CN102309767A - 可溶性蛇床子素包合物、分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可溶性蛇床子素包合物、分散片及其制备方法。采用β-环糊精(β-CD)作为的载体制备蛇床子素-β-环糊精包合物(Ost-β-CD),极大地提高了蛇床子素的溶解度和稳定性,减少对胃肠道的刺激;同时,通过对优质辅料的筛选,提供了一种崩解迅速,分散均匀的蛇床子素包合物分散片,该分散片既可吞服、咀嚼,也可置于水中分散均匀后分剂量服用,尤其适合老人、幼儿和吞服固体困难的患者。本发明通过制剂工艺提高难溶性药物蛇床子素的生物利用度,提高了药物的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种对从中药提取物蛇床子素进行改进,以提高疗效的技术,特别涉及一种蛇床子素包合物、分散片及其它们的制备方法,属医药制备技术领域。
背景技术
蛇床子素又名甲氧基欧芹酚(Osthol,Ost),是从伞形科蛇床子属植物蛇床的果实中提取的一种香豆素类化合物,其化学名称为7一甲氧基-8一异戊烯基香豆素(7-methoxy-8-[3-methylpent-2-eny1]coumarin)。上世纪八十年代以来,国内外对蛇床子素的研究日趋广泛深入,经现代药理实验研究表明, Ost不仅对心血管系统、中枢神经系统、免疫系统等有重要影响,而且在抗肿瘤、抗骨质疏松症及抗变态反应等方面也均有较强作用。随着蛇床子素研究的深入,其临床的应用价值会更为人们所重视,但由于蛇床子素在水中难溶,口服吸收差,生物利用度低,个体差异大,限制了其在临床上的广泛应用。
在本发明作出之前,中国发明专利“蛇床子素磷脂复合物及其制备方法和应用”(CN101095669),它包括蛇床子素、磷脂,所述的蛇床子素与磷脂的重量比为1∶0.2~25,该产品可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、干混悬剂、凝胶剂、栓剂、丸剂、注射剂使用。中国发明专利“一种蛇床子素脂质体及其制备方法和应用”(CN 1985817),由脂质体和被包裹在脂质体内所形成的微囊内的蛇床子素组成,其中,每毫升脂质体中含蛇床子素1~400MG;脂质体是磷脂或者是磷脂与以下物质中一种或两种以上的混合物:胆固醇、十八胺、磷脂酸和油酸,所述的蛇床子素脂质体可通过薄膜法、复乳法、熔融法或注入法制备得到,可用于制备治疗各种恶性肿瘤的药物。上述技术方案中,由于制备原料磷脂、胆固醇存在易氧化的问题,这使得制备出的两种剂型,磷脂复合物和脂质体的稳定性有待进一步考察,也给药物保存及服用提出了较高的要求,生产成本高,且涉及到药物包封率的问题,直接影响到药效与安全问题,所以本发明考虑将蛇床子素制备成包合物,节约成本,药物稳定有效,且易于服用和保藏,具有实用意义。
分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型。相比普通片而言,分散片要求在崩解介质中,崩解时限小于3分钟,崩解后的颗粒应该全部通过2号筛,药物具有溶出迅速,吸收快,生物利用度高,服用方便等特点,与液体制剂相比,分散片具有药物稳定性好,运输、贮藏方便的特点。目前,关于利用蛇床子素制备分散片的技术未见报道。
通过包合与分散双重技术,择优选择效率更高的辅料组合,对获得较高的生物利用度有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有蛇床子素溶解度低的缺点,提供一种溶解度高,溶出速度快,有利于体内迅速吸收的蛇床子素包合物、分散片及其制备方法。
实现本发明目的的技术方案是提供一种可溶性蛇床子素包合物,它包括蛇床子素活性成份和载体材料,载体材料与蛇床子素的摩尔比为1:1~3:1;所述的载体材料为α-环糊精,β-环糊精,γ-环糊精,羟基β-环糊精中之一种或几种的混合物。
一种蛇床子素包合物的制备方法,包括如下步骤:
(a)将适量蛇床子素溶于溶剂中,得到溶液A;所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃中的一种或它们的任意祖合;
(b)将适量β-CD溶于溶剂中,得到溶液B;所述的溶剂为蒸馏水、甲醇中的一种或它们的组合;
(c)将溶液B平均分成两份,取其中的一份加入到溶液A 中,间隔15~60 分钟再加入另一份; 6 小时后将得到的混合溶液旋转蒸发,挥去溶剂,再进行浓缩处理至适量;
(d)在0~10℃的条件下冷藏12~36小时,得到白色混悬液,将其抽滤,沉淀物依次快速用适量溶剂冲洗,所述的溶剂为乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种或它们的任意组合;再在30~40℃的温度条件下真空干燥,得到一种可溶性蛇床子素包合物。
一种蛇床子素包合物分散片,按重量计,它包括10~22%的崩解剂,5~15%的稀释剂,1~2%的润滑剂,0.5~2%的助流剂,0.1~1.5%的混悬剂,0.1~1%的矫味剂,其余为蛇床子素包合物。
