CN1919848B

CN1919848B - 银杏内酯k及其复合物及其制备方法与用途

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Publication number: CN1919848B
Application number: CN2005100941063A
Authority: CN
Inventors: 肖伟; 戴翔翎; 凌娅; 李明慧; 丁岗; 章晨峰
Original assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-08-25
Filing date: 2005-08-25
Publication date: 2010-12-15
Anticipated expiration: 2025-08-25
Also published as: CN1919848A

Abstract

本发明公开了一种通式为(I)的银杏内酯K的复合物，并以银杏内酯K复合物和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，其中G为碱性物质。本发明还公开了该复合物的制备方法及其治疗用途。本发明银杏内酯K复合物改变了银杏内酯K的物理性质，具有良好的稳定性，而且银杏内酯K复合物具有良好的水溶性，而且其稳定性较高。本发明复合物可以保持银杏内酯K的天然结构，当它作为有效成份进入人体后，可以充分地发挥银杏内酯K的活性，以达到治病的目的。

Description

银杏内酯K及其复合物及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及一种银杏内酯类物质及其复合物；特别是一种银杏内酯K及其复合物，本发明还涉及该银杏内酯K及其复合物的制备方法与用途。

背景技术

银杏内酯是从中草药银杏叶当中提取获得的有效物质，该物质从结构上还可以进一步细分为银杏内酯A、B、C、白果内酯等，对于银杏内酯的提取方法已经有详细的文献报道，例如，李新岗等人介绍了银杏内酯的实验室提取方法(参见李新岗等，银杏叶中银杏内酯的实验室提取方法研究，中国医药工业杂志1998年第1期)，中国专利文献CN1195665A介绍了银杏内酯的提取方法和含有银杏内酯的制剂，该方法是将银杏叶用水煮沸提取，用吸附剂对提取滤液吸附，再用乙醇脱附，回收乙醇，将析出的结晶溶解，重结晶，干燥制得银杏内酯。中国专利文献CN1313287A公开了一种银杏内酯的生产工艺。从银杏内酯的总提取物当中分离银杏内酯单体的方法，也有很多相关的文献报道，例如，游松等人介绍了银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定方法(参见游松等，银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定，中国药物化学杂志1995年第4期)。中国专利文献CN1287121A公开了由银杏叶或银杏叶浸膏制备药物银杏内酯A、B的方法。关于银杏内酯的药理作用，已经有较为详细的文献报道(参见陈维军等，银杏内酯的化学结构及药理作用研究进展，中国药学杂志1998年第9期)。尽管现有技术当中对于银杏内酯及其制剂的研究已经有很多的报道，但是，对于银杏内酯的研究一直没有停止，特别是对于银杏内酯单体的分离及其衍生物的研究，不断有文献报道。目前对于银杏内酯当中有效单体的研究，已经报道了银杏内酯A、B、C等结构。

本发明所述的(I)为2001年报道发现的一种新的物质(参见王颖等，银杏内酯提取物中微量成分的LC/DAD/ESI/MS分析及结构鉴定，药学学报Acta Pharmaceutica Sinica2001，36(8)：606-608)，命名为银杏内酯K。由于银杏内酯K在银杏中含量极低，只有一百万分之五左右，制约了银杏内酯K制剂的开发应用，尚未见到银杏内酯K药理作用的研究报道，缺乏开发成药物产业化的基础。目前国内外尚无银杏内酯K制剂上市。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种银杏内酯K与药学上可以接受的药物载体混合形成的银杏内酯K组合物。

本发明所要解决的另一个技术问题是提出一种具有良好的水溶性、稳定性的银杏内酯K复合物。

本发明所要解决的再一个技术问题是提供一种银杏内酯K的制备方法。

本发明所要解决的再一个技术问题是提供一种银杏内酯K的复合物的制备方法。

本发明所要解决的再一个技术问题是提供银杏内酯K及其复合物的医药用途。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种通式为(I)的银杏内酯K及其复合物(I)·G，

以及，以银杏内酯K或其复合物(I)·G和药学上可以接受的药物载体混合形成组合物，例如，与药物载体黏合剂、助悬剂、助溶剂、固体分散剂、包合剂等混合形成的组合物；其中G为碱性物质，例如：1)精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸等及其衍生物；2)甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、葡甲胺、尿素、盐酸胍、1，2-乙二胺、乙醇胺等及其衍生物；3)甲酰胺、二甲基甲酰胺、羟泛酸、烟酰胺等酰胺类；4)烷基咪唑、烷基吡啶、烷基三甲基胺盐、盐酸硫胺等。5)金属碱性物质如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯K的复合物(I)·G，其特点是，G选自金属碱性物质或者分子中含有一个至八个碳原子的含氮有机物。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯K的复合物(I)·G，其特点是，所述的G为精氨酸或赖氨酸或葡甲胺或氢氧化钠。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还提供了一种银杏内酯K的制备方法，其特点是，其步骤如下：

(1)在碱性水溶液或者碱性水、醇混合溶液或者在水、醇混合溶液中，加入银杏内酯B或者含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，水浴加热溶解，保温；

