CN106496571B - 还原响应性两亲性嵌段聚合物及纳米胶束和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种还原响应性两亲性嵌段聚合物及纳米胶束和应用,该两亲性嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成,亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。该两亲性嵌段聚合物能够制备成还原敏感的纳米胶束,并用于药物载体。由于本发明的两亲性嵌段聚合物中间是具有还原敏感性的硫硫键,因此可以通过对两亲性嵌段聚合物自组装得到稳定的还原敏感性纳米胶束,此纳米胶束具有较小的临界胶束浓度,在细胞外和血液中不易解离,从而保证纳米胶束包封的药物稳定;克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、循环时间短等不足。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性嵌段聚合物,具体涉及一种中间含有还原敏感的二硫键的聚噁唑啉-聚己内酯嵌段聚合物。
背景技术
高分子材料作为药用辅料在药物制剂的发展中一直起着非常重要的作用,高分子材料所具有的缓释、控释及靶向作用极大地提高了药物疗效,促进了药物制剂的发展。目前,药物制剂研究是纳米药物研究的一个热点。由于纳米载体增强的渗透和保留(EPR)效应,对抗癌药物具有靶向控制释放的功能;近年来,各种纳米载体被开发用于改善癌症化疗效果。聚合物胶束是由两亲性聚合物通过分子间的相互作用(亲/疏水作用、氢键及范德华力等)在水溶液中自组装制备得到的(K,et al.J.Advanced drug deliveryreviews.2001,47(1):113-31)。聚合物胶束属于纳米缔合胶体体系,胶束的核具有很高的载药容量。纳米胶束作为药物载体进入体内,可以有效地减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬,能穿越细胞间隙,可延长药物循环时间,有利于药物的贮藏和运输,提高疏水性药物溶解度以及增强EPR效应;并且可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB),并被细胞组织吸收,释放出抗癌药物杀死癌变细胞,因此聚合物纳米胶束在药物的控制释放上具有巨大的应用潜力。
两亲性嵌段共聚物是指聚合物分子中同时具有对两种性质不同的相结构的(如水相与油相、两种油相、两种不相容的固相等)具有亲合性的嵌段共聚物。常见两亲性聚合物的亲水链段包括聚乙二醇(PEG)、聚磷酸酯(PEEP)、聚噁唑啉(PEOz)、天然的多糖分子(如葡萄糖、壳聚糖)等。常用的可生物降解的疏水链段包括聚酯(聚己内酯,聚丙交酯等)和聚氨基酸(如聚γ-苄酯-L-谷氨酸、聚γ-苄酯-L-天冬氨酸、聚苯丙氨酸和聚亮氨酸等)。聚噁唑啉从20世纪60年代合成出来后,因其弱碱性更易与各种高分子通过氢键等作用形成生物相容性的高分子聚合物,被证明具有高度的水溶性、低毒性、柔顺性和良好的生物相容性等优点,成为聚合物亲水链段一个理想的选择,因而可作为PEG的替代品(Mero,etal.J.Control Release,2008,125(2):87-95),并已获得美国FDA的批准。
两亲性共聚物通过自组装形成的聚集体如纳米粒子、纳米胶束、聚合物囊泡等药物载体虽然可延长药物在体内的循环时间,但往往不能有效地将药物输送至靶向位点。引入响应性是目前用来加强纳米药物载体EPR效应的主要方法。对于理想的药物释放载体而言,在体内血液中能长循环,进入细胞后,能对胞内环境具有响应性而解开载体,将药物释放出来。近年来,开发具有还原响应性的纳米载体成为研究热点之一(Sun,etal.J.Biomaterials,2009,30(31):6358-6366;Chen et al.J.Control.Release,2013,169:171-179;Zhong,et al.Biomacromolecules,2013,14:3723-3730)。此类两亲性聚合物亲水段多为PEG,而聚噁唑啉(PEtOz)作为亲水段的聚合物的报道较少。
发明内容