所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮,羟丙基纤维素,羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
所述的稀释剂为乳糖,淀粉,预胶化淀粉,微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
所述的润滑剂为硬脂酸镁,硬脂酸、聚乙二醇中的一种或几种的混合物。
所述的助流剂为微粉硅胶,滑石粉中的一种或几种的混合物。
所述的混悬剂为海藻酸钠,羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
所述的矫味剂为阿巴斯甜,甜菊苷,糖精钠,水果香精,甘露醇中的一种或几种的混合物。
一种蛇床子素包合物分散片的制备方法,其步骤是:将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
本发明的机理是:蛇床子素与环糊精形成包合物后,由于环糊精的亲水性而增加了药物的溶解度,将难溶性药物制成包合物后,其溶解度、溶解速率增加,膜渗透性增大,从而使得药物的生物利用度增加;同时包合物便于加工成其它剂型类似微囊,可制成片剂、胶囊、冲剂、散剂、栓剂等,掩盖不适气味,减轻局部刺激,从而降低不良反应。
本发明提供的蛇床子素包合物分散片,在含量、溶出、崩解时限、分散均匀性方面检查中均符合有关规定。本品可加水分散后口服,也可将其含于口中咀嚼含吮或吞服,用来治疗脂肪肝,恶性肿瘤等疾病。
与现有技术相比,本发明技术方案的优点在于:
1、将蛇床子素制成环糊精包合物,环糊精由于其结构具有“外亲水,内疏水”的特殊性及无毒的优良性能,药物与环糊精形成包合物后由于环糊精的亲水性而增加了药物的溶解度,包合物的溶解度是蛇床子素溶解度的约34倍,且在30分钟内的累积溶出百分率可达75%以上,而它们之间进行包合作用时,相互之间不发生化学反应,主要是一种物理过程,通过包合使得药物口服后的生物利用度增加。
2、分散片是由包合物和崩解剂及优良的赋形剂组成,因此其在3分钟内可迅速崩解分散均匀,口服后能迅速的崩解成均匀分散的细微颗粒,具有分散状态佳,崩解时间短,药物溶出迅速的特点,所用原料成本低,反应易于进行,产率高,容易实现工业化大生产。
3、吸收快,生物利用度高,大鼠体内药代动实验证明,包合物分散片的曲线下面积AUC比蛇床子素增加了20倍左右。
4、服用方便,蛇床子素环糊精包合物分散片可加水分散后口服,也可将其含于口中咀嚼含吮或吞服。
5、分散片提高了药物的稳定性,保证了药物的质量,样品经影响因素实验,其性状、含量、及微生物项目均未发生明显的变化,符合质量标准的规定。
附图说明
图1是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本发明实施例提供的包合物的红外光谱(IR)曲线比较图;
图2是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本发明实施例提供的蛇床子素包合物的差式扫描量热(DSC)测定结果曲线比较图;
图3是本发明实施例提供的蛇床子素、包合物、物理混合物的体外溶出测定结果曲线比较图;
图4是本发明实施例提供的蛇床子素、包合物、物理混合物的分散片剂体外溶出测定结果曲线比较图;
图5是体外药代动力学实验大鼠口服蛇床子素的血药浓度的HPLC测定结果曲线图;
图6是本发明实施例提供的蛇床子素包合物、分散片与普通蛇床子素的血药浓度—时间试验结果曲线比较图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明技术方案作进一步的阐述。
实施例1
一、蛇床子素包合物的制备:
称取蛇床子素0.244 g,溶于20mL 无水乙醇中,加热至50℃,搅拌全溶后得到溶液A ;
称取β-CD 1.135 g,置于30 mL 的蒸馏水中,加热、搅拌至全溶,得到溶液B;
将溶液B平均分成两份,依次加入到溶液A中,两次加入的间隔时间为15分钟;6 小时后将上述混合溶液旋转蒸发,以挥去乙醇,并浓缩至30 mL左右;
在4℃的温度下冷藏12小时,得到白色混悬液,将其抽滤,沉淀物依次快速用50 mL乙醇和适量蒸馏水冲洗,40℃真空干燥,得到包合物粗产物,粉碎后过80目筛,得到蛇床子素包合物。
二、蛇床子素包合物分散片的制备
按重量比配制如下组份:
蛇床子素β-环糊精包合物 68%
稀释剂 微晶纤维素MCC 10%
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP 12%
崩解剂 低取代羟丙基纤维素LPC 4%
助流剂 微粉硅胶 2%
润滑剂 硬脂酸镁 1%
混悬剂 羧甲基纤维素钠 0.5%
矫味剂 甘露醇 0.5%
称取处方量的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素、微稀释剂晶纤维素MCC,混悬剂羧甲基纤维素钠,矫味剂甘露醇,过80目筛,与本实施例提供的蛇床子素包合物按等量递加法添加,并过80目筛三次,混合均匀;
加入硬脂酸镁、微粉硅胶,混合均匀,直接粉末压片,检查性状、分散均匀性等项目。
