CN115920084A - 一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，本发明制备工艺简单，成本低，且方便快捷，β‑环糊精价格便宜，原料易得；且所制备得到的羟甲香豆素环糊精包合物经试验证明，其水溶性可提高30倍以上，包合率高可达到81％以上；其不仅可解决羟甲香豆素水溶性差等问题，且还可减少了外界环境对羟甲香豆素活性的影响，增强了药物稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及药物加工技术领域，尤其涉及一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法。
背景技术
4-甲基伞形酮又称为羟甲香豆素(hymecromone)，是从菊科蒿属植物猪毛蒿中分离得到的一种香豆素类化合物。又名7-羟基-4-甲基香豆素(7-hydroxy-4-methylcoumarin)，也称4-甲基伞形酮，属杂环芳香族化合物；其是一种新型利胆药，属香豆素衍生物，对胆道口括约肌有舒张作用，具有较强的解痉、镇痛作用，同时也能温和、持续地促进胆汁分泌，加强胆囊收缩和抑菌作用，具有明显的利胆作用，有利于结石排出，对胆总管结石有一定排石效果；且还可降低肝酶，使之恢复正常。临床上多将其用于胆囊炎、胆道感染、胆结石、胆道术后综合征。但是羟甲香豆素属于脂水难溶性化合物，常温下为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味；略溶于甲醇、乙醇，易溶于氢氧化钠溶液，但其几近于不溶于水，其在水中的溶解度为0.16mg/mL,所以导致生物利用度低，吸收比较差。因此，有必要采取措施，以提高羟甲香豆素环的水溶性，以利于生物吸收，提高其利用度。
环糊精分子结构由6个或者6个以上葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而成，呈桶状，桶内形成疏水性空腔，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物；分别由六、七、八个葡萄糖单体通过α-1，4糖苷键连接而成的环糊精为α-CD,β-CD,γ-CD，其中β-CD(β-环糊精)是已知效果最好的包合材料之一，在三种类型中应用最为广泛。因此本发明将β-CD应用于羟甲香豆素，提高羟甲香豆素的溶解性，以提高羟甲香豆素的应用价值。
发明内容
因此，基于以上背景，本发明提供一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，将生物吸收度较好的包合材料β-CD应用于对羟甲香豆素，以提高羟甲香豆素的溶解性，利于生物吸收，提高其利用度。
本发明的技术方案如下：
一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)取羟甲香豆素，加入适量的无水乙醇进行溶解，得到羟甲香豆素-乙醇溶液；
(2)取β-环糊精，加入适量的纯水进行完全溶解，得到β-环糊精饱和溶液；
(3)将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌环境中，在加热及其搅拌的条件下，将羟甲香豆素-乙醇溶液缓慢加入至其中；完全加入后，继续搅拌至溶液呈均相后，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液；
(4)将混合液进行冷藏，然后抽滤后，取沉淀物；
(5)将沉淀物采用洗涤溶剂进行洗涤后，进行真空干燥，即可得到羟甲香豆素环糊精包合物。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中的羟甲香豆素和β-环糊精的取量摩尔比为1:1～1:3。
优选地，步骤(3)中的加热温度控制在50～70℃。。
优选地，步骤(4)中冷藏时间不低于12h
优选地，步骤(5)进行真空干燥的温度控制在50℃。
优选地，步骤(5)中所用洗涤剂为无水乙醇。
采用本发明实现的有益效果为：
1)本发明制备的羟甲香豆素环糊精包合物，能够解决羟甲香豆素水溶性差等问题，经试验证明，其水溶性可提高30倍以上；
总所周知，有些药理活性较高的药物由于自身水溶性差，极大地影响了它的治疗效果，同时其临床应用也受到限制。而本发明是将β-环糊精作为主体，将疏水性药物分子羟甲香豆素包络于其分子空腔中，改变了羟甲香豆素的溶解性、膜透过性、蛋白结合性，从而增加其生物利用度。
2)本发明制备的羟甲香豆素环糊精包合物增强了药物稳定性，药物在贮存过程中受光照、空气、湿度和温度等因素的影响，易发生氧化、水解、酶解等反应，不仅会降低药效，还有可能引起机体的不良反应。环糊精通过非共价键的作用将羟甲香豆素的活性部位包裹在内腔中，减少了外界环境对药物的影响，不易对其发生氧化水解等作用，而使药物降解变少，稳定性增强。
3)本发明制备工艺简单，成本低，且方便快捷，β-环糊精价格便宜，原料易得。
4)本发明所制备的羟甲香豆素环糊精包合物的包合率高，其包合率高可达到81％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例的羟甲香豆素的1H NMR图谱；
图2为本发明实施例的β-环糊精的1H NMR图谱；
图3为本发明实施例的羟甲香豆素原料药与β-CD的物理混合物的1H NMR图谱；
图4为本发明实施例3所制备的羟甲香豆素环糊精包合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
因此，旨在本发明覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本发明的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本发明更广阔的方面。下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：称取羟甲香豆素0.176g加入20ml的无水乙醇进行溶解，得到羟甲香豆素-乙醇溶液；另称取β-CD 1.135g，加纯水30ml,在50℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率的测定：
包合率＝m(包合物中的羟甲香豆素)/m(羟甲香豆素)×100％
包合物产率＝m(羟甲香豆素环糊精)/[m(羟甲香豆素)+m(β-环糊精)]×100％
包合效果：
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为75.47％，包合物产率为69.57％。
溶解度的测定：
分别称取羟甲香豆素、本实施例制备的羟甲香豆素环糊精包合物各0.1g，在25士2℃下分别置于10ml、50ml、100ml、1000ml容量瓶中，加纯水至刻度，每隔5分钟强力震摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。如无肉眼可见的微粒时，即可视为完全溶解。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表1。
表1：溶解度的测定一
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，其水溶性增加了20倍以上。
