CN105943511A

CN105943511A - 一种蛇床子素固体分散体分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN105943511A
Application number: CN201610422368.6A
Authority: CN
Inventors: 俞迪佳; 朱缨
Original assignee: Suzhou Vocational Health College
Current assignee: Suzhou Vocational Health College
Priority date: 2016-06-15
Filing date: 2016-06-15
Publication date: 2016-09-21

Abstract

本发明提供一种蛇床子素固体分散体分散片及其制备方法，该蛇床子素固体分散体分散片由以下重量比的成分组成：蛇床子素固体分散体43.5%，微晶纤维素40%，交联聚乙烯吡咯烷酮12%，低取代羟丙基纤维素4%和微粉硅胶0.5%；其中蛇床子素固体分散体由重量比为1:4的蛇床子素和PEG‑6000组成。本发明提供的蛇床子素固体分散体分散片具有分散均匀、有效成分溶出速率快的特性，能显著提高药物在大鼠体内的生物利用度。

Description

一种蛇床子素固体分散体分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种蛇床子素固体分散体分散片及其制备方法。

背景技术

蛇床子素又名甲氧基欧芹酚，是从伞形科蛇床子属植物蛇床的果实中提取的一种香豆素类化合物。药理实验研究表明蛇床子素不仅对心血管系统、中枢神经系统、免疫系统等有重要影响，而且对一些疑难疾病，如脂肪肝和癌症均具有良好的治疗作用。但蛇床子素在水中难溶、口服吸收差、生物利用度低、个体差异大，这极大地限制了其临床应用。而且蛇床子素具有辛辣味，不利于口服给药，致使目前临床上该成分的口服固体制剂缺乏。

固体分散片系指遇水能迅速崩解形成均匀黏性混悬液的一种片剂。与普遍片剂相比，其能在水中迅速崩解并均匀分散，且固体分散片对生产条件无特殊要求、制造工艺同普通片剂、无需特殊包装、生产成本低和服用方法多样，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，是一种适合工业化大生产的口服速释剂型。候勇等将蛇床子素制成固体分散片，可使药物迅速变成颗粒、粉末，但提高药物溶出度有限。王周丽等将蛇床子素先制成包合物，再以包合物为中间体制备固体分散片，包合物在制备过程中会引入有机溶剂，且在中试过程中包封率不是特别稳定，影响因素较多。

发明内容

解决的技术问题：针对现有的蛇床子素制成的固体分散片存在的药物溶出度有限、包合物在制备过程中会引入有机溶剂、包封率不是特别稳定等缺点，本发明提供一种蛇床子素固体分散体分散片及其制备方法，该蛇床子素固体分散体分散片以PEG-6000为载体，能有效提高难溶性药物溶出度，且制备方法简单、质量稳定。

技术方案：一种蛇床子素固体分散体分散片，由以下重量比的成分组成：蛇床子素固体分散体43.5%，微晶纤维素40%，交联聚乙烯吡咯烷酮12%，低取代羟丙基纤维素4%和微粉硅胶0.5%；其中蛇床子素固体分散体由重量比为1:4的蛇床子素和PEG-6000组成。

上述所述的一种蛇床子素固体分散体分散片的制备方法，该制备方法的步骤如下：

（1）蛇床子素固体分散体的制备：将PEG-6000置于小烧杯中，加热直至熔融，边搅拌边加入蛇床子素，继续搅拌2～30min，倾倒在预冷为-10～4℃的玻璃板上迅速冷却固化，在-18 ℃下放置20～120 min，然后置于真空干燥器中干燥过夜，再粉碎，过80～120目筛即得蛇床子素固体分散体；

（2）蛇床子素固体分散体分散片的制备：将蛇床子素固体分散体、微晶纤维素、交联聚微酮、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶混合均匀，然后采用直接压片法制备得到每片重0.4g的蛇床子素固体分散体分散片。

上述所述的步骤（1）中将PEG-6000置于小烧杯中后，加热直至熔融的温度为80℃。

上述所述的步骤（1）中加入蛇床子素后继续搅拌时间为2min，倾倒在预冷为-3℃的玻璃板上迅速冷却固化，在-18 ℃下放置70 min。

上述所述的步骤（1）中粉碎后过80目筛即得蛇床子素固体分散体。

有益效果：本发明提供的一种蛇床子素固体分散体分散片及其制备方法，具有以下有益效果：

1.该蛇床子素固体分散体分散片具有分散均匀、有效成分溶出速率快的特性，能显著提高药物在大鼠体内的生物利用度；

2. 该蛇床子素固体分散体分散片的体外释药参数T ₅₀（药物溶出50%时间）和T _d（药物溶出63.2%时间）分别为0.013，1.37 min，均明显优于原料药；