参见附图1,它是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本发明实施例提供的包合物的红外光谱(IR)曲线图;图中,曲线a为β-CD,曲线b为Ost原料药,曲线c为 Ost-β-CD包合物,曲线d为Ost +β-CD的物理混合物。由图1可以看出,蛇床子素原料药的红外曲线b中,存在大量的尖峰,较为特征的就是1720.49和1604.77cm-1处的两个尖峰,这两个尖峰在物理混合物曲线d中也有体现,而在包合物曲线c中,尖峰消失,说明CD已基本包合Ost;经包合后,CD1635.63处的峰红移至了1712.91cm-1处,这说明它们不是化学的键合,而是一种简单的物理作用。对于物理混合物的曲线d,基本上是曲线 a和b的叠加。
参见附图2,它是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本发明实施例提供的包合物的DSC测定结果曲线比较图;图中,曲线a为β-CD,曲线b为Ost原料药,曲线c为 Ost-β-CD包合物,曲线d为Ost +β-CD的物理混合物。由图2可以看出,包合物曲线c与药物曲线b、 物理混合物曲线d的图谱有明显的差异,蛇床子素曲线b的特征吸收峰在79.97℃和329.17℃,而环糊精曲线a的特征吸收峰在81.37℃,在包合物曲线 c中 ,223.90 ℃(Ost熔点 )无明显吸热峰,放热峰明显后移,说明β-CD已基本包合Ost,且提高了药物的耐热分解性能;对于物理混合物的曲线 d,基本上是曲线 a和b的叠加。
参见附图3,它是蛇床子素、物理混合物及本实施例提供的包合物的体外溶出试验结果曲线比较图;图3中,横坐标为溶出时间,纵坐标为累计溶出百分率。从图3可以看出,包合物1小时的累计溶出百分率为81.3%,包合物的体外溶出率高于物理混合物和蛇床子素,约为蛇床子素的2.32倍。因此,本发明提供的包合物显著提高了蛇床子素的溶出率
参见附图4,它是普通蛇床子素片、物理混合物片及本实施例提供的包合物分散片剂的体外溶出试验结果曲线比较图;经过拟合,三种片剂的释放均符合weibull方程,由图4可以看出,30分钟时Ost普通片的释放达到15%左右,而包合物分散片的释放则达到了85%,远远大于原料药,符合中国药典中分散片的要求。
参见附图5,它是体外药代动力学实验大鼠口服蛇床子素的血药浓度的HPLC测定结果曲线图;测定条件为:流动相为乙腈-水(60:40),检测波长322nm,柱温25℃,进样量20μL。图中,曲线中的峰a为内标物丹皮酚,峰b为蛇床子素,两峰均清晰无干扰,分离度较好,达到药典要求。
参见附图6,它是蛇床子素、本实施例提供的蛇床子素包合物和分散片的血药浓度—时间测定结果曲线比较图;由图6可以看出,大鼠灌服蛇床子素的混悬液后,达峰浓度和血药浓度—时间曲线下面积分别为(1.095±0.163) μg/mL和(11.071±2.546) (μg/ml) * h,而蛇床子素包合物为(17.941±4.651) μg/mL和(178.931±15.823) (μg/ml) * h,分散片为(30.253±11.163) μg/mL和(273.687±10.546) (μg/ml) * h,经统计分析,具有显著性差异。
实施例2
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素β-环糊精包合物 72.5%
稀释剂 微晶纤维素MCC 5%
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP 16%
崩解剂 低取代的羟丙基纤维素LPC 4%
混悬剂 微粉硅胶 1.5%
润滑剂 滑石粉 1%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
实施例3
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素β-环糊精包合物 60%
稀释剂 微晶纤维素MCC 15%
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP 16%
崩解剂 低取代的羟丙基纤维素LPC 6%
混悬剂 微粉硅胶 2%
润滑剂 硬脂酸镁 1%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
实施例4
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素β-环糊精包合物 75%
稀释剂 微晶纤维素MCC 10%
崩解剂 低取代的羟丙基纤维素LPC 12%
助流剂 微粉硅胶 2%
润滑剂 硬脂酸镁 0.5%
混悬剂 羧甲基纤维素钠 0.5%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
实施例5
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素β-环糊精包合物 69.5%
稀释剂 预胶化淀粉 10%
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP 16%