(2)经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用酸性水溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，过滤或离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用有机溶剂溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得；

或者，

(2)经检测银杏内酯B基本转化完全后，浓缩析晶，取结晶再用有机溶剂溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种银杏内酯K的制备方法，其特点是，所述的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾或者精氨酸或者葡甲胺或者赖氨酸水溶液；所述的醇为甲醇、乙醇或正丁醇；所述的酸性溶液为任意浓度的盐酸溶液或者柠檬酸溶液，优选为0.2～1.0mol/L的盐酸溶液或者柠檬酸溶液；所述的有机溶液为甲醇、乙醇、丙酮或正丁醇。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还提供了一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，其特点是，银杏内酯K与碱性物质以摩尔比为1∶0.2～5的比例，在水和/或醇溶剂中形成复合物。这样，可以使其全部形成复合物。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，其特点是，其步骤如下：取碱性物质，加水溶解，加热至70-90℃，加入银杏内酯K，搅拌溶解，浓缩，干燥浓缩物，即得。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，其特点是，其步骤如下：取碱性物质，加水与有机溶剂任意比混合溶液溶解，加热至40-70℃，加入银杏内酯K或者银杏内酯K的醇(甲醇、乙醇、丙二醇、正丁醇等)溶液，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收有机溶剂，干燥浓缩物，即得。

最佳的本发明银杏内酯K的复合物，是其中G为精氨酸或赖氨酸或葡甲胺的通式为(I)的复合物。

本发明的复合物，可以在制剂过程中在水和/或醇溶剂中形成复合物；也可以是先在水和/或醇溶剂中形成的复合物后，经干燥后形成固体复合物，再用于制剂。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的银杏内酯K或其复合物(I)·G作为有效成份在制备具有治疗缺血性脑中风，防治血栓形成、老年痴呆、器官移植排斥、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克的药物中的用途。所述的药物为药剂学上任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射液、冻干粉针剂、输液剂、脂质体注射剂，靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂、控释制剂。

本发明银杏内酯K及其复合物制剂可以通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者，可将其制成固体制剂，也可将其制成液体制剂或注射制剂，其中，优选的形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液、注射剂。其鉴别和检测方法如下：

1.薄层色谱鉴别法

供试品溶液的制备

取银杏内酯K复合物制剂加水溶解和/或稀释成相当于含银杏内酯K 5mg/ml，取其溶液1ml，以6mol/L盐酸溶液0.2ml酸化，待结晶析出，放置30分钟，离心(3000转/分钟)10分钟，弃去上清液，沉淀以少量水洗至中性后加1ml丙酮溶解即得。或者取银杏内酯K提取物制剂经前处理后获得银杏内酯K提取物，加入丙酮溶解成5mg/ml的供试品溶液。

对照品溶液的制备取银杏内酯K对照品适量，加丙酮溶解，制成每1mL分别含1mg，即得。

测定法照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)，用微量点样器分别取上述供试品和对照品溶液各10μL点样于同一块含4％醋酸钠，用0.5％CMC-Na溶液制成的硅胶GF₂₅₄薄层板上，以石油醚(30～60℃)-丙酮-甲醇(10∶2.5∶0.3)为展开剂，上行展开，取出，吹干，于160℃加热30分钟，置紫外灯365nm下检视，供试品与对照品应在对应位置上显示相同颜色的斑点。

[含量测定] 照高效液相色谱法(中国药典2000版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适应性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以异丙醇-甲醇-水(8∶24∶80)为流动相；检测波长220nm。理论塔板数按银杏内酯K计应不低于7000，各峰之间的分离度应符合药典要求。

对照品溶液的制备：精密称取105℃干燥至恒重的银杏内酯K对照品适量，分别以50％丙酮溶解，制成每1mL含0.5mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：

1)取银杏内酯K复合物制剂，加水溶解和/或稀释成相当于含银杏内酯K 5mg/ml，取其溶液5ml或取注射液或口服液5ml，置10ml量瓶中，加入6mol/L的盐酸溶液1ml，室温放置3.5小时，以丙酮溶解并稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，经微孔滤膜(孔径0.45μm)滤过，即得。该供试溶液应在2小时内测定。

2)或取银杏内酯K制剂精密加丙酮适量溶解成相当于含银杏内酯K 2.5mg/ml的溶液，过滤，取续滤液即得。

测定法：精密量取供试品溶液及对照溶液各20μL分别注入液相色谱仪，测定，计算即得。

本发明的银杏内酯K复合物具有很好的药理活性，其药理实验研究结果如下：

1、银杏内酯K的一般药理学研究

(1)、银杏内酯K复合物10、20、40mg/kg尾静脉注射对小鼠行为和协调运动均无明显影响，对阈下剂量的戊巴比妥钠亦无协同作用，表明该药三个剂量对小鼠精神神经系统无明显副作用。

(2)、银杏内酯K复合物5、10、20mg/kg静注给药对麻醉犬的血压、心率、心电、呼吸频率和幅度均无明显影响，表明该药三个剂量对麻醉犬心血管系统和呼吸系统无明显副作用。