本发明的目的是提供一种还原响应性两亲性嵌段聚合物,以解决现有技术中缺少以聚噁唑啉(PEtOz)作为亲水段的聚合物的问题。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种还原响应性两亲性嵌段聚合物,该嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成,亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。
所述亲水性聚合物为聚2-乙基-2-噁唑啉、聚甲基噁唑啉中的一种,所述亲水聚合物的分子量为2000-10000Da。
所述疏水性聚合物为聚己内酯;所述中间疏水性聚合物的分子量为2000-10000Da。
所述亲水段聚合度固定为52,疏水链段聚合度分别为23、33、43。
本发明的另一个目的是提供一种还原敏感的纳米胶束,技术方案如下:
一种还原敏感的纳米胶束,所述还原敏感的纳米胶束由权利要求1-3任一所述的两亲性嵌段聚合物构成,所述纳米胶束的壳由亲水性聚合物聚噁唑啉构成,内核由疏水性聚合物聚己内酯构成,中间由具有还原敏感的硫硫键连接。
所述纳米胶束的粒径为20~200纳米,粒径分布PDI为0.05~0.30。
本发明的再一个目的是提供上述还原敏感的纳米胶束作为药物载体的应用。
应用上述的还原敏感的纳米胶束作为药物载体的方法包括以下步骤:
(1)首先将药物溶解在有机溶液中,再与所述两亲性嵌段聚合物的有机溶液共同搅拌,然后再滴加二次水,将得到的溶液搅拌1小时后透析,得到包裹药物的纳米胶束;
(2)步骤(1)中包裹药物的还原敏感纳米胶束在还原性环境下,胶束解离释放出药物。
所述步骤(2)中,需添加还原剂,所述还原剂为含巯基的分子或含三价磷的化合物;所述含巯基的分子为二硫代苏糖醇,谷胱甘肽;所述含三价磷的化合物为三(2-氯乙基)磷酸酯。
所述步骤(2)中,二硫代苏糖醇的含量大于等于10mM时,胶束解离释放出药物。
所述药物为疏水性药物。
有益效果:本发明与现有技术相比具有下列优点:
⑴由于本发明的两亲性嵌段聚合物中间是具有还原敏感性的硫硫键,因此可以通过对两亲性嵌段聚合物自组装得到稳定的还原敏感性纳米胶束,此纳米胶束具有较小的临界胶束浓度,在细胞外和血液中不易解离,从而保证纳米胶束包封的药物稳定;克服了药物在体内易被泄漏、运载效率低、循环时间短等不足。
⑵一旦进入肿瘤细胞,此纳米胶束在细胞内还原性条件下快速降解,药物被快速释放出来,从而提高治疗效果。
附图说明
图1为聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)的合成路线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做更进一步的解释。
一种还原响应性两亲性嵌段聚合物,该嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成,亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接。
亲水聚合物可选用的原料为本领域技术人员公知的原料,所述亲水性聚合物选自但不限于:聚2-乙基-2-噁唑啉、聚甲基噁唑啉中的一种,所述亲水聚合物的分子量为2000-10000Da。所述疏水性聚合物可选自但不限于:聚己内酯;所述中间疏水性聚合物的分子量为2000-10000Da。
两亲性嵌段聚合物通过硫硫键连接,其中亲水段聚合度固定为52,疏水链段聚合度分别为23、33、43。
制备上述两亲性嵌段聚合物的方法为:以具有还原性聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)的的制备为例来说明此类两亲型嵌段聚合物的制备方法,PEtOz-SS-PCL聚合物可通过末端为硫硫吡啶的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与末端为巯基的聚己内酯的硫硫交换反应得到:首先用对甲基苯磺酸甲酯开环聚合2-乙基2-噁唑啉,加入硫代乙酸钾,然后与2,2'-二硫二吡啶反应合成末端基是硫硫吡啶的聚噁唑啉。用2,2'-二硫代二吡啶(HES)开环聚合己内酯单体,然后用二硫代苏糖醇(DTT)还原断开硫硫键,得到末端为巯基的聚己内酯,最终通过硫硫交换反应得到两亲性聚合物聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)。其合成路线如图1所示。
上述制备方法中,两亲嵌段聚合物中疏水链段(PCL)的单元可通过加入的己内酯(CL)与二硫代乙二醇(HES)的比例、反应时间、反应温度等来调节。
