CN114042034A - 一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法。制备方法包括以下步骤：(1)将Pluronic两端的伯醇基氧化，得到端基醛基化的Pluronic(F127‑CHO)；(2)将F127‑CHO加入超纯水中，冰水浴搅拌，配制F127‑CHO溶液；(3)将羧甲基壳聚糖加入超纯水中，搅拌溶解，配制羧甲基壳聚糖溶液；(4)将F127‑CHO溶液与羧甲基壳聚糖溶液同体积混合，低温低速下搅拌10‑30min，于37℃下反应12h，即得温敏水凝胶。本发明的制备方法简单，反应条件温和，原料成本低。本发明制备的水凝胶具有优异的可注射、温敏和自愈合性能，作为药物缓释载体可以在病灶原位成胶，提高药物的释放周期、利用率和治疗效果。

Description

一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物材料相关技术领域，具体是一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶具有物理或化学交联的三维网络结构，吸水性强，能够锁住大量水分子，与充满水性液体的人体组织相似，因此具有良好的生物相容性。温敏性水凝胶是一种对温度敏感的水凝胶，能够对外界环境温度的变化做出响应，实现凝胶—溶胶的可逆转变，多用于药物载体与组织工程。通过合理的设计可以制备在室温条件下保持液态，而在生理温度下会自发形成凝胶的可注射温敏型水凝胶，将其作为药物控制释放载体植入到体内，可以将药物固定在病灶，以合适的速率释放适量的药物，从而提高药物的释放周期、生物利用率和治疗效果，同时还能降低药物的生物体毒性。
壳聚糖是自然界中唯一带正电的天然高分子多糖，是一种碱性氨基多糖，可溶于酸性溶液。壳聚糖具有良好的生物相容性、可降解性和天然抗菌作用。壳聚糖及其衍生物在人体内可生物降解，因此是理想的控释载体材料。羧甲基壳聚糖是壳聚糖的一种衍生物，既含有氨基又含有羧基，保证壳聚糖优良性能的同时，亲水性得以大大提高，在较宽的pH范围内均可溶解，因此广泛用于壳聚糖水凝胶的制备。
席夫碱反应是一种一级胺类化合物与醛、酮类化合物之间发生的亲核加成反应。反应条件温和，简单高效，可在室温下进行，被广泛应用于水凝胶的制备。席夫碱反应形成的亚胺键是一种动态共价键，通过动态共价键形成的水凝胶稳定存在，表现出良好的力学性能，并且具有优异的自愈合性能。此外，大量研究表明，通过席夫碱反应制备的水凝胶具有良好的生物相容性和药埋活性，非常适合应用于药物控、缓释系统领域。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶及其制备方法，该水凝胶由氧化Pluronic与羧甲基壳聚糖通过席夫碱反应交联制得。该水凝胶制备方法简单，安全性高。制备的水凝胶能够可控调节力学性能，具有优异的可注射性、温敏性、自愈合性能和药物缓释性能。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶，由氧化Pluronic的溶液与羧甲基壳聚糖的溶液通过席夫碱反应交联制得。
作为本发明进一步的方案：所述氧化Pluronic的溶液的浓度为6％-20％(w/v)，所述羧甲基壳聚糖溶液的浓度为8％-12％(w/v)。
作为本发明进一步的方案：所述水凝胶的溶胶-凝胶转变温度范围为25-35℃。
一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将Pluronic两端的伯醇基氧化，得到端基醛基化的Pluronic；
(2)将端基醛基化的Pluronic加入超纯水中，浓度为6％-20％(w/v)，在冰水浴下搅拌，制得氧化Pluronic的溶液；
(3)将羧甲基壳聚糖加入药物水溶液中，搅拌使其充分溶解，浓度为8％-12％(w/v)；
(4)将氧化Pluronic的溶液与羧甲基壳聚糖溶液同体积混合，低温低速下搅拌10-30min，于37℃下反应12h，充分交联，即得温敏型药物缓释载体水凝胶。
作为本发明进一步的方案：所述Pluronic为Pluronic F127，氧化Pluronic是通过氧化剂Dess-Martin试剂将Pluronic两端的伯醇羟基氧化为醛基得到。