3. 该蛇床子素固体分散体分散片的达峰时间（t _max）为1.00 h，达峰浓度（C _max）为37.42mg·L^-1，药时曲线下面积（AUC_0-t）为43.04 mg·L^-1·h。

附图说明

图1为蛇床子素固体分散体分散片与原料药的累积溶出度比较图。

图2为蛇床子素固体分散体分散片与原料药的血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

实施例1

一种蛇床子素固体分散体分散片的制备方法，该制备方法的步骤如下：

（1）蛇床子素固体分散体的制备：将140mg PEG-6000置于小烧杯中，加热至80 ℃直至熔融，边搅拌边加入35mg蛇床子素，继续搅拌2min，倾倒在预冷-3℃的玻璃板上迅速冷却固化，在-18 ℃下放置70min，然后置于真空干燥器中干燥过夜，再粉碎，过80目筛即得蛇床子素固体分散体；

（2）蛇床子素固体分散体分散片的制备：将174mg（1）中制备的蛇床子素固体分散体、160mg微晶纤维素、48mg交联聚乙烯吡咯烷酮、16mg低取代羟丙基纤维素和2mg微粉硅胶混合均匀，然后采用直接压片法制备得到每片重0.4g的蛇床子素固体分散体分散片。

将本实施例的蛇床子素固体分散体分散片压3批，随机抽取20片，测得崩解时间为（80.5±3.8）s，硬度为（4.4±0.4）kg，片重为（0.413±0.008）g。分散均匀性合格、混悬性较好，分散后可形成较均匀的混悬液。测定沉降容积比（F），得lg F与时间t的回归方程lgF=－0.467－0.000 87t（r=0.999 5，沉降速率k =2.004×10^-3 min^-1）。

对本实施例制备得到的蛇床子素固体分散体分散片进行研究，研究过程如下：

1.体外溶出度的研究：Hypersil ODS-C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相甲醇-水（60:40），检测波长322 nm，流速1.0 mL·min^-1，柱温25 ℃，进样量20 μL。精密称取蛇床子素原料药100 mg于100 mL量瓶中，加甲醇定容，制成1.0mg·mL^-1母液，-4 ℃冰箱储存。精密吸取蛇床子素母液0.1，0.3，0.5，0.7，0.9，1.2，1.5，1.8 mL，分别置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，摇匀，以峰面积为纵坐标，质量浓度为横坐标，得线性方程Y=43 337X+763 386（r=0.999 9），线性范围10.027~180.080 μg·mL^-1。用甲醇配制低、中、高质量浓度的蛇床子素溶液，测得平均回收率分别为100.64%，99.88%，100.19%；日内精密度RSD为0.6%，日间RSD为0.9%。

采用《中国药典》2010年版中的桨法测定原料药和分散片的溶出度。溶出介质为含0.2% SDS的人工胃液，体积900 mL，温度（37±0.5） ℃，转速100 r·min^-1。精密称取蛇床子素固体分散片与蛇床子素原料药，置于溶出度仪中，分别在3，6，9，14，20，25，30，40，50，60min取样，每次3 mL，同时补充新鲜介质3 mL。取溶出液3 mL经0. 45 µm微孔滤膜滤过，按上述色谱条件测定，计算累积溶出度，如图1所示。从图中可以看出，蛇床子素分散片1小时的溶出度明显高于原料药溶出度。

2.血浆样品的制备与处理：从大鼠眼眶后静脉丛取血，将空白血液置于涂有1%肝素的离心管中，于3000 r·min^-1离心10 min，吸取上清液，得空白血浆。取血浆30 μL于1.5mL离心管中，加入4.0 mg·L^-1丹皮酚50 μL作为内标，加入乙腈0.5 mL沉淀蛋白，混匀后以4000 r·min^-1离心15 min，将上清液用0.45 μm微孔滤膜滤过，转入离心管中，37 ℃水浴挥干，加入乙腈0.5 mL溶解残渣，进样。

