CN103087277B - Poss/聚乳酸与聚n-异丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明选择笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH2)为起始物分子，然后在辛酸亚锡的催化下，通过POSS-NH2中表面氨基的引发作用，使含多氨基的POSS引发D，L-丙交酯的活性开环聚合，得到结构规整性的星形聚合物POSS-PLA。接着将上述星形聚合物的末端羟基转变成能引发原子转移自由基聚合(ATRP)的大分子引发剂，进行N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的原子转移自由基聚合(ATRP)反应，合成了一种以POSS为中心、聚乳酸为核、聚N-异丙基丙烯酰胺为壳的星型嵌段共聚物。将该星形嵌段共聚物溶解于DMF后，再滴入水中制备成纳米胶束，通过扫描电镜(SEM)对胶束形态和大小进行观察，用动态激光光散射(DLS)确定纳米胶束的粒径及其分布，确证其结构的规整性。胶束直径为170nm左右。纳米胶束具有负载药物和温度控制释放功能。
Description
技术领域
一种无机/高分子星型嵌段共聚物的制备，涉及了用一种无机纳米粒子为中心分子，分步进行丙交酯和N-异丙基丙烯酰胺的活性聚合，得到一种核壳结构的星型嵌段共聚物，属于功能材料技术领域。
背景技术
近年来，人们对于高聚物纳米材料用做药物载体这一技术给予高度关注，希望这一技术能够为治疗人类的某些重大疾病如癌症、心血管疾病、传染病和神经病等带来新的突破.制备和研究结构新颖、性能优异的纳米胶束，将其用做药物控制释放的载体，这对于开发新颖医用材料，提高人类健康水平具有及其重要的意义。作为药物控释载体的纳米材料一般是具有核-壳结构的聚合物胶束，内层核由疏水性高聚物组成，以便疏水性药物在其中有较高的负载量；外层是亲水性高聚物，有利于胶束在水相的稳定以及对生物组织的亲合靶向作用。
目前报道的纳米胶束，多数是由嵌段的线性共聚物，或接枝共聚物在水中自组装形成的，聚合物分子之间靠疏水链段的相互作用聚集在一起，因此这样的纳米胶束作为药物控释载体是不够稳定。当胶束浓度在血液中稀释到临界胶束浓度以下，或者当胶束与血液中的成分如血清蛋白和细胞作用时，胶束会解离，引起药物泄漏和突释，从而失去了原有的作用，甚至产生毒性反应。同时胶束结构不十分规整，形态多变，尺寸不均匀，以及力学强度不够等都造成其不稳定，影响载药和释药效果。
星型嵌段双亲共聚物纳米微粒用做药物载体可以有效地避免线性共聚物纳米胶束不稳定的缺陷。在星型共聚物中，所有疏水和亲水性链段通过核联系在一起，形成单分子胶束，其稳定性不受溶液稀释、pH、温度、电介质等因素的影响。此类单分子在水中可以通过分子内链段的相互作用形成具有疏水一亲水核壳结构的纳米粒子。另外，与线性共聚物胶束相比，星型聚合物胶束对于疏水药物将有更高的包封率，因为外壳层亲水链段的支撑排斥作用，使得疏水的核链段不易塌陷，显得更加疏松，因而对药物的包封率会更高。
笼型八聚硅倍半氧烷(简称POSS)是一类由Si-O为内部骨架，外部连接有机基团的纳米级三维结构体系，直径为1～3nm。本发明中选择POSS为核，首先是因为它的生物相溶性好，对人体完全无毒；其次它的结构高度对称，八条臂均匀地指向外部，所合成的星型聚合物比三条或四条臂型的结构更加规整；三是稳定性好，这对于维持纳米胶束所需的强度和形状十分有助。另外它的尺寸小，排泄容易，对环境无害。笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷是POSS家族中最普通的一种，通过氨基可进行下一步化学反应，合成尺寸可调节的内核。聚乳酸是众所周知的生物降解材料，适用于人体。
发明内容
本发明选择笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH2)为起始物分子，然后在辛酸亚锡的催化下，通过POSS-NH2中表面氨基的引发作用，使含多氨基的POSS引发D，L-丙交酯的活性开环聚合，得到结构规整性的星形聚合物POSS-PLA。通过控制POSS-NH2与丙交酯的投料比，使得星型聚乳酸的尺寸得以调节。