实施例2：称取羟甲香豆素0.176g加入20ml的无无水乙醇进行溶解，得到羟甲香豆素-乙醇溶液；另称取β-CD 1.135g，加纯水30ml,在60℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入含羟甲香豆素的乙醇溶液，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
经测定本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物的包合率为65.35％，包合物产率为70.48％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表2。
表2：溶解度的测定二
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
实施例3：称取羟甲香豆素0.176g加入20ml的无水乙醇进行溶解，得到羟甲香豆素-乙醇溶液；另称取β-CD 1.135g，加纯水30ml,在70℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR进行表征(结果见附图1至附图4)，其中图3为羟甲香豆素、β-环糊精直接进行混合后，测得的结果，将其与图4进行比价，明显，本羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为81.24％，包合物产率为67.96％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表3。
表3：溶解度的测定三
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
实施例4：称取羟甲香豆素0.352g加入40ml的无水乙醇进行溶解，另称取β-CD1.135g，加纯水30ml,在50℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为34.72％，包合物产率为51.45％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表4。
表4：溶解度的测定四
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
实施例5：称取羟甲香豆素0.352g加入40ml的无水乙醇进行溶解，另称取β-CD1.135g，加纯水30ml,在60℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为33.44％，包合物产率为64.83％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表5。
表5：溶解度的测定五
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
实施例6：称取羟甲香豆素0.352g加入40ml的无水乙醇进行溶解，另称取β-CD1.135g，加纯水30ml,在70℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为32.25％，包合物产率为61.33％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表6。
表6：溶解度的测定六
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
实施例7：称取羟甲香豆素0.528g加入40ml的无水乙醇溶解，另称取β-CD 1.135g，加纯水30ml,在50℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为32.80％，包合物产率为67.95％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表7。
表7：溶解度的测定七
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
实施例8：称取羟甲香豆素0.528g加入40ml的无水乙醇溶解，另称取β-CD 1.135g，加纯水30ml,在60℃的恒温水浴中制成β-环糊精饱和溶液，将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下，缓缓滴入羟甲香豆素-乙醇溶液，待羟甲香豆素-乙醇溶液完全加入后，继续搅拌，直至溶液呈均相，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液。将混混合液放入冰箱中冷藏24h后，然后抽滤，取沉淀物，沉淀物用无水乙醇作为洗涤剂洗涤，然后50℃下进行低温真空干燥3h，即制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
对羟甲香豆素、β-环糊精、羟甲香豆素环糊精包合物、羟甲香豆素和β-环糊精的物理混合物分别经过1H NMR、TLC进行表征，验证羟甲香豆素被包合于β-环糊精中。
包合率产率测定方法、包合率测定方法、溶解度测定方法同实施例1。
本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精包合物经测定包合率为35.08％，包合物产率为65.90％。
本实施中的羟甲香豆素环糊精包合物的水中溶解度的测定结果见表8。
表8：溶解度的测定八
上溶解度的测定结果表明了，本实施例所制备的羟甲香豆素环糊精，水溶性增加了20倍以上。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
Claims (6)
1.一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其特征在于，
其包括如下步骤：
(1)取羟甲香豆素，加入适量的无水乙醇进行溶解，得到羟甲香豆素-乙醇溶液；
(2)取β-环糊精，加入适量的纯水进行完全溶解，得到β-环糊精饱和溶液；
(3)将β-环糊精饱和溶液置于磁力搅拌环境中，在加热及其搅拌的条件下，将羟甲香豆素-乙醇溶液缓慢加入至其中；完全加入后，继续搅拌至溶液呈均相后，在搅拌的条件下，降温至室温，得到混合液；
(4)将混合液进行冷藏，然后抽滤后，取沉淀物；
(5)将沉淀物采用洗涤溶剂进行洗涤后，进行真空干燥，即可制备得到羟甲香豆素环糊精包合物。
2.根据权利要求1所述的一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中的羟甲香豆素和β-环糊精的取量摩尔比为1:1～1:3。
3.根据权利要求1所述的一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的加热温度控制在50～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中冷藏时间不低于12h。
5.根据权利要求1所述的一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)进行真空干燥的温度控制在50℃。
6.根据权利要求1所述的一种羟甲香豆素环糊精包合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所用洗涤剂为无水乙醇。
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