2、银杏内酯K的药效学研究

(1)、银杏内酯K复合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV能使MCAO大鼠的脑卒中评分降低，MCAO梗塞范围缩小，脑组织含水量减少(P＜0.01)，其作用强度显著优于金钠多注射剂。

(2)、银杏内酯K复合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV可使局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤的脑组织内的MDA，LA等含量降低(P＜0.01)，表明脑组织缺血缺氧和过氧化程度受到明显抑制；同时SOD和GSH含量增加(P＜0.01)，反映了药物对机体抗氧化能力和清除自由基的能力有提高。

(3)、银杏内酯K复合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV可明显保护局灶性脑缺血大鼠再灌注损伤的脑组织结构，大脑皮质锥体细胞和脑实质神经细胞的核固缩、核溶解程度比缺血对照组明显减轻，软化灶减少。

(4)、银杏内酯K复合物1.0、3.0、9.0mg/kg iV与模型组相比可使弥漫性全脑缺血大鼠的EEG恢复正常时间和翻正反射恢复时间明显缩短(P＜0.01)，使伊文思蓝通透性显著降低(P＜0.01)。

(5)、银杏内酯K复合物Iv8min即开始起效，达峰时间20min左右，持续时间可达100min以上；而该药ig起效时间20-30min，达峰时间45min左右，持续时间可达120min以上。同一剂量组iV的效应强于ig。

(6)、银杏内酯K复合物2、4、8mg/kg iV可显著延长小鼠在缺氧状态下的存活时间(P＜0.01)。

(7)、银杏内酯K复合物0.25、0.5、1.0mg/ml对PAF诱导家兔体外血小板聚集均有明显抑制作用(P＜0.01)，并有明显解聚作用(P＜0.01)。对ADP诱导血小板聚集作用较弱(P＜0.05或P＜0.01)，无明显解聚作用(P＞0.05)。该药iV0.25、0.50、1.0mg/kg对PAF诱导的家兔体内血小板聚集均有明显抑制作用(P＜0.01)，中、高剂量组还有明显解聚作用(P＜0.01)。对兔血小板数无明显作用(P＞0.05)。

(8)、银杏内酯K复合物iv 0.25、0.50、1.0mg/kg能明显抑制兔动——静脉旁路的血栓形成(P＜0.01)。

(9)、银杏内酯K复合物iv0.5、1.0、2.0mg/kg对大鼠动——静脉旁路血栓有明显溶栓作用(P＜0.01)。

(10)、银杏内酯K复合物iv 0.5mg/kg药后立即就可明显抑制PAF诱导免体内血小板聚集并有明显解聚作用(P＜0.01)，作用持续30min，其峰时为5min，血小板聚集抑制率可达79％左右，1分钟解聚为82％左右。银杏内酯K ig1.5mg/kg药后30min可明显抑制PAF诱导兔体内血小板聚集并有明显解聚作用(P＜0.01)，持续60min，其峰时为42min左右，血小板最大聚集抑制率为45％左右，1分钟解聚率为40％左右。

(11)老年性痴呆模型大鼠的影响

11.1对学习记忆能力和空间探索能力的影响

结果表明，随着训练天数的增加，各组大鼠的潜伏期均缩短，第1、2两天各组大鼠潜伏期无显著性差异，第3天开始出现显著性差异。模型组与空白组比较潜伏期明显延长，跨越平台的次数减少(P＜0.01)；灌胃给药各组大鼠的潜伏期显著短于模型组，差异显著(P＜0.01)。实验结果见表1。

表1对水迷宫实验潜伏期和跨越平台次数的影响

组别	例数	第三天(潜伏时间，单位min)	第四天(潜伏时间，单位min)	第五天(潜伏时间，单位min)	第六天(跨越平台次数)
						空白对照组	10	20.4±9.2	16.4±9.4	14.5±8.7	3.8±1.0

AD模型组假损伤组多奈哌齐组银杏内酯K低剂量组银杏内酯K中剂量组银杏内酯K高剂量组

101010101010

50.8±10.4△△34.8±9.6**22.3±6.9**26.7±8.3**23.3±9.1**21.8±11.2**

48.3±10.3△△33.0±9.4**19.4±8.0**24.7±8.2**21.6±9.4**20.1±11.1**

44.1±10.7△△29.6±10.7*17.4±8.5**21.5±9.0**19.4±10.1**18.4±10.9**

0.5±0.5△△1.7±1.4**2.9±1.7**2.1±2.1*2.2±1.5**2.7±1.8**

注：与空白对照组相比，^△△p＜0.01。与AD模型组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

11.2对老年性痴呆模型大鼠脑组织中SOD活性，MDA含量的影响

结果表明，AD模型组与空白对照组比较SOD活性明显降低，MDA含量升高，(P＜0.01)；灌胃给药各组大鼠SOD活性和AD模型组相比均有不同程度的升高，MDA含量均有不同程度的降低，和AD模型组相比较，差异显著。结果见表2。