接着将上述星形聚合物的末端羟基转变成能引发原子转移自由基聚合(ATRP)的大分子引发剂，进行N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的原子转移自由基聚合(ATRP)反应，合成了一种以POSS为中心、聚乳酸为核、聚N-异丙基丙烯酰胺为壳的星型嵌段共聚物。将该星形嵌段共聚物溶解于DMF后，再滴入水中制备成纳米胶束，通过扫描电镜对胶束形态和大小进行观察，用动态激光光散射确定纳米胶束的粒径及其分布，确证其胶束直径为200nm左右。
纳米胶束具有负载药物(布洛芬)和温度控制释放功能。
本发明的技术方案：
1.从γ一氨丙基-三甲氧基硅烷出发，通过在碱催化下，水解缩合得到笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷(POSS-NH2)。
2.以上述得到的POSS-NH2为起始物分子，在辛酸亚锡的催化下，通过POSS-NH2中表面氨基引发D，L-丙交酯的活性开环聚合，得到尺寸可控的星型聚乳酸。通过控制POSS-NH2与丙交酯的投料比，使得星型聚乳酸的尺寸得以调节。
3.将上述星形聚乳酸与溴代异丁酰溴反应，使末端羟基转变成能引发(ATRP)聚合的大分子引发剂。
4.按一定的投料比添加N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)到POSS-PLA-Br的体系中，再加入适量的CuCl和三[2-(二甲基氨基)乙基]胺((Me)6TREN)，溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，25℃反应24小时。产物溶解于DMF并通过中性氧化铝层析柱分离杂质，再在去离子水中透析3天，得到纳米胶束。
本发明的有益效果：
1.所合成的星型嵌段共聚物，由于POSS笼型的主导作用，使得产物结构稳定，形态规整，尺寸可控。
2.所选用的材料
3./聚乳酸与聚N-异丙基丙烯酰胺
附图说明：
图1POSS/聚乳酸与聚N-异丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的制备路线图
图2POSS-PLA星型共聚物的红外光谱图：1和2代表POSS-NH2与丙交酯的摩尔比分别为：1∶40，1∶80。
图3激光散射测定POSS/聚乳酸与聚N-异丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的粒径及其分布图
图4POSS/聚乳酸与聚N-异丙基丙烯酰胺共聚物形成纳米胶束的扫描电镜图
图5纳米胶束对于布洛芬的累积释放随时间变化图：a，b，c分别为图3所示样品在25℃条件，d为样品a在37℃条件。
具体实施方式
实施例1碱催化合成伯氨基笼型倍半硅氧烷：
将23毫升去离子水、13毫升丙醇、3毫升乙腈和0.5毫升四乙基氢氧化铵水溶液加入100mL的烧瓶中混合，将55克γ-氨丙基三乙氧基硅烷在强力搅拌下于10分钟内加入到反应体系中，在强力搅拌下将溶液加热到55℃，反应20小时候后，停止，向反应液中加入大约2倍体积的四氢呋喃，有白色沉淀生成，收集白色沉淀，烘干。
实施例2POSS-(NH2)8引发D，L-丙交酯的活性开环聚合：
称取POSS-(NH2)8 1.762克(0.002mol)，D，L-丙交酯11.52克(0.080mol)，置于50ml单口烧瓶中，抽真空-充氮气循环三次，135℃油浴下搅拌熔融5min，接着用注射器加入D，L丙交酯质量的0.5％的辛酸亚锡-甲苯溶液，再抽真空-充氮气循环三次，于135℃下反应24小时.停止反应后自然冷却，产物用5mL二氯甲烷溶解，然后用大量正己烷沉淀，重复三次，得淡黄色液体，真空干燥得结构规整的星形聚合物POSS-PLA-1.
实施例3
称取POSS-(NH2)8 1.762克(0.002mol)，D，L-丙交酯23.04克(0.16mol)，其他物料和操作方法如实施例2进行反应，得到POSS-PLA-2
实施例4大分子引发剂POSS-PLA-Br的合成：
称取0.002mol的POSS-PLA-2溶解于三氯甲烷，在冰浴条件下加入三乙胺，直至溶液原有的淡黄色变淡，然后将0.003mol的2-溴代异丁酰溴溶于三氯甲烷并用恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，室温反应48小时.反应产物依次用1mol/L的NaOH、1mol/L的HCl溶液和去离子水洗涤，用分液漏斗分液，有机层隔夜干燥，产物用冰甲醇结晶出来，得大分子引发剂POSS-PLA-Br.
