CN106366321A - 一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统 - Google Patents

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张藜
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Abstract

一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统，属于功能高分子材料技术领域。本发明以聚酰胺‑胺(PAMAM)树枝状大分子和2‑氯‑2‑氧‑1,3,2‑二氧邻杂环戊烷(COP)为主要原料，使用3‑丁炔‑1‑醇、甲醇分别对COP侧基取代修饰得到功能化单体丁炔基磷杂环戊烷(BYP)、甲氧基磷杂环戊烷(MP)；再以末端为羟基的PAMAM大分子为核心，引发BYP、MP连续开环聚合，合成双亲性的多臂星形磷酸酯共聚物(PAMAM‑PBYP‑PMP)；最后一定条件下使多臂星形共聚物进行自组装，形成超分子胶束；胶束粒径和药物负载量的控制可以通过调节BYP、MP的投料比来实现。本发明制得的超分子胶束具有良好的结构稳定性和优异的生物相容性，对小分子药物可以实现可控负载和释放，在药物负载、控制释放等领域有着潜在的应用价值。

Description

一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统
技术领域
一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统，属于功能高分子材料领域。
背景技术
树枝状聚合物(Dendrimer)具有可控的纳米级尺寸、高度对称支化的结构和独特的单分散性。其结构可以分解为三个主要部分：核、内腔和外壳，核心决定着树状大分子的空间构型，内腔决定着树状大分子具备的主客体性能，带有大量官能团的表面可以发生进一步的聚合反应键接修饰各种功能性官能。因此，这类聚合物具有特殊的性质和功能，在生物医药、传感器、水处理、催化剂等领域有着良好的应用前景。1985年,Tomalia等成功合成了聚酰胺-胺(polyamidoamine,PAMAM)树状大分子后,树状大分子才真正引起人们的关注。树状大分子逐步生长的合成路线使得它们都近似为单分散系,有明确的分子量,例如已经商业化的PAMAM树状大分子的分散系数(PDI)仅为1.01。
聚磷酸酯(PPE)是一类骨架以磷酸酯单体为重复单元的生物降解聚合物，在生理环境下可通过磷酸酯键的水解或酶促分解生成小分子物质。因为他们与天然存在的核酸结构相似，且比传统聚酯更易功能化，所以聚磷酸酯是一种具有很好的生物相容性和生物降解性的生物材料。改变侧链上的基团及主链结构单元中的烷基基团可以获得多种具有不同物理、化学性质的磷酸酯聚合物。磷酸酯基聚合物可以制备成纳米颗粒、胶束、薄膜及凝胶，其在药物运输及控制释放、组织工程、基因运载等生物医药领域有着巨大的应用潜能。目前，国内外很多研究者制备了一系列基于磷酸酯结构单元的嵌段共聚物，特别是刺激响应性的自组装胶束，这些自组装胶束可以用于药物的负载和药物的选择性释放。但是对树枝状磷酸酯共聚物及其组装体的研究还未见报道。
本发明以2-氯-1,3,2-二氧邻杂环戊烷-2-氧化物(COP)为原料，使用3-丁炔-1-醇、甲醇分别对其末端进行炔基化修饰得到丁炔基磷杂环戊烷(BYP)、甲氧基磷杂环戊烷(MP)；再以羟基封端的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)为引发剂，连续引发BYP、MP开环聚合(ROP)，得到一系列多臂星形磷酸酯共聚物(PAMAM-PBYP-PMP)；然后，在DMF/H2O混合介质中，多臂星形共聚物通过自组装形成超分子胶束。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统。
本发明的技术方案：一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统，(1)以结构类似于天然生物大分子DNA、RNA的磷酸酯单体2-氯-2-氧-1,3,2-二氧邻杂环戊烷(COP)、含端羟基的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)为原料，通过取代反应对其侧端基团进行功能化修饰制得丁炔基磷杂环戊烷(BYP)和甲氧基磷杂环戊烷(MP)；(2)采用含端羟基的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)引发BYP、MP连续开环聚合制备多臂星形磷酸酯共聚物(PAMAM-PBYP-PMP)，其中使用的开环催化剂为有机催化剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，n(BYP)：n(MP)为5：30～30：30；所得多臂星形磷酸酯共聚物的结构为:
n＝5～30，m＝10～30，表示成PAMAM-PBYP-PMP。
(3)在DMF/H2O混合介质中，多臂星形共聚物通过自组装形成超分子胶束,通过调节投料比，控制胶束粒子粒径为50～80nm、对阿霉素药物的负载量为17％～30％、负载效率为62％～91％。