作为本发明进一步的方案：所述羧甲基壳聚糖的分子量为10-100KDa，羧化度大于80％。
作为本发明进一步的方案：所述羧甲基壳聚糖溶液通过将羧甲基壳聚糖溶解在被缓释药物的水溶液中制得。
作为本发明进一步的方案：所述被缓释药物为地塞米松磷酸钠。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(4)中，搅拌温度为0-10℃，搅拌速度为100-300rmp/s。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明利用氧化Pluronic(F127-CHO)作为交联剂，不需要复杂的合成和纯化过程，通过简单的Dess-Martin氧化剂氧化即可得到端基醛基化的产物F127-CHO，原料价格廉价，制备过程易操作。
(2)本发明利用F127-CHO上的醛基与羧甲基壳聚糖上的氨基之间的席夫碱反应得到交联水凝胶，席夫碱反应条件温和不刺激，适合生物医学领域。
(3)本发明制得的温敏型水凝胶凝胶化温度可调节为25-35℃，在生理温度37℃时快速凝胶化。可以在生物医学领域得到多种应用。
附图说明
图1为氧化Pluronic(F127-CHO)的合成示意图。
图2为本发明制备的F127-CHO的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图3为本发明制备的F127-CHO的傅里叶红外变换(FT-IR)图谱。
图4为制备温敏水凝胶的示意图。
图5为本发明中不同比例温敏水凝胶的温度扫描流变测试图
图6为本发明中不同比例温敏水凝胶的振幅扫描流变测试图。
图7为本发明实例四中水凝胶的流变测试图。
图8为本发明实例五中水凝胶的药物缓释实验结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
氧化Pluronic(F127-CHO)的制备与表征，包括1H NMR表征和FT-IR表征。氧化Pluronic F127(F127-CHO)的制备路线如图1所示，该制备方法包括以下步骤：
(1)称取Pluronic F1272g完全溶解于50mL二氯甲烷中，在冰水浴和600rmp/min的转速搅拌下加入0.134g Dess-Martin试剂，搅拌30min，使其分散均匀。加热到40℃，600rmp/min转速搅拌下反应24h；
(2)真空抽滤，除去不溶的还原产物，收集滤液，旋转蒸发除去大部分溶剂，得到澄清透明的粘稠状液体，冰水浴条件下，将粘稠状液体逐滴加入到剧烈搅拌的无水乙醚中，继续冰水浴搅拌1h，得到F127-CHO的白色沉淀；
(3)9000rpm/min离心10min，弃去上清，收集沉淀，于40℃真空干燥24h，得到F127-CHO。
F127-CHO的核磁氢谱表征实验步骤：称取10mg F127-CHO粉末溶于0.5mL氘代水中，转移至核磁管，上机测试。F127粉末作为对照，测试结果如图2所示，化学位移9.58ppm和4.20ppm出现新的峰表明得到了醛基。
F127-CHO的傅里叶红外测试实验步骤：把真空干燥后的F12-CHO粉末与一定质量的溴化钾压片，得到片状的样品，进行红外测试。F127粉末作为对照，测试结果如图3所示，在1727cm-1处出现新的特征峰表明了醛基的存在。
实施例二：
F127-CHO/羧甲基壳聚糖温敏水凝胶的制备，包括F127-CHO溶液和羧甲基壳聚糖溶液，采用以下制备方法制备得到：
(1)分别称取F127-CHO 10mg、30mg、60mg、100mg于4mL小玻璃瓶中，均加入0.5mL超纯水，在冰水浴下以300rpm/min的速率搅拌溶解，配制成不同质量浓度的F127-CHO溶液。
(2)称取四次40mg CMCS于4mL小玻璃瓶中，均加入0.5mL超纯水，室温下充分搅拌溶解，配制四份羧甲基壳聚糖的溶液；
(3)不同质量浓度比例水凝胶的制备：取相同体积的两种溶液在冰水浴中搅拌混合，搅拌速度为300rmp/min，搅拌时间为10min，然后置于37℃下反应12h。分别得到F127-CHO和羧甲基壳聚糖的质量浓度比例为1:4，3:4，6:4，10:4的温敏水凝胶。