表2对老年性痴呆模型大鼠脑组织中SOD活性，MDA含量的影响

组别	例数	剂量(mg/kg)	SOD	MDA
					空白对照组AD模型组假损伤组多奈哌齐组银杏内酯K低剂量组中剂量组高剂量组	10101010101010	---0.018	192.5±11.2135.2±10.5<sup>△△</sup>170.6±9.35<sup></sup>176.4±12.6<sup></sup>160.2±14.2<sup></sup>173.5±10.6<sup></sup>183.4±9.64<sup>**</sup>	1.4±0.23.1±0.6<sup>△△</sup>2.1±0.7<sup></sup>1.9±0.4<sup></sup>2.0±0.4<sup></sup>1.7±0.3<sup></sup>1.6±0.4<sup>**</sup>

(12)对对老年痴呆大鼠海马神经递质的影响

模型组海马Ach含量显著低于假损伤组，差异显著(P＜0.01)；经过20d的药物灌胃治疗后，灌胃给药各药物组海马Ach含量均高于模型组，具有统计学差异(P＜0.01)。结果见表3。

表3对大鼠海马Ach、5-HT和NE含量的影响

组别	例数	剂量(mg/kg)	Ach(mg/g)	5-HT(ng/g)	NE(ng/g)
						AD模型组	10	-	0.8±0.3	87.6±12.6	78.4±19.5

假损伤组	10	-	3.1±0.4<sup>△△</sup>	284.6±26.1<sup>△△</sup>	442.6±23.4<sup>△△</sup>
						多奈哌齐组	10	0.018	2.3±0.5<sup>**</sup>	210.3±26.4<sup>**</sup>	281.6±22.4<sup>**</sup>
银杏内酯K低	10		1.7±0.6<sup>**</sup>	185.2±19.4<sup>**</sup>	224.5±26.8<sup>**</sup>

剂量组
					银杏内酯K中剂量组	10	2.1±0.4<sup>**</sup>	209.2±23.5<sup>**</sup>	251.3±21.6<sup>**</sup>
银杏内酯K高剂量组	10	2.8±0.5<sup>**</sup>	243.6±16.4<sup>**</sup>	326.4±20.8<sup>**</sup>

(13)对小鼠老年痴呆模型的影响

13.1对老年痴呆小鼠主动学习记忆的影响：与正常对照组相比，模型对照组小鼠测试阶段主动回避潜伏期(T1)及主动回避次数(N1)明显减少，而被动回避潜伏期(Ts)及被动回避次数(Ns)明显增加，具有显著的统计学意义(P＜0.01)，表明老年痴呆模型造模成功；和模型对照组比较，ig给药组可以显著升高(T1)和(N1)，降低(Ts)和(Ns)，差异显著(P＜0.01)。结果见表4。

表4对老年痴呆小鼠主动学习记忆的影响(n＝10)

组别	剂量(g/kg)	测试第一天
						T(sec)	Ts(sec)	N	Ns
		正常对照组模型对照组银可络组低剂量组中剂量组高剂量组	--0.012	2.2±0.51.6±0.4<sup>△△</sup>2.2±0.6<sup></sup>1.8±0.52.1±0.6<sup></sup>2.4±0.5<sup>**</sup>	3.1±0.33.9±0.2<sup>△△</sup>2.9±0.3<sup>*</sup>3.5±0.5<sup></sup>3.3±0.3<sup></sup>2.8±0.3<sup></sup>					1.2±0.30.9±0.2<sup>△</sup>1.9±0.3<sup></sup>1.0±0.21.3±0.3<sup></sup>1.5±0.2<sup>**</sup>	9.5±0.610.3±0.6<sup>△△</sup>6.6±0.9<sup></sup>9.0±0.8<sup></sup>8.2±0.6<sup></sup>7.3±0.7<sup></sup>

注：与空白对照组相比，^△p＜0.05，^△△p＜0.01。与AD模型组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

13.2对老年痴呆小鼠血液SOD、MDA和MAO含量的影响

与正常组相比，模型组小鼠的MAO含量显著提高MDA含量虽明显增加，但未见显著意义；SOD无明显改变。ig给药后，给药组可显著降低MAO含量，中、大剂量组对MDA含量也有显著降低，但对SOD水平无明显影响。结果见表5。

表5对老年痴呆小鼠血液SOD、MDA和MAO含量的影响

组别	剂量	例数	SOD(μg/gHB)	MDA(μmol/L)	MAO(10-3U/L)
						正常对照组	-	10	275.2±29.3	3.6±0.3	39.0±3.2
模型对照组	-	10	259.1±27.6	3.7±0.2	43.5±3.1<sup>△△</sup>
						银可络组	0.012	10	275.2±23.1	3.5±0.3	38.6±4.1<sup>**</sup>
低剂量组		10	261.3±35.2	3.5±0.4	40.6±4.3<sup>**</sup>
						中剂量组		10	265.1±37.4	3.3±0.2<sup>**</sup>	38.2±3.2<sup>**</sup>

高剂量组

10

270.1±24.6

3.3±0.2**

37.6±2.8**

实验证明，本发明的银杏内酯K及其复合物可用于制备治疗缺血性脑中风，防治血栓形成、老年痴呆、器官移植排斥、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克的药物，且其本无毒副作用。