3.体内含量的测定：Phenomenex Luna C₁₈色谱柱（4.6 mm×250 mm，5μm），流动相乙腈-水（60:40），流速1.0 mL·min^-1，检测波长322 nm，柱温25 ℃，进样量20 μL。用甲醇配制质量浓度分别为2.5，2.0，1.5，1.0，0.5，0.05，0.005 g·L^-1的蛇床子素溶液。取6支10 mL离心管，每管分别加入大鼠血浆980 μL和上述蛇床子素溶液20 μL，涡旋混匀，使蛇床子素最终质量浓度分别为0.1，1，10，20，30，40，50 mg·L^-1，血液用上述方法处理，以待测物与内标物（丹皮酚）的峰面积比值为横坐标，血样浓度为纵坐标，得回归方程Y=0.040X+0.506（r=0.999 1），线性范围0.1~50 mg·L^-1。取空白血浆0.5 mL，分别加入质量浓度0.025，0.1，0.4mg·L^-1的蛇床子素溶液，血液用上述方法处理，计算蛇床子素的方法回收率98.1% ~104.5%，提取回收率均>90%。分别在日内进样5次，连续进样3 d，计算日内精密度为0.875%和日间精密度RSD为0.975%。大鼠血液中内源性物质不干扰蛇床子素的测定，处理过程未引入新的杂质，在此色谱条件下，蛇床子素和内标物丹皮酚达到基线分离。

4.药品的配制与体内给药：取蛇床子素固体分散体分散片10片置研钵中碾细，称取细粉于10 mL量瓶中，摇匀，得1.5 g·L^-1蛇床子素分散片混悬液。按相同方法制备蛇床子素原料药混悬液。取SD雄性大鼠12只，随机等分成2组，实验前禁食12 h，自由饮水。分别按15 mg·kg^-1灌胃给予1.5 g·L^-1蛇床子素原料药混悬液和蛇床子素分散片混悬液，于给药后0.25，0.5，1，2，3，5，7，9，12，24 h分别从大鼠眼眶后静脉丛取血1.5 mL，置于经1%肝素抗凝的离心管中，血液用上述方法处理，制备血浆样品供试液。大鼠在给药4 h后允许自由进食。取血浆样品供试液20 µL进样，绘制药时曲线，如附图2所示。从图中可以看出，分散片的达峰时间明显短于蛇床子素原料药，且在各个时间点的浓度均高于原料药，说明分散片中的药物比原料药更容易被吸收入血，而且吸收入血的量更多。应用WinNonlin 6.4药动学处理程序对分散片和原料药的经时血药浓度数据进行计算，以非静脉给药模型进行拟合，结果发现蛇床子素分散片灌胃给药符合二室模型，蛇床子素原料药灌胃给药符合一室模型。口服蛇床子素固体分散体分散片和原料药的主要药动学参数主要参数见下表1。

表1

参数	单位	分散片	原料药
				K _a	h^-1	4.33	0.79
t _max	h	1.00	3.00
				C _max	mg·L^-1	37.42	1.49
AUC_0-t	mg·L^-1·h	43.04	11.66
				CL/F	(mg/kg)/h/(μg/ml)	225.32	1172.00

蛇床子素固体分散片的体外溶出度及其在大鼠体内的生物利用度明显优于原料药，运用配对t检验分析固体分散片和原料药的主要参数均具有显著性差异（P<0.05），达到了将蛇床子素制成分散片从而增加其生物利用度的目的。通过房室模型拟合，发现蛇床子素原料药为一室模型，固体分散片为二室模型，说明原料药在体内均匀分布，但制成固体分散片后，药物在某些器官聚集，血液中浓度降低，有利于药物药效的发挥并减少副作用。

Claims

1.一种蛇床子素固体分散体分散片，其特征在于由以下重量比的成分组成：蛇床子素固体分散体43.5%，微晶纤维素40%，交联聚乙烯吡咯烷酮12%，低取代羟丙基纤维素4%和微粉硅胶0.5%；其中蛇床子素固体分散体由重量比为1:4的蛇床子素和PEG-6000组成。

2.权利要求1所述的一种蛇床子素固体分散体分散片的制备方法，其特征在于该制备方法的步骤如下：

3.根据权利要求2所述的一种蛇床子素固体分散体分散片的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中将PEG-6000置于小烧杯中后，加热直至熔融的温度为80℃。

4. 根据权利要求2所述的一种蛇床子素固体分散体分散片的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中加入蛇床子素后继续搅拌时间为2min，倾倒在预冷为-3℃的玻璃板上迅速冷却固化，在-18 ℃下放置70 min。

5.根据权利要求2所述的一种蛇床子素固体分散体分散片的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中粉碎后过80目筛即得蛇床子素固体分散体。