实施例三：
F127-CHO/羧甲基壳聚糖温敏水凝胶的制备，包括F12-CHO溶液和羧甲基壳聚糖溶液，采用以下制备方法制备得到：
(1)称取四次F127-CHO 60mg于4mL小玻璃瓶中，均加入0.5mL超纯水，在冰水浴下以300rpm/min的搅拌速率搅拌，配制四份F127-CHO的溶液。
(2)分别称取10mg、20,mg、40mg、60mg羧甲基壳聚糖于4mL小玻璃瓶中，均加入0.5mL超纯水，室温下充分搅拌溶解，配制不同质量浓度的羧甲基壳聚糖的溶液。
(3)不同质量浓度比例水凝胶的制备：取相同体积的两种溶液在冰水浴中搅拌混合，搅拌速度为300rmp/min，搅拌时间为10min，然后置于37℃下反应12h。分别得到F127-CHO和羧甲基壳聚糖的质量浓度比例为6:1，6:2，6:4，6:6的温敏水凝胶。
在实施例二和三中，通过调节F127-CHO和羧甲基壳聚糖的添加量，获得了不同凝胶转变温度和不同储能模量的温敏水凝胶，具体如图5、图6所示。通过比较和判断，其中质量浓度之比为3:4的温敏水凝胶的凝胶-溶胶转变温度为32.6℃，储能模量为200Pa，固体含量为7％，综合性能较好，选为药物缓释载体，该比例水凝胶溶胶-凝胶转变如图4所示。
实施例四
一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备，包括地塞米松磷酸钠溶液、F12-CHO和羧甲基壳聚糖溶液，采用以下制备方法制备得到：
(1)称取100mg地塞米松磷酸钠粉末于10mL小烧杯中，加入5mL超纯水，超声1min使其溶解，转移至10mL容量瓶中，定容，得到10mg/mL的地塞米松磷酸钠溶液。
(2)称取30mg F127-CHO于4mL小玻璃瓶中，加入0.5mL超纯水，在冰水浴下以300rpm/min的搅拌速率搅拌，配制成质量浓度为6％(w/v)的F127-CHO溶液。
(3)称取40mg羧甲基壳聚糖于4mL小玻璃瓶中，加入0.5mL 10mg/mL的地塞米松磷酸钠溶液，室温下充分搅拌溶解，配制成质量浓度为8％(w/v)的羧甲基壳聚糖溶液。
(4)将F127-CHO的溶液和羧甲基壳聚糖的溶液在冰水浴中搅拌混合，搅拌速度为300rmp/min，搅拌时间为30min。得到在冰水浴中澄清透明的粘液。
(5)将步骤(4)得到的粘液于37℃下反应12h，充分交联，即得负载地塞米松磷酸钠的可注射温敏型水凝胶。
用流变仪测试该水凝胶的粘弹性、剪切变稀和自愈合性能。
具体测试步骤一：将实施例四中制备的水凝胶放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，应变为1％，角频率为0.1-100rad/s。如图7(左上)所示，当储能模量大于损耗模量时是凝胶状，当储能模量小于损耗模量时是溶液状。储能模量和损耗模量随角频率的增加而增加，具有频率依赖性，说明是动态交联。
具体测试步骤二：将实施例四中制备的水凝胶放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，应变为0.1-1000％，角频率为6.28rad/s。如图7(右上)所示，在应变0.5-100％范围内该水凝胶处于线性粘弹区，储能模量约为200Pa。
具体测试步骤三：将实施例四中制备的水凝胶放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，应变为1％，剪切速率为1-100s-1，如图7(左下)所示，粘度与剪切变稀曲线表现出该凝胶剪切变稀的特性。
具体测试步骤四：将实施例四中制备的水凝胶放到流变仪样品台上，设置温度为37℃，角频率为6.28rad/s，低应变为1％，时间120s，高应变为500％，时间60s。如图7(右下)所示，1％低应变时，样品处于凝胶状；当应变增到500％高应变时，样品处于溶液状态；回到1％低应变时，储能模量大于损耗模量，样品恢复凝胶状。此过程可重复多次，说明该水凝胶具有剪切变稀和自修复性能。
实施例五
一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备，包括地塞米松磷酸钠溶液、F127-CHO和羧甲基壳聚糖溶液，采用以下制备方法制备得到：