得到的两亲性嵌段聚合物以聚(2-乙基-2-噁唑啉)作为亲水链段,聚己内酯作为疏水链段,该聚合物可以通过自组装形成纳米胶束,由于聚合物中间含有硫硫键,这种纳米胶束对细胞内的还原环境敏感,能断开硫硫键,快速降解。
因此本发明还提供了一种还原敏感的纳米胶束,所述还原敏感的纳米胶束由上述的两亲性嵌段聚合物构成,所述纳米胶束的壳由亲水性聚合物聚噁唑啉构成,内核由疏水性聚合物聚酯构成,中间由具有还原敏感的硫硫键连接。
所述纳米胶束的粒径为20~200纳米,粒径分布PDI为0.05~0.30。
上述的纳米胶束在还原环境中可以发生降解,还原剂可选自但不限于:含巯基的分子,如二硫代苏糖醇(DTT),谷胱甘肽(GSH)或含三价磷的化合物,如三(2-氯乙基)磷酸酯(tris(2-carboxyethyl)-phosphine,TCEP);例如当二硫代苏糖醇(DTT)的浓度为10mM的时候,上述还原敏感的纳米胶束会解离。
因为上述纳米胶束具有还原敏感性,所以可以应用所述纳米胶束作为药物载体,可提高疏水药物在体内血液循环时的稳定性,提高纳米胶束被肿瘤细胞内吞的效率,从而提高药物的生物利用度,同时纳米胶束降解后可方便排除体外。
应用上述的还原敏感的纳米胶束作为药物载体的方法包括以下步骤:
(1)首先将药物溶解在有机溶液中,再与所述两亲性嵌段聚合物的有机溶液共同搅拌,然后再滴加二次水,将得到的溶液搅拌1小时后透析,得到包裹药物的纳米胶束;
(2)步骤(1)中包裹药物的还原敏感纳米胶束在还原性环境下,胶束解离释放出药物。
所述药物可选自但不局限于:疏水性药物中的一种。本领域技术人员可以根据需要选择所需包封的药物分子。
在本发明的一个优选的技术方案中,聚(2-乙基-2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL),其中,聚噁唑啉(PEtOz)被证明具有高度的水溶性、低毒性、柔顺性和良好的生物相容性等优点,因而被作为PEG的替代品广泛应用于药物控释载体,并已获得美国FDA的批准;聚己内酯在体内可被酶降解成自然存在的小分子水和二氧化碳而被排出体外,因此整个体系具有非常优良的生物相容性。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。根据下述实施例,可以更好的理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1合成聚(2-乙基-2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)
在手套箱的氮气保护下,将101.5mg(0.6590m mol)二硫代乙二醇HES,80.9mg(0.1997m molSn(Oct.)2,7.22g(63.27m mol)ε-CL和42mL甲苯依次加入有搅拌子的密闭反应瓶中,然后将反应器密封好移出手套箱并置于100℃的油浴锅中聚合反应24小时。反应结束后,使体系冷却至室温并加入几滴浓盐酸搅拌30分钟后终止反应。随后用冰乙醚沉降,过滤及真空干燥即得到两亲性聚合物PCL-SS-PCL。
在氮气保护下,将0.8g(0.08mmol)PCL-SS-PCL和62.1mg(0.40mmol)二硫代苏糖醇DTT溶解于7mL DMF中,于室温下反应24小时。待反应结束后,在氮气保护下,用冰乙醚沉降,经过滤及真空干燥后即得到最终的产物PCL-SH。
在氮气保护下,0.34g(1.834mmol)对甲苯磺酸甲酯和10g(100.9mmol)2-乙基-2-噁唑啉的混合物加入到无水乙腈中,并加热至100℃搅拌24小时。冷却至0℃,然后加入硫代乙酸钾0.7g到反应液中再搅拌24小时后终止聚合。将该聚合物溶液用冰乙醚沉降分离。然后将PEOZ-SAc共聚物用透析膜(MWCO:3500g/mol)透析纯化两天,再经冷冻干燥分离。
1.0g(0.2mmol)PEtOz-SAc和222mg(1mmol)2,2'-二硫二吡啶溶解在氨/甲醇溶液中。在干燥氮气环境下,将此混合物溶液在室温下搅拌24小时。溶剂旋干后,再将固体残余物溶解于二氯甲烷中,并用冰乙醚沉降分离后,经真空干燥即得到黄色产物PEtOz-SS-Py。
在氮气保护下,在室温条件下将150mg(0.0302mmol)PCL-SH加入到已含有195.93mg(0.0362mmol)PEtOz-SS-Py的6mL二氯甲烷DCM溶液中,调节pH至2.5。在搅拌下使反应继续进行48小时。产物PEtOzSS-PCL聚合物用冰乙醚沉降,过滤,洗涤,再经真空干燥即得到产物。