本发明利用银杏内酯B进行衍生化，生产银杏内酯K，解决了大规模提取精制银杏内酯K的工艺技术，并且制成药用制剂进行了药理毒理研究，结果发现银杏内酯K为一种活性很高的血小板拮抗因子，可以开发成在血栓形成、器官移植排斥、老年痴呆、急性炎症、心脏过敏、内毒素导致的休克等病理过程中起着重要作用的临床治疗药物。

本发明的银杏内酯K复合物具有良好的水溶性，而且其稳定性较高，其作为有效成份用于药物时，适合多种途径给药，如口服、静脉注射等。本发明复合物可以保持银杏内酯K的天然结构，当它作为有效成份进入人体后，可以充分地发挥银杏内酯K的活性，以达到治病的目的。具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

以下的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不得以任何方式限制本发明。

实施例1。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在碱性水溶液中，加入银杏内酯B，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用酸性水溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，过滤得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用有机溶剂溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例2。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在碱性水、醇混合溶液中，加入含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用酸性水溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用有机溶剂溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例3。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在水、醇混合溶液中，加入银杏内酯B，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，浓缩析晶，取结晶再用有机溶剂溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例4。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在氢氧化钠水溶液中，加入银杏内酯B，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用盐酸溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，过滤得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用甲醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例5。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在氢氧化钾与甲醇混合水溶液中，加入含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用柠檬酸水溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用乙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例6。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在乙醇水溶液中，加入银杏内酯B，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，浓缩析晶，取结晶再用丙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例7。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在精氨酸水溶液中，加入银杏内酯B，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用0.2mol/L的盐酸溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，过滤得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用丙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例8。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在葡甲胺与乙醇混合水溶液中，加入含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用1mol/L的盐酸溶液调节PH值至溶液呈酸性，静置，离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤，再用正丁醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例9。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在丙醇水溶液中，加入银杏内酯B，水浴加热溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，浓缩析晶，取结晶丙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例10。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在赖氨酸水溶液中，加入银杏内酯B，70℃水浴加热24小时溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用0.2mol/L的柠檬酸溶液调节PH值至1，静置3小时，过滤得沉淀物，取沉淀物加水洗涤3次，再用甲醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例11。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在赖氨酸与丙醇混合水溶液中，加入含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，85℃水浴加热12小时溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用1.0mol/L的柠檬酸溶液调节PH值至2，静置2小时，离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤1次，再用正丁醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例12。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在正丁醇水溶液中，加入含有银杏内酯B的提取物，50℃水浴加热48小时溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，浓缩析晶，取结晶丙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例13。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在甲醇水溶液中，加入含有银杏内酯B的提取物，90℃水浴加热72小时溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，浓缩析晶，取结晶乙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例14。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在氢氧化钾与正丁醇混合水溶液中，加入含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，60℃水浴加热48小时溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用0.5mol/L的柠檬酸溶液调节PH值至3，静置5小时，离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤2次，再用乙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例15。一种银杏内酯K的制备方法，其步骤如下：在氢氧化钠与丙醇混合水溶液中，加入银杏内酯B，40℃水浴加热60小时溶解，保温；经检测银杏内酯B基本转化完全后，然后用0.5mol/L的盐酸溶液调节PH值至6，静置10小时，离心得沉淀物，取沉淀物加水洗涤1次，再用乙醇溶解，浓缩，重结晶至纯度达到90％以上，即得。

实施例16。一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，银杏内酯K与碱性物质以摩尔比为1∶0.2的比例，在水中形成复合物。

实施例17。一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，银杏内酯K与碱性物质以摩尔比为1∶5的比例，在水和醇溶剂中形成复合物。

实施例18。一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，银杏内酯K与碱性物质以摩尔比为1∶2.5的比例，在醇溶剂中形成复合物。

实施例19。一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，其步骤如下：取碱性物质，加水溶解，加热至80℃，加入银杏内酯K，搅拌溶解，浓缩，干燥浓缩物，即得。本实施例的银杏内酯K与碱性物质的摩尔比为1∶1。

实施例20。一种银杏内酯K的复合物(I)·G的制备方法，其步骤如下：取碱性物质，加水与有机溶剂任意比混合溶液溶解，加热至55℃，加入银杏内酯K或者银杏内酯K的醇溶液，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收有机溶剂，干燥浓缩物，即得。本实施例的银杏内酯K与碱性物质的摩尔比为1∶2。

实施例21。一种银杏内酯K·精氨酸复合物，通过以下方法制备：取精氨酸，加水1000ml溶解，加热至70℃，加入研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌溶解，浓缩，干燥浓缩物，即得；无菌分装即得银杏内酯K·精氨酸粉针剂；本实施例的银杏内酯K与碱性物质的摩尔比为1∶4。

实施例22。一种银杏内酯K·赖氨酸复合物，通过以下方法制备：取赖氨酸2.5克，加乙醇20ml溶解，加热至40℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，干燥浓缩物，即得银杏内酯K·赖氨酸复合物。

实施例23。一种银杏内酯K·葡甲胺复合物，通过以下方法制备：取葡甲胺4克，加无水乙醇100ml溶解，加热至70℃，加入10克银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，干燥浓缩物，即得银杏内酯K·葡甲胺复合物。

