CN101095669B

CN101095669B - 蛇床子素磷脂复合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101095669B
Application number: CN2006100102250A
Authority: CN
Inventors: 李强; 赵学玲
Original assignee: Heilongjiang University
Current assignee: Heilongjiang University
Priority date: 2006-06-28
Filing date: 2006-06-28
Publication date: 2010-06-30
Anticipated expiration: 2026-06-28
Also published as: CN101095669A

Abstract

蛇床子素磷脂复合物及其制备方法，蛇床子素微溶于水，且不够稳定，这使蛇床子素体内生物利用度很低，从而降低其药效，并限制了非肠道给药途径，提高该类化合物溶解度是解决其生物利用度及非肠道给药的关键，因此市场上需要一种蛇床子素磷脂复合物，其组成包括：蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶0.2～25。本发明产品可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、干混悬剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、注射剂使用。

Description

蛇床子素磷脂复合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药物，具体涉及一种蛇床子素磷脂复合物及其制备方法和应用。

背景技术

蛇床子素(Osthol)，又名甲氧基欧芹酚，是从伞形科蛇床属植物蛇床(Chidium momnieri(L.)cusson)的干燥成熟果实蛇床子中提取的香豆素，其化学名称为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素，分子量为244.29。现代药理研究证明，蛇床子素对心血管系统、神经系统、内分泌系统、免疫系统、平滑肌、骨代谢等均有影响，且具有抗变态反应，抗炎，抗诱变及抗癌作用。扩大蛇床子素的临床应用以及开发蛇床子素新剂型，对充分利用蛇床子素，开拓中药在疾病治疗中的新优势有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种由蛇床子素与磷脂复合而成的蛇床子素磷脂复合物及其制备方法和应用。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

蛇床子素磷脂复合物，其组成包括：蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶0.2～25。

所述的蛇床子素磷脂复合物，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。

所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，按蛇床子素与磷脂的重量比为1∶0.2～25比例称取蛇床子素和磷脂，加入到溶剂中，加热回流至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎即得。

所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，所述的溶剂为芳烃、卤素及环醚非质子传递溶剂。

所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，所述的溶剂为丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一种。

所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，将本发明产品制成片剂或胶囊剂或栓剂或颗粒剂或注射剂，或将本发明产品制成冻干粉针剂或复方片剂。

这个技术方案有以下有益效果：

1.本发明的蛇床子素磷脂复合物，可以制成药剂学上的各种制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、干混悬剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、注射剂等，并且可以和其他活性成分组成药物组合物。

2.本发明，以磷脂为载体制成的蛇床子素磷脂复合物，极大的改善了蛇床子素溶解度，溶出度和稳定性，从而提高了药效。

3.下面的体外溶出度实验考察了蛇床子素原料药及本发明产品蛇床子素磷脂复合物的溶出度，进一步说明本发明的有益效果。

HPLC法色谱条件与系统适用性试验

色谱柱为Kromasil ODS C₁₈柱(5μm，250mm×4.6mm)；以甲醇-水-醋酸(70∶30∶0.1)为流动相；流速为1.0mL/min；检测波长为322nm；进样量20μL。理论板数按蛇床子素峰计算不低于3000，蛇床子素峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。

标准曲线的制备

取蛇床子素对照品约5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度约为0.2mg/mL的贮备液。精密量取贮备液0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8和1.0mL，分别置10mL量瓶中，用0.25％十二烷基硫酸钠水溶液稀释至刻度，摇匀，制成浓度约为1，2，4，8，12，16和20μg/mL的标准溶液。按上述色谱条件，分别进样20μL，记录色谱图，以进样量m(ng)对峰面积A进行线性回归，得直线方程：A＝3478m-7067.5，r＝0.9998。结果表明，蛇床子素在20.48～409.6ng范围内，进样量与峰面积呈良好的线性关系。标准曲线见附图1。

样品的制备

取蛇床子素原料药及本发明产品蛇床子素磷脂复合物样品，分别过80目筛。将细粉分别装入胶囊中，制成蛇床子素原料药胶囊及蛇床子素磷脂复合物胶囊。每粒胶囊约含蛇床子素15mg。

溶出度测定法

取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以0.25％十二烷基硫酸钠水溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，温度为37±1℃，依法操作，分别在15，30，45，60，75和90min时取溶液5mL(同时补加等体积溶出介质)，0.45μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液20μL，注入液相色谱仪，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图，代入标准曲线，计算每粒胶囊的溶出量。

蛇床子素原料药和磷脂复合物的溶出曲线见附图2～4。溶出度测定结果表明，90min时，蛇床子素原料药的溶出量为42.7％，而蛇床子素磷脂复合物的溶出量为83.7％，显然，本发明的蛇床子素磷脂复合物的溶出量比原料药的溶出量有显著改善。

蛇床子素微溶于水，且不够稳定，这使蛇床子素体内生物利用度很低，从而降低其药效，并限制了非肠道给药途径。提高该类化合物溶解度是解决其生物利用度及非肠道给药的关键。本发明有效的解决了这个问题。