本发明的有益效果：本发明通过取代反应对环状磷酸酯单体2-氯-2-氧-1,3,2-二氧邻杂环戊烷(COP)侧端基团进行功能化修饰制得丁炔基磷杂环戊烷(BYP)和甲氧基磷杂环戊烷(MP)；再采用含端羟基的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)引发BYP、MP连续开环聚合制备多臂星形磷酸酯共聚物(PAMAM-PBYP-PMP)；并进一步在DMF/H2O混合介质中自组装形成超分子胶束；通过调节亲、疏水磷酸酯链段的配比，可以调控胶束粒径大小和药物负载量；这种基于多臂星形磷酸酯共聚物的超分子胶束具有良好的结构稳定性和生物相容性，可用于药物的可控负载和释放。
附图说明
图1PAMAM-PBYP-PMP的核磁谱图。
图2多臂星形磷酸酯共聚物自组装形成的超分子胶束PAMAM-PBYP5-PMP14(a)，PAMAM-PBYP15-PMP15(b)和PAMAM-PBYP20-PMP15(c)的透射电子显微镜图。
图3PAMAM-PBYP-PMP/DOX载药胶束的药物释放曲线。
具体实施方式
实施例1、BYP的合成
将一定量的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP)(14.25g，100mmol)溶解在50ml无水四氢呋喃(THF)中。将3-丁炔-1-醇(7.4g，106mmol)和三乙胺(11.7g，116mmol)溶解在200ml无水四氢呋喃(THF)中。0℃下，将配好的COP溶液滴加到混合溶液中，搅拌反应24h。经TLC验证，COP完全转化成BYP后，过滤产物并浓缩滤液，后减压蒸馏，得到产物。
实施例2、MP的合成
将一定量的2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(COP)(14.25g，100mmol)溶解在50ml无水四氢呋喃(THF)中。将无水甲醇(3.85g，120mmol)和三乙胺(12.14g，120mmol)溶解在200ml无水四氢呋喃(THF)中。0℃下，将配好的COP溶液滴加到混合溶液中，搅拌反应24h。经TLC验证，COP完全转化成MP后，过滤产物并浓缩滤液，后减压蒸馏，得到产物。
实施例3、PAMAM-PBYP的合成
将一定质量的聚酰胺-胺树枝状大分子PAMAM(0.06g，0.044mmol)、BYP(1.86g，10.56mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.0mL)加入到25mL的干燥反应管中，在室温、真空氛围下搅拌30分钟至完全溶解。将0.1mL的催化剂DBU(0.08g，0.0528mmol)溶液通过注射器注入小瓶中，真空条件下搅拌反应一定时间(3～50min)，加入过量的乙酸终止反应，通过乙醚沉降、提纯产物，40℃下真空干燥至恒重，所得产物为淡黄色固体。
实施例4、PAMAM-PBYP-PMP的合成
将一定质量的聚酰胺-胺树枝状大分子PAMAM-PBYP(0.02687g，0.03mmol)、MP(0.7729g，5.94mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1.0mL)加入到25mL的干燥反应管中，在室温、真空氛围下搅拌30分钟至完全溶解。将0.5mL的催化剂DBU(0.0639g，0.42mmol)溶液通过注射器注入小瓶中，真空条件下搅拌至完全反应，加入过量的乙酸终止反应，通过乙醚沉降、提纯产物，40℃下真空干燥至恒重。去离子水透析3天，冷冻干燥，可得PAMAM-PBYP-PMP，所得产物为淡黄色固体。
实施例5、PAMAM-PBYP-PMP胶束的制备
以DMF为溶剂，将PAMAM-PBYP-PMP溶DMF中，搅拌3h，使之充分溶解。在一定的搅拌速度下，用微量进样器以1～2滴/秒的速度向PAMAM-PBYP-PMP/DMF溶液中缓慢滴加适量超纯水，初步制得胶束溶液，继续搅拌胶束溶液过夜，再将其逐滴滴加到大量的超纯水中以固定胶束的形态，然后置于去离子水中透析3天，每隔6h换一次去离子水，充分除去有机溶剂后得到超分子胶束的水溶液，冷冻干燥后保存备用。
实施例6、PAMAM-PBYP-PMP负载DOX胶束的制备
以DMF为溶剂，将PAMAM-PBYP-PMP和DOX混溶DMF中，搅拌3h，使之充分溶解。在一定的搅拌速度下，用微量进样器以1～2滴/秒的速度向混合溶液中缓慢滴加适量超纯水，初步制得胶束溶液，继续搅拌胶束溶液过夜，再将其逐滴滴加到大量的超纯水中以固定胶束的形态，然后置于去离子水中透析24h，每隔6h换一次去离子水，除去有机溶剂和游离的DOX后得到载药胶束的水溶液，冷冻干燥后保存备用。
实施例7、DOX的体外释放研究
取适量负载DOX的聚合物胶束分散在PBS中，配置成1mg/mL的悬浮液，分别取10mL载药胶束置于三种不同条件的100mL PBS缓冲溶液中(pH 7.4，pH 5.0，pH 5.0+1mg磷酸酯酶)，室温搅拌，透析(分子截留量＝3500)，每隔一段时间取透析液3mL，使用紫外可见光光谱测试480nm处吸光度，根据标准曲线测试DOX的释放量。