实施例24。一种银杏内酯K·组氨酸复合物，通过以下方法制备：取组氨酸2.0克，加水100ml溶解，加热至90℃，加入银杏内酯K，搅拌溶解，浓缩，干燥浓缩物，即得银杏内酯K·组氨酸复合物。

实施例25。一种银杏内酯K·丁胺复合物。通过以下方法制备：取丁胺4克，加水500ml溶解，加热至75℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·丁胺复合物。

实施例26。一种银杏内酯K·盐酸胍复合物。通过以下方法制备：取盐酸胍4克，加水800ml溶解，加热至85℃，加入8克银杏内酯K，搅拌溶解，浓缩，干燥浓缩物，即得银杏内酯K·盐酸胍复合物。

实施例27。一种银杏内酯K·乙醇胺复合物。通过以下方法制备：取乙醇胺6克，加60％甲醇50ml溶解，加热至50℃，加入12克银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收甲醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·乙醇胺复合物。

实施例28。一种银杏内酯K·尿素复合物。其制备方法如下：取尿素3克，加50％的正丁醇100ml溶解，加热至60℃，加入6克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收正丁醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·尿素复合物。

实施例29。一种银杏内酯K·乙二胺复合物。通过其制备方法如下：取乙二胺4克，加80％的丙醇20ml溶解，加热至45℃，加入8克银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收丙醇，干燥浓缩物，即得银杏内酯K·乙二胺复合物。

实施例30。一种银杏内酯K·1，2-乙二胺复合物，其制备方法如下：取1，2-乙二胺2克，加20％的乙醇90ml溶解，加热至65℃，加入4克银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，干燥浓缩物，即得银杏内酯K·1，2-乙二胺复合物。

实施例31。一种银杏内酯K·甲酰胺复合物。其制备方法如下：取甲酰胺6克，加水900ml溶解，加热至75℃，加入15克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌溶解，浓缩，冷冻干燥浓缩物，即得银杏内酯K·甲酰胺的复合物。

实施例32。一种银杏内酯K·二甲基甲酰胺复合物，其制备方法如下：取二甲基甲酰胺2克，加水200ml溶解，加热至85℃，加入4克银杏内酯K粉末，搅拌溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·二甲基甲酰胺的复合物。

实施例33。一种银杏内酯K·羟泛酸复合物，其制备方法如下：取羟泛酸5克，加水1000ml溶解，加热至90℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯K粉末，搅拌溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·羟泛酸的复合物。

实施例34。一种银杏内酯K·烟酰胺复合物。其制备方法如下：取烟酰胺5克，加水400ml溶解，加热至86℃，加入10克研细过80目筛的银杏内酯K粉，搅拌至溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·烟酰胺的复合物。

实施例35。一种银杏内酯K·烷基咪唑复合物。其制备方法如下：取烷基咪唑2克，加40％的丙醇60ml溶解，加热至50℃，加入4克银杏内酯K粉末，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收丙醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·烷基咪唑复合物。

实施例36。一种银杏内酯K·烷基吡啶复合物。通过以下方法制备：取烷基吡啶2克，加30％的乙醇溶液90ml溶解，加热至45℃，加入5克银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·烷基吡啶复合物。

实施例37。一种银杏内酯K·烷基三甲基胺盐复合物。通过以下方法制备：取烷基三甲基胺盐2.5克，加50％的乙醇溶液200ml溶解，加热至55℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·烷基三甲基胺盐复合物。

实施例38。一种银杏内酯K·盐酸硫胺复合物。制备方法如下：取盐酸硫胺2.5克，加60％的乙醇溶液40ml溶解，加热至50℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·盐酸硫胺复合物。

实施例39。一种银杏内酯K·甲胺复合物。通过以下方法制备：取甲胺2克，加95％的乙醇溶液25ml溶解，加热至48℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·甲胺复合物。

实施例40。一种银杏内酯K·乙胺复合物。其制备方法如下：取乙胺6克，加水800ml溶解，加热至80℃，加入12克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·乙胺的复合物。

实施例41。一种银杏内酯K·氢氧化钡复合物。通过以下方法制备：取氢氧化钡4克，加10％的乙醇溶液100ml溶解，加热至70℃，加入8克银杏内酯K粉末，搅拌至溶解，过滤，滤液减压浓缩，回收乙醇，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·氢氧化钡复合物。

实施例42。一种银杏内酯K·氢氧化钙复合物。通过以下方法制备：取氢氧化钙2.5克，加水1000ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K粉，搅拌至溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·氢氧化钙复合物。

实施例43。一种银杏内酯K·氢氧化钠复合物。通过以下方法制备：取氢氧化钠0.45克，加水500ml溶解，加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，搅拌至溶解，浓缩，喷雾干燥浓缩物，即得银杏内酯K·氢氧化钠复合物。

实施例44。一种银杏内酯K·氢氧化钾复合物。通过以下方法制备：取氢氧化钾0.45克，加乙醇1000ml水浴溶解，制成乙醇制氢氧化钾溶液；另取5克银杏内酯K粉末，加入乙醇500ml，60℃搅拌溶解，过滤，滤液与乙醇制氢氧化钾溶液合并，搅拌混匀，65℃水浴2～4小时，减压浓缩，干燥，即得银杏内酯K·氢氧化钾复合物。