实施例2合成聚(2-乙基2-噁唑啉)-聚己内酯(PEtOz-PCL)
在氮气保护下,将0.34g(1.834mmol)甲苯磺酸甲酯和10g(100.9mmol)2-乙基-2-噁唑啉的混合物加入到无水乙腈溶液中,将体系升温回流,搅拌反应30小时后,降至室温,用KOH的甲醇溶液来终止聚合。用冰乙醚沉降分离,真空干燥得到末端为羟基的聚(2-乙基2-噁唑啉)(PEtOz-OH)。在氮气保护下,将0.3g(0.06mmol)PEtOz-OH溶于干燥的15mL甲苯中,加热至回流并蒸出10mL的甲苯。然后将至室温,在氮气保护下,向剩余的溶液中加入294.4mg(2.58mmol)ε-CL,当把温度升至回流,再加入7.36mg(0.018mmo)辛酸亚锡,搅拌反应30小时。用冰乙醚沉降,过滤,经真空干燥得到最终产物PEtOz-PCL。
实施例3聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)纳米胶束的制备
聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)的纳米胶束通过透析方法制备。具体过程是:将2mg聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)溶于1mL四氢呋喃中,在25℃搅拌条件下,向其中滴加3mL去离子水。得到的溶液搅拌1小时后,用去离子水透析24小时。疏水段不同单元的纳米胶束粒径为100~160纳米,粒径分布为0.15~0.17。
实施例4聚(2-乙基2-噁唑啉)-聚己内酯(PEtOz-PCL)纳米胶束制备
聚(2-乙基2-噁唑啉)-聚己内酯(PEtOz-PCL)纳米胶束通过透析方法制备。具体过程是:将2mg聚(2-乙基2-噁唑啉)-聚己内酯(PEtOz-PCL)溶在1mL四氢呋喃中,在25℃搅拌条件下,向其中滴加3mL去离子水。得到的溶液搅拌1小时后,用去离子水透析24小时。
按照实施例3和4制备不同单元的疏水链段聚合物的纳米胶束,并测试所得纳米胶束的尺寸和分布,结果如表1所示。
表1不同单元的疏水链段的两亲性嵌段聚合物纳米胶束
实施例5过量二硫代苏糖醇(DTT)使还原敏感的聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)聚合物纳米胶束降解
氮气保护下,将二硫代苏糖醇(DTT)加到浓度为0.1mg/mL的PEtOz-SS-PCL聚合物纳米胶束的样品池中,使最终二硫代苏糖醇(DTT)的浓度是10mM。未加二硫代苏糖醇(DTT)的胶束作为对照。然后两个样品池用橡胶塞封住,摇晃均匀,置于37℃恒温摇床中,摇床转速200rpm,在选定时间和37℃下,通过激光动态光散射(DLS)来跟踪测定颗粒的粒径变化。结果表明,加10mM二硫代苏糖醇(DTT)时,5.5小时后,还原敏感胶束粒径明显变大,并且粒径峰分布变宽,说明胶束发生了溶胀。24小时后,胶束粒径变化更明显。相比之下,没有二硫代苏糖醇(DTT)存在时,胶束粒径基本没有变化。
实施例6包裹模型小分子抗癌药物阿霉素及其二硫代苏糖醇(DTT)触发释放
在0.5mL浓度为0.5mg/mL的聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯(PEtOz-SS-PCL)的四氢呋喃溶液中分别加入阿霉素的二甲亚砜溶液,超声0.5小时,在25℃搅拌条件下,向其中滴加1.5mL的去离子水。得到的溶液超声1小时后,透析24小时,得到不同载药量的载药纳米胶束。
阿霉素(DOX)在聚合物纳米胶束中的包封率的确定:取载药纳米胶束,通过冷冻干燥除水,然后加入二甲亚砜(DMSO)超声1小时,取该溶液20μL加入到3mL二甲基亚砜(DMSO)中,再向溶液中加入芘溶液,通过荧光测试,结合阿霉素的标准曲线计算包封率。
包封率=(纳米胶束中阿霉素的质量/投入的阿霉素的质量)×100%
按照实施例六制备不同载药量的载药纳米胶束,并测试所得纳米胶束的粒径、分布以及包封率等,结果如表2所示:
表2不同载药量的载药胶束
实施例7载有阿霉素的载药胶束的二硫代苏糖醇(DTT)触发释放