磷脂是生物膜的基本成分，广泛存在于自然界的动、植物种子中，具有来源广，无毒等优点。磷脂分子具有一个亲水性的头部和两条疏水长链，由于其两亲性而具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并与细胞表面有较强的亲和性，在药物制剂中用作分散剂、表面活性剂、稳定剂、药物载体等，本发明中作为药物辅料来增强药物活性，降低药物毒性，提高药物稳定性，使药物靶向释放到病灶区，延长药效，利于药物吸收，提高生物利用度的作用。

磷脂复合物是以磷脂为载体的一种药物传递系统，从固体制剂角度看，磷脂复合物是一种较为特殊的固体分散体。许多研究发现，很多类型的天然活性成分与磷脂之间具有特殊的亲和力，本发明中主要是以氢键相结合。

附图说明：

附图1为蛇床子素的标准曲线；

附图2为蛇床子素原料药的溶出曲线；

附图3为蛇床子素磷脂复合物的溶出曲线；

附图4为蛇床子素原料药和蛇床子素磷脂复合物的溶出曲线对比图。

实施例1：

一种蛇床子素磷脂复合物，其组成包括：蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶3.5，其制备方法为：取蛇床子素2g，精制大豆磷脂7g，加30mL乙醇，在90℃下加热回流搅拌6h，至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的蛇床子素磷脂复合物，复合物粉碎过80目筛备用。

实施例2：

实施例1所述的蛇床子素磷脂复合物，其组成包括：蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶2.5，其制备方法为：取蛇床子素2g，卵磷脂5g，加40mL丙酮，在70℃下加热回流搅拌6h，至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的蛇床子素磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。

实施例3：

实施例1或2所述的蛇床子素磷脂复合物，其组成包括：蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶4，其制备方法为：取蛇床子素2g，精制大豆磷脂2g，卵磷脂6g，加50mL氯仿和30mL甲醇，在80℃下加热回流搅拌8h，至溶液澄清，回收溶剂，真空干燥，即得本发明的蛇床子素磷脂复合物。复合物粉碎过80目筛备用。

实施例4：

实施例1～3所述的蛇床子素磷脂复合物，所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。

实施例5：

实施例1～3所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法所述的溶剂为芳烃、卤素(包括衍生物)及环醚非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一种。

实施例6：

蛇床子素磷脂复合物片剂的制备

取实施例1制得的蛇床子素磷脂复合物，加淀粉，乳糖，糊精适量作填充剂，加羧甲基淀粉钠适量作崩解剂，混合均匀后，用5％淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸镁作润滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明的片剂。

实施例7：

蛇床子素磷脂复合物胶囊剂的制备

取实施例2制得的蛇床子素磷脂复合物，加淀粉，微晶纤维素适量作填充剂，加低取代羟丙基纤维素适量作崩解剂，混合均匀后，用1％聚维酮乙醇溶液适量作粘合剂，制软材，过24目筛制粒，干燥，整粒，加1％微粉硅胶作润滑剂，混合均匀后，将颗粒填充于普通明胶胶囊内，得本发明的胶囊剂；将颗粒填充于肠溶胶囊内，得本发明的肠溶胶囊剂。

实施例8：

蛇床子素磷脂复合物栓剂的制备

取实施例3制得的蛇床子素磷脂复合物，加可可豆脂适量，加热熔融后，倾入栓剂模中，冷却后倒出，即得本发明的栓剂。

实施例9：

蛇床子素磷脂复合物注射剂的制备

取实施例1制得的蛇床子素磷脂复合物，加泊洛萨姆适量作增溶剂，加NaCl适量调节等渗，加注射用水适量溶解，灌装，灭菌，即得本发明的注射剂。

实施例10：

蛇床子素苷磷脂复合物冻干粉针的制备

取实施例2制得的蛇床子素磷脂复合物，加泊洛萨姆适量作增溶剂，加甘露醇适量作赋形剂，加注射用水适量溶解，灌装，冻干，灭菌，即得本发明的冻干粉针。

实施例11：

蛇床子素磷脂复合物复方片剂的制备

取实施例3制得的蛇床子素磷脂复合物，加苦参素类生物碱适量组成复方成分，加淀粉，乳糖，糊精适量作填充剂，加羧甲基淀粉钠适量作崩解剂，混合均匀后，用5％淀粉浆适量作粘合剂，制软材，过18目筛制粒，干燥，整粒，加1％硬脂酸镁作润滑剂，混合均匀后，压片，即得本发明的复方片剂。

Claims

1.一种蛇床子素磷脂复合物，其组成包括：蛇床子素、磷脂，其特征是：所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶0.2～25。

2.根据权利要求1所述的蛇床子素磷脂复合物，其特征是：所述的磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的至少一种。

3.一种权利要求1或2所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，其特征是：按蛇床子素与磷脂的重量比为1∶0.2～25比例称取蛇床子素和磷脂，加入到溶剂中，加热回流至溶液澄清，回收溶剂，干燥，粉碎即得。

4.根据权利要求3所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，其特征是：所述的溶剂为芳烃、卤素及环醚非质子传递溶剂。

5.根据权利要求3所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，其特征是：所述的溶剂为丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇中的至少一种。

6.根据权利要求3所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，其特征是：将本发明产品制成片剂或胶囊剂或栓剂或颗粒剂或注射剂。

7.根据权利要求3所述的蛇床子素磷脂复合物的制备方法，其特征是：将本发明产品制成冻干粉针剂或复方片剂。