实施例45。一种银杏内酯K·氢氧化钠复合物。通过以下方法制备：取氢氧化钠0.45克，加乙醇500ml水浴溶解，制成乙醇制氢氧化钠溶液；另取5克银杏内酯K粉末，加入乙醇200ml，65℃搅拌溶解，过滤，滤液与乙醇制氢氧化钠溶液合并，搅拌混匀，70℃水浴2～4小时，减压浓缩，干燥，即得银杏内酯K·氢氧化钠复合物。

实施例46。一种银杏内酯K的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成的药剂：

银杏内酯K 50克

微晶纤维素 30克

乳糖 30克

羧甲基淀粉钠 5克

含5％吐温80的2％HPMCE5溶液 10克

硬脂酸镁 2克

其制备方法是，取银杏内酯K溶于少量乙醇；微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以含5％吐温80的2％HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于40℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装1000粒胶囊中。

实施例47。一种银杏内酯K的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成的药剂：

银杏内酯K 100克

微晶纤维素 60克

蔗糖 100克

羟丙基淀粉 7克

2％HPMCE5溶液(含5％吐温80) 20克

硬脂酸 3克

其制备方法如下：

取银杏内酯K溶于少量乙醇；微晶纤维素，蔗糖，羟丙基淀粉分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压制成1000片。

实施例48。一种银杏内酯K的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成的片剂：

银杏内酯K 150mg

微晶纤维素 300mg

羟丙甲纤维素K4M 80mg

3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液 30mg

滑石粉 4mg

将银杏内酯K、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40℃烘箱鼓风干燥，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，按处方量灌装1号胶囊，每粒含银杏内酯K 150mg。

实施例49。一种银杏内酯K的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成的片剂：

银杏内酯K 120mg

甘露醇 200mg

羟丙甲纤维素K4M 80mg

3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液 15mg

滑石粉 3mg

将银杏内酯K、甘露醇、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50℃烘箱鼓风干燥，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片，每粒含银杏内酯K 120mg。

实施例50。一种银杏内酯K的药物制剂，用于对缺血性中风症的治疗，它是由以下重量配比的原料制成的胶囊剂：

银杏内酯K 150克

糊精 150克

淀粉 150克

羧甲基纤维素钙 10克

聚维酮 10克

硬脂酸钙 5克

制备方法如下：将银杏内酯K溶于少量乙醇；糊精，淀粉，羧甲基纤维素钙分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以聚维酮溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸钙混匀，灌装1000粒胶囊中。

实施例51。一种银杏内酯K的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成的胶囊剂：

银杏内酯K 130克

磷酸钙 200克

羟丙基淀粉 8克

预胶化淀粉 6克

微粉硅胶 3克

制备方法如下：将银杏内酯K溶于少量乙醇；磷酸钙、羟丙基淀粉分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以预胶化淀粉溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于55℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与微粉硅胶混匀，灌装1000粒胶囊中。

实施例52。一种银杏内酯K的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成的片剂：

银杏内酯K 80克

磷酸氢钙 100克

羟丙纤维素 3克

羟丙甲纤维素 5克

聚乙二醇4000 1克

取银杏内酯K溶于少量乙醇；磷酸氢钙，羟丙纤维素分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以羟丙甲纤维素溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与聚乙二醇4000混匀，压制成1000片，可用于对缺血性中风症的治疗。

实施例53。一种银杏内酯K·葡甲胺的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成，

银杏内酯K·葡甲胺 10-100克

微晶纤维素 30-50克

乳糖 30-50克

羧甲基淀粉钠 5-10克

2％HPMCE5溶液(含5％吐温80) 适量

硬脂酸镁 1-5克

其制备方法是，取银杏内酯K·葡甲胺溶于少量乙醇；微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K·葡甲胺乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50--60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装1000粒胶囊中。

实施例54。一种银杏内酯K·赖氨酸的药物制剂，它是由以下重量配比的原料制成，

银杏内酯K·赖氨酸 10-100克

微晶纤维素 30-50克

乳糖 30-50克

羧甲基淀粉钠 5-10克

2％HPMCE5溶液(含5％吐温80) 适量

硬脂酸镁 1-5克

其制备方法是，取银杏内酯K·赖氨酸溶于少量乙醇；微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，加入银杏内酯K·赖氨酸乙醇溶液并充分搅拌，使乙醇全部挥发；以含吐温80的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压制成1000片。