助流剂 微粉硅胶 1.5%
润滑剂 硬脂酸镁 1.5%
混悬剂 羧甲基纤维素钠 0.5%
矫味剂 甘露醇 1%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
实施例6
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素包合物 77%
稀释剂 乳糖 10%
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP 10%
混流剂 微粉硅胶 2%
润滑剂 硬脂酸镁 0.5%
矫味剂 甘露醇 0.5%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
实施例7
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素β-环糊精包合物 82.5%
稀释剂 微晶纤维素MCC 5%
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP 10%
助流剂 微粉硅胶 1%
润滑剂 硬脂酸镁 1%
混悬剂 羧甲基纤维素钠 0.5%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
实施例8
按实施例1技术方案制备蛇床子素β-环糊精包合物。
按重量比配制如下组份及比例的蛇床子素包合物分散片:
蛇床子素β-环糊精包合物 65.5%
稀释剂 微晶纤维素MCC 15%
崩解剂 羧甲基淀粉纳CMS-Na 16%
助流剂 微粉硅胶 1.5%
润滑剂 硬脂酸镁 1%
混悬剂 羧甲基纤维素钠 1%
按实施例1的蛇床子素包合物分散片的制备方法,将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
Claims (10)
1. 一种可溶性蛇床子素包合物,其特征在于:它包括蛇床子素活性成份和载体材料,载体材料与蛇床子素的摩尔比为1:1~3:1;所述的载体材料为α-环糊精,β-环糊精,γ-环糊精,羟基β-环糊精中之一种或几种的混合物。
2. 一种如权利要求1所述的蛇床子素包合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(a)将适量蛇床子素溶于溶剂中,得到溶液A;所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃中的一种或它们的任意祖合;
(b)将适量β-CD溶于溶剂中,得到溶液B;所述的溶剂为蒸馏水、甲醇中的一种或它们的组合;
(c)将溶液B平均分成两份,取其中的一份加入到溶液A 中,间隔15~60 分钟再加入另一份; 6 小时后将得到的混合溶液旋转蒸发,挥去溶剂,再进行浓缩处理至适量;
(d)在0~10℃的条件下冷藏12~36小时,得到白色混悬液,将其抽滤,沉淀物依次快速用适量溶剂冲洗,所述的溶剂为乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种或它们的任意组合;再在30~40℃的温度条件下真空干燥,得到一种可溶性蛇床子素包合物。
3. 一种蛇床子素包合物分散片,其特征在于:按重量计,它包括10~22%的崩解剂,5~15%的稀释剂,1~2%的润滑剂,0.5~2%的助流剂,0.1~1.5%的混悬剂,0.1~1%的矫味剂,其余为蛇床子素包合物。
4. 根据权利要求3所述的一种蛇床子素包合物分散片,其特征在于:所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮,羟丙基纤维素,羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
5. 根据权利要求3所述的一种蛇床子素包合物的分散片,其特征在于:所述的稀释剂为乳糖,淀粉,预胶化淀粉,微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
6. 根据权利要求3所述的一种蛇床子素包合物分散片,其特征在于:所述的润滑剂为硬脂酸镁,硬脂酸、聚乙二醇中的一种或几种的混合物。
7. 根据权利要求3所述的一种蛇床子素包合物分散片,其特征在于:所述的助流剂为微粉硅胶,滑石粉中的一种或几种的混合物。
8. 根据权利要求3所述的一种蛇床子素包合物分散片,其特征在于:所述的混悬剂为海藻酸钠,羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
9. 根据权利要求3所述的一种蛇床子素包合物分散片,其特征在于:所述的矫味剂为阿巴斯甜,甜菊苷,糖精钠,水果香精,甘露醇中的一种或几种的混合物。
10. 一种如权利要求3所述的蛇床子素包合物分散片的制备方法,其特征在于步骤为:将崩解剂,稀释剂,混悬剂,矫味剂与蛇床子素合包物按等量递加法混合均匀后,再加入助流剂和润滑剂,混匀,压片,得到蛇床子素包合物分散片。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120111 |