实施例5：POSS-PLA-Br与N-异丙基丙烯酰胺NIPAAm的ATRP反应：
称取0.001mol的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，抽真空-充氮气循环三次，接着加入一定量的三[2-(二甲基氨基)乙基]胺((Me)6TREN)，POSS-PLA-Br∶CuCl∶(Me)6TREN的mol比1∶1∶1；然后加入11.3克的NIPAAm，于20℃反应24小时，产物溶解于DMF并通过中性氧化铝层析柱，再在去离子水中透析3天.将透析的溶液高温干燥，得到产物为星型嵌段酸温性聚合物POSS-PLA-PNIPAAm.
实施例6：
称取0.001mol的POSS-PLA-Br和22.6克的NIPAAm，其他操作同实施例5。
实施例7：
称取0.001mol的POSS-PLA-Br和33.9克的NIPAAm，其他操作同实施例5。
实施例8：制备胶束：
将POSS-PLA-PNIPAAm聚合物配成初始质量分数为1％的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔过滤膜过滤，得聚合物母液；搅拌下以一定速率向母液中滴加超纯水至POSS-PLA-PNIPAAm聚合物质量分数为0.1％的溶液，形成POSS-PLA-PNIPAAm胶束溶液；继续搅拌1小时后，将胶束溶液逐滴滴入等体积量的超纯水中使胶束固定，然后在去离子水中透析除去溶剂，每隔数小时换一次去离子水，透析3天.
实施例9：载药胶束的制备
精确称取0.20克星型嵌段共聚物POSS-PLA-PNIPAm(实施例6产物)和0.10克布洛芬，将其溶解于5mLDMF中，然后在搅拌下逐滴加入约去离子水。在形成的胶束溶液在室温下搅拌24h后，将其置入透析袋(cutoff mass约14000)中，于水中透析12h来除去DMF，每隔2h换水。透析完成后，将胶束水溶液进行冷冻干燥，得到的固体用乙醚清洗数次以除去多余的布洛芬。最后将其在常温下真空干燥。
实施例10：药物释放
取含有布洛芬的胶束(实施例9)2mL置于透析袋内，密封后将其放入盛有250mL释放介质的烧杯中。然后将烧杯分别放入25℃的恒温水浴中，每隔一段时间，取出5mL释放介质，并加入相同体积的新鲜释放介质。用UV测得布洛芬含量，绘制释放曲线，如图5。
实施例11：
按照实施例10同样方法，但是在37℃的恒温水浴中进行释放。
Claims (4)
1.一种无机/聚合物杂化星型嵌段共聚物，其特征是以笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH2)为中心分子、聚乳酸为核、聚N-异丙基丙烯酰胺为壳的星型嵌段共聚物，其结构为所示，结构式中R’代表NH-PLA-PNIPAm。
2.权利要求1所述无机/聚合物杂化星型嵌段共聚物的尺寸控制方法，其特征是按照笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷与丙交酯的摩尔比分别为：1∶40，1∶80，1∶120进行投料，在辛酸亚锡的催化和135℃温度下进行丙交酯的开环聚合所得到。
3.权利要求1所述的无机/聚合物杂化共聚物的制备方法，其特征是用笼型八聚-氨丙基硅倍半氧烷为起始物，然后在辛酸亚锡的催化下，通过POSS-NH2中表面氨基的引发作用，引发D，L-丙交酯的活性开环聚合，得到星形聚合物POSS-PLA，接着将上述星形聚合物的末端羟基转变成能引发原子转移自由基聚合(ATRP)的大分子引发剂，进行N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)的原子转移自由基聚合(ATRP)反应，得到无机/聚合物杂化星型嵌段共聚物，在本合成中，POSS-NH2、D，L-丙交酯和NIPAm的摩尔比分别为1∶80：100，1∶80：200，1∶80：300。
4.一种无机/聚合物杂化星型嵌段共聚物的应用方法，其特征是首先控制POSS-NH2、D，L-丙交酯和NIPAm的摩尔比分别为1∶80：100，1∶80：200，1∶80：300，按照权利要求3所述方法制备无机/聚合物杂化星型嵌段共聚物，然后精确称取0.20克星型嵌段共聚物和0.10克布洛芬，将其溶解于5mL的DMF中，然 后在搅拌下逐滴加入去离子水，将形成的胶束溶液在室温下搅拌24h后，置入截留数均分子量为14000的透析袋中，于水中透析12h来除去DMF，每隔2h换水，透析完成后，取含有布洛芬的胶束溶液2mL置于透析袋内，密封后将其放入盛有250mL释放介质的烧杯中，然后将烧杯分别放入25℃的恒温水浴中，每隔一段时间取出5mL释放介质，并加入相同体积的新鲜释放介质，用UV测得布洛芬含量，绘制释放曲线。
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