把载有阿霉素(DOX)的纳米胶束分成两份,装入相应的透析袋中,前者浸入40mL(DTT浓度为10mM)的磷酸盐缓冲液(PB溶液)中,后者浸入40mL PB溶液(DTT浓度为20mM)中,置于37℃恒温摇床中,摇床转速200rpm。隔一定时间取设定体积的透析袋外的透析液用来测定其荧光强度,并补充相应体积的新鲜液体。持续实验24小时。
结果表明:载有阿霉素(DOX)的还原敏感的纳米胶束在DTT浓度为10mM、37℃下50mM磷酸盐缓冲液(PB溶液)中,很快解离,阿霉素(DOX)在24小时内释放出约91%的量。不具有还原敏感的对照组载药胶束,在相同条件下,经过24小时只释放15%左右。而还原敏感的载药胶束在非还原条件下,经过24小时,药物释放只有20%左右。实验结果表明,此类还原敏感的载药胶束,对还原环境有响应性,可以在还原环境中更快地释放药物,提高疗效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种还原响应性两亲性嵌段聚合物,其特征在于:该两亲性嵌段聚合物的链段由一种亲水性聚合物和一种疏水性聚合物组成,亲水性聚合物和疏水性聚合物通过具有还原性的硫硫键连接;
所述亲水性聚合物为聚2-乙基-2-噁唑啉,所述亲水性聚合物的分子量为2000-10000Da;
所述疏水性聚合物为聚己内酯,所述疏水性聚合物的分子量为2000-10000Da;
所述两亲性嵌段聚合物为聚(2-乙基-2-噁唑啉)-SS-聚己内酯;其中,聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯通过末端为硫硫吡啶的聚(2-乙基-2-噁唑啉)与末端为巯基的聚己内酯的硫硫交换反应得到:首先用对甲基苯磺酸甲酯开环聚合2-乙基2-噁唑啉,加入硫代乙酸钾,然后与2,2'-二硫二吡啶反应合成末端基是硫硫吡啶的聚噁唑啉;用2,2'-二硫代二吡啶(HES)开环聚合己内酯单体,然后用二硫代苏糖醇(DTT)还原断开硫硫键,得到末端为巯基的聚己内酯,最终通过硫硫交换反应得到两亲性聚合物聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚己内酯。
2.根据权利要求1所述的还原响应性两亲性嵌段聚合物,其特征在于:所述亲水段聚合度固定为52,疏水链段聚合度分别为23、33、43。
3.一种还原敏感的纳米胶束,其特征在于:所述还原敏感的纳米胶束由权利要求1所述的两亲性嵌段聚合物构成,所述纳米胶束的壳由亲水性聚合物聚2-乙基-2-噁唑啉构成,内核由疏水性聚合物聚己内酯构成,中间由具有还原敏感的硫硫键连接。
4.根据权利要求3所述的还原敏感的纳米胶束,其特征在于:所述纳米胶束的粒径为20~200纳米,粒径分布PDI为0.05~0.30。
5.权利要求3或4所述的还原敏感的纳米胶束作为药物载体的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:包括以下步骤:
(1)首先将药物溶解在有机溶液中,再与所述两亲性嵌段聚合物的有机溶液共同搅拌,然后再滴加二次水,将得到的溶液搅拌1小时后透析,得到包裹药物的纳米胶束;
(2)步骤(1)中包裹药物的还原敏感纳米胶束在还原性环境下,胶束解开释放出药物。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述步骤(2)中,需添加还原剂,所述还原剂为含巯基的分子或含三价磷的化合物;所述含巯基的分子为二硫代苏糖醇,谷胱甘肽;所述含三价磷的化合物为三(2-氯乙基)磷酸酯。
8.根据权利要求6或7所述的应用,其特征在于:所述步骤(2)中,二硫代苏糖醇的含量大于等于10 mM时,胶束解开释放出药物。
9.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述药物为疏水性药物。
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Shell-Sheddable Micelles Based on Dextran-SS-Poly(epsilon-caprolactone) Diblock Copolymer for Efficient Intracellular Release of Doxorubicin;Huanli Sun et al.;《biomacromolecules》;20101231;第11卷(第4期);848-854 * |
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