(1)称取100mg地塞米松磷酸钠粉末于10mL小烧杯中，加入5mL超纯水，超声1min使其溶解，转移至10mL容量瓶中，定容，得到10mg/mL的地塞米松磷酸钠溶液。
(2)称取30mg F127-CHO于4mL小玻璃瓶中，加入0.5mL超纯水，在冰水浴下以300rpm/min的搅拌速率搅拌，配制成质量浓度为6％(w/v)的F127-CHO溶液。
(3)称取40mg羧甲基壳聚糖于4mL小玻璃瓶中，加入0.5mL 10mg/mL的地塞米松磷酸钠溶液，室温下充分搅拌溶解，配制成质量浓度为8％(w/v)的羧甲基壳聚糖溶液。
(4)将F127-CHO的溶液和羧甲基壳聚糖的溶液在冰水浴中搅拌混合，搅拌速度为300rmp/min，搅拌时间为30min。得到在冰水浴中澄清透明的粘液。
(5)将步骤(4)得到的粘液于37℃下反应12h，充分交联，即得负载地塞米松磷酸钠的可注射温敏型水凝胶。
取上述水凝胶置于4mL离心管中，加入1mL的PBS缓冲溶液(PH＝7.4)，置于恒温水浴摇床中振荡缓释，温度37℃，振荡速度100rmp/min；在不同时间节点取出0.2mL上层缓释溶液，同时再往离心管补加0.2mL等温的新鲜PBS缓冲溶液(PH＝7.4)；利用紫外分光光度计测试缓释液的吸光度，计算出药物的累计缓释量，绘制药物累计释放曲线。
如图8所示为负载地塞米松磷酸钠的可注射温敏型水凝胶的药物缓释曲线。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶，其特征在于：由氧化Pluronic的溶液与羧甲基壳聚糖的溶液通过席夫碱反应交联制得。
2.如权利要求1中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶，其特征在于：所述氧化Pluronic的溶液的浓度为6％-20％(w/v)，所述羧甲基壳聚糖溶液的浓度为8％-12％(w/v)。
3.如权利要求1中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶，其特征在于：所述水凝胶的溶胶-凝胶转变温度范围为25-35℃。
4.一种可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将Pluronic两端的伯醇基氧化，得到端基醛基化的Pluronic；
(2)将端基醛基化的Pluronic加入超纯水中，浓度为6％-20％(w/v)，在冰水浴下搅拌，制得氧化Pluronic的溶液；
(3)将羧甲基壳聚糖加入超纯水中，搅拌使其充分溶解，浓度为8％-12％(w/v)；
(4)将氧化Pluronic的溶液与羧甲基壳聚糖溶液同体积混合，低温低速下搅拌10-30min，于37℃下反应12h，充分交联，即得温敏水凝胶。
5.如权利要求4中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，其特征在于：所述Pluronic为Pluronic F127，氧化Pluronic是通过氧化剂将Pluronic两端的伯醇羟基氧化为醛基得到。
6.如权利要求5中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为Dess-Martin试剂。
7.如权利要求4中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，其特征在于：所述羧甲基壳聚糖的分子量为10-100KDa，羧化度大于80％。
8.如权利要求4中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，其特征在于：所述羧甲基壳聚糖溶液通过将羧甲基壳聚糖溶解在被缓释药物的水溶液中制得。
9.如权利要求4中所述可注射温敏型药物缓释载体水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，搅拌温度为0-10℃，搅拌速度为100-300rmp/s。
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