实施例55。一种银杏内酯K·精氨酸的缓释胶囊剂的制备，

银杏内酯K·精氨酸 100mg

微晶纤维素 20mg

羟丙甲纤维素K4M 80mg

3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量

滑石粉 4mg

将银杏内酯K·精氨酸、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含银杏内酯K·精氨酸100mg。

实施例56。一种银杏内酯K·精氨酸的缓释片剂的制备，

银杏内酯K·精氨酸 20mg

乳糖 20mg

羟丙甲纤维素K4M 80mg

3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量

滑石粉 4mg

将银杏内酯K·精氨酸、乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片，每粒含银杏内酯K20mg。

实施例57。一种银杏内酯K软胶囊剂的制备，

内容物胶壳

银杏内酯K 50g 明胶 46.00％

大豆油 0.51 甘油 17.82％

水 36.18％

取银杏内酯K加于大豆油中，磨匀，将其制成软胶囊。每粒含银杏内酯K 50mg。

实施例58。一种银杏内酯K注射剂的制备，

银杏内酯K 20mg

聚氧乙烯醚蓖麻油 1.0mg

无水乙醇 5.0mg

注射用水加至 5.0mL

将银杏内酯K溶于无水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混匀，减压蒸发除去乙醇，加入适量注射用水混匀成澄清透明溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含银杏内酯K 20mg。

实施例59。一种银杏内酯K·精氨酸注射剂的制备，

银杏内酯K 20.0g

精氨酸 22.2g

甘露醇 32.0g

注射用水至 2000ml

取银杏内酯K与精氨酸置适宜容器中，加注射用水1800ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱炭抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至2000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡胶塞，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持2小时。密塞，放气，出箱，轧盖。

实施例60。一种银杏内酯K混悬型注射剂的制备，

银杏内酯K 20mg

羧甲基纤维素钠 10mg

聚山梨酯80 0.1mg

尼泊金乙酯 0.5mg

尼泊金丙酯 0.5mg

磷酸二氢钾 16.7mg

磷酸氢二钾 1.7mg

注射用水加至 2ml

将银杏内酯K进行气流粉碎，得粒径10μm以下的微粉。将磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纤维素钠，60℃条件下使全部溶解。将微粉化后的藤黄酸置于容器中，加聚山梨酯80研成细糊状，将上述溶液逐渐加入，搅拌均匀后，经胶体磨研磨5至10次。按常规测定方法测定含量合格后，分装在安瓿中，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含银杏内酯K 20mg。

本实施例的注射剂还可选用如下辅料：增溶剂如：吐温类、普流罗尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油等；助溶剂如：酰胺类化合物如尿素、乙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等；助悬剂如：羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲基纤维素等；防腐剂如：尼泊金甲、乙、丙和丁酯；pH调节剂如：枸橼酸及枸橼酸盐、磷酸盐等；溶剂如：注射用水、注射用乙醇、丙二醇等。

实施例61。一种银杏内酯K·精氨酸复方缓释片剂的制备，

银杏内酯K·精氨酸 20mg

石杉碱甲 50μg

乳糖 20mg

羟丙甲纤维素K4M 80mg

3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量

滑石粉 4mg

将银杏内酯K·精氨酸、乳糖、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混均，加入3％羟丙甲基纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片，每粒含银杏内酯K·精氨酸20mg、石杉碱甲50μg。

实施例62。一种银杏内酯K·精氨酸注射剂的制备，取银杏内酯K·精氨酸10克加新鲜注射用水1000ml溶解，用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冻干，制成注射剂。

实施例63。一种银杏内酯K·丙胺针剂，通过以下方法制备：取丙胺2.0克加新鲜注射用水1000ml溶解，于115℃高压灭菌35分钟，取出后于配料室加热至90℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，经冻干工序制成冻干粉针剂。

实施例64。一种以银杏内酯K·甘氨酸作为有效成份的注射剂。通过以下方法制备：取羟丙基-β-环糊精350克加注射用水5000ml，加热回流30分钟，得溶液I，80℃保温，备用；另取65g银杏内酯K·甘氨酸复合物进行溶解，保温60分钟，放冷至室温，滤过，微孔滤膜过滤(0.22μm)，分装(5ml/瓶)，冷冻干燥，即得银杏内酯K·甘氨酸注射剂。

实施例65。一种银杏内酯K·甲胺注射剂。通过以下方法制备：取甲胺5克加新鲜注射用水1000ml溶解，于120℃高压灭菌30分钟，取出后于配料室加热至80℃，加入5克研细过80目筛的银杏内酯K，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。

实施例66。一种银杏内酯K·乙胺注射剂。通过以下方法制备：取新鲜注射用水1000ml加热至80℃，加入8克研细过80目筛的银杏内酯K·乙胺复合物，加热至溶解，冷却至室温后用10％的柠檬酸水溶液调pH至8.0，加入8克NaCl，针用活性炭2.0克，室温搅拌吸附30分钟，过滤除炭，加新鲜注射用水至总量1000ml，于无菌车间用无菌滤板下衬0.22μm微孔滤膜过滤，分装100支，制成注射液。

Claims

1.一种银杏内酯K的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

(1)在碱性水溶液或者水、醇混合溶液中，加入银杏内酯B或者含有银杏内酯B的银杏内酯提取物，水浴加热溶解，保温；

或者，

2.根据权利要求1所述的一种银杏内酯K的制备方法，其特征在于，所述的碱性水溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾或者精氨酸或者葡甲胺或者赖氨酸水溶液；所述的醇为甲醇、乙醇、丙二醇或正丁醇；所述的酸性水溶液为0.2～1.0mol/L的盐酸溶液或者柠檬酸溶液，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或正丁醇。