀百分率。
3.2实验结果
澳洲茄碱各剂量组均能减轻巴豆油致小鼠耳肿胀度，降低肿胀率，与空白组相比有显著性差异(p<0.05，p<0.01)。表明澳洲茄碱具有抗炎作用，结果见表3。
表3澳洲茄碱对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响(X±S)
注：与空白组相比，*p<0.05，**p<0.01。
综上所述，注射用澳洲茄碱对S180、Hep肝癌移植性肿瘤具有较强的抗肿瘤作用，同时注射用澳洲茄碱还具有一定的抗炎作用。
急性毒性试验
经急性毒性试验：注射用澳洲茄碱一次静脉注射给药的LD1剂量为20mg/kg，折合到人为2mg/kg。
Claims (1)
1.一种植物生物碱提取物的提取方法，其特征在于，它从龙葵全草与/或果实中提取，其步骤如下：
(1)取龙葵全草与/或果实，以0.01～0.1mol/l酸性溶液浸渍2～4次，每次用量4～8倍，每次时间6～24小时，合并浸渍液，以弱极性或中等极性树脂吸附；
所述的酸性溶液选自醋酸、盐酸、硫酸或柠檬酸溶液；
(2)树脂吸附后先用水冲洗树脂柱/床至流出液中性，再以碱性乙醇溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，或者先以碱性溶液冲洗树脂柱/床至流出液无色，再以含醇量5％～40％乙醇液冲洗树脂柱/床至流出液无色；弃去冲洗液，再以50％～80％乙醇进行洗脱，至洗脱液显无色，收集洗脱液，回收乙醇至无醇味，以碱性溶液调pH值至8～10，静置，冷藏，收集沉淀；
所述的碱性溶液选自浓度为0.05～1.5mol/l的氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化镁或氨水溶液，所述的碱性乙醇溶液为含有选自浓度为0.05～0.15mol/l的氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化镁或氨水的碱性乙醇溶液，醇浓度为5％～40％；
(3)取沉淀干燥后，加入5～20倍量的极性较大的有机溶剂，搅拌10～30分钟，静置，过滤，收集滤渣；滤液加入2～6倍量的低极性有机溶剂，搅拌，精制，过滤，收集滤渣，合并两次滤渣，加入重结晶用有机溶剂，进行重结晶，收集结晶，即得；
所述的极性较大的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮或者其中两项的混合相；所述的低极性有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或石油醚；所述的重结晶用有机溶剂选自40％～80％甲醇、40％～70％乙醇、或者20％～60％丙酮。
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