Claims (5)

1.一种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统，其特征是基于结构类似于天然生物大分子DNA、RNA的磷酸酯单体2-氯-2-氧-1,3,2-二氧邻杂环戊烷(COP)，通过取代反应对其侧端基团进行炔基化修饰分别制得丁炔基磷杂环戊烷、甲氧基磷杂环戊烷(BYP,MP)；再采用含端羟基的多臂聚酰胺-胺(PAMAM-OH)连续引发BYP、MP开环聚合制备双亲性的多臂星形磷酸酯共聚物(PAMAM-PBYP-PMP)；然后，在DMF/H2O混合介质中，多臂星形共聚物通过自组装形成超分子胶束。
2.根据权利要求1所述的双亲性的多臂星形磷酸酯共聚物，其特征是以聚酰胺-胺(PAMAM)为内核，以含丁炔基和甲氧基侧链的磷酸酯重复单元为分支层，其中BYP和MP的摩尔配比为5：30～30：30，每个分支的BYP结构单元数为5～30，MP结构单元数为10～30；所得共聚物的结构为：
n＝5～30，m＝10～30，表示成PAMAM-PBYP-PMP。
3.根据权利要求1所述的含羟端基的多臂树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)，其分别包括8臂、64臂和128臂树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)，所制得的树枝状聚合物PAMAM-PBYP-PMP每个分支的磷酸酯结构单元数分别为：PBYP：8～40，PMP：10～30。
4.根据权利要求1所述的超分子胶束，其特征是以疏水性链段PAMAM和PBYP为疏水内核，亲水性链段PMP为亲水外壳；胶束结构呈现为均一、光滑球形，粒径尺寸为50～80nm；对阿霉素药物的负载量为17％～30％，负载效率为62％～91％；且胶束粒径、药物负载量可根据共聚物亲、疏水链段的比例进行可控的调节。
5.根据权利要求1所述的基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统，其特征是聚酰胺-胺内核和磷酸酯链段分枝都具有类似生命体天然大分子的结构单元、在生理条件下可完全降解，具有良好的结构稳定性和优异的生物相容性；可以通过调节亲、疏水链段的比例，实现小分子药物负载量的调控；这种基于多臂星形磷酸酯共聚物的可控药物输送系统可用于小分子药物的可控运载及释放。
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