CN102198117B - 一种温敏性高分子微胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温敏性高分子微胶囊及其制备方法和应用，是中空结构的微胶囊，以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为壁材，平均尺寸为80~2000纳米；是以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板与单体N-异丙基丙烯酰胺在模板表面聚合，然后再除去纤维素醚而得到的微胶囊。可以作为药物的载体，特别是用作为蛋白类药物和抗肿瘤药物的载体。以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板，在交联剂N,N’－亚甲基双丙烯酰胺的作用下，N-异丙基丙烯酰胺在模板表面聚合形成温敏性聚合物，进而形成核-壳结构的纤维素醚-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺复合物胶体微粒，然后去除其中的纤维素醚，获得温敏性高分子微胶囊。
Description
技术领域
本发明涉及温敏性高分子微胶囊，以及作为药物载体。
背景技术
近年来，随着纳米技术的日趋成熟，将纳米技术渗透于生物领域而形成的纳米生物技术已受到越来越多的关注和应用，而纳米药物载体的研究是纳米生物技术的重点和热点。纳米级药物输送系统在实现靶向性给药、缓释药物、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物的毒副作用等方面表现出良好的应用前景，因而成为近年来药剂学领域的研究热点之一。纳米药物载体是指粒径大小在10~1000nm的一类新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成。它是以纳米颗粒作为药物载体，将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物输送和基因治疗。纳米药物载体的研究方向是向智能化进行，研究制备纳米级载体与具有特异性的药物相结合以得到具有自动靶向和定量定时释药的纳米智能药物，以解决重大疾病的诊断和治疗。
纳米微粒用作纳米药物载体的研究始于20世纪末期，而且发展非常迅速，给药途径也越来越多，有静脉注射，皮下给药与直接口服等。纳米微粒为固态胶体颗粒，是粒径小于1μm 的聚合物胶体给药系统，是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包覆于其中或吸附在实体上。纳米微胶囊作为纳米微粒的一种，由于具有较低的材料密度及相对较大的载药空间，且在一定程度上可减小生理毒性，因而在药物输送领域受到广泛关注。具有温度敏感性的智能高分子微胶囊在体系温度发生变化时，其囊壁会做出相应响应，表现为通透性的改变，使药物分子大量进入囊心，提高了微胶囊的囊心空间利用率，增加了微胶囊的载药量。这种环境响应特性使我们有可能能够有效控制囊心对客体分子的负载和释放，其发展前景无疑是很诱人的。同时，由于高分子微胶囊表面通常具有丰富的功能化基团，可通过功能化处理在其表面引入功能基团，如靶向分子或者磁性纳米粒子，这将对药物的靶向治疗具有重要的指导意义。
通常采用模板法制备温敏性高分子微胶囊，即通过沉淀聚合的方法将温敏性材料聚集或沉积在模板表面并固定，然后将内部模板选择性去除，即可获得中空结构的具有温度敏感性的智能高分子微胶囊。模板在微胶囊的制备过程中应保持稳定，且容易去除，去核条件对微胶囊的结构和稳定性无明显影响。目前，常用的模板有三聚氰胺甲醛树脂、聚苯乙烯、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸等胶体微球；盐的结晶，如立方体的CdCO3、近似球形的MnCO3、CaCO3微粒，它们通常需要在苛刻的条件下（如高温下长时间酸或碱处理、或用高毒性的HF溶液溶解）去除后才可得到中空的微胶囊，使其制备及应用受到极大的限制。天然高分子由于具有独特的生物相容性和可降解性，因而可作为一种安全、有效且易去除的制备微胶囊的模板。
综上可知，纳米药物载体技术在医药领域具有广阔的发展前景，而制备出性能优异的智能高分子微胶囊并用作药物载体，将在人类重大疾病的诊断、治疗、预防等方面发挥重大的作用，并对生物医药的突破和发展具有里程碑式的意义。
发明内容
为了解决现有技术存在的模板去除复杂的问题，本发明提供了一种温敏性高分子微胶囊及其制备方法和应用，制备工艺简单，为中空结构，具有高载药量及可控药物释放，可以作为药物载体，特别是载有水溶性抗肿瘤药物的载体。
本发明的技术方案如下：一种温敏性高分子微胶囊，为中空结构的微胶囊，是以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为壁材，平均尺寸为80~2000纳米；是以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板与单体N-异丙基丙烯酰胺在模板表面聚合，然后再除去纤维素醚而得到的微胶囊。
一种制备所述的温敏性高分子微胶囊的方法，以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板，在交联剂N,N’－亚甲基双丙烯酰胺（MBAAm）的作用下，单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAm）在模板表面聚合形成温敏性聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAm），进而形成核-壳结构的纤维素醚-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺复合物胶体微粒，然后通过调节体系的pH值去除其中的纤维素醚，最终获得中空结构的以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺（PAA-PNIPAm）为壁材的温敏性高分子微胶囊。
所述的纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒是以纤维素衍生物的水溶液与丙烯酸在引发剂存在下聚合得到，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素或乙基羟乙基纤维素中的任一。
所述的引发剂为一定浓度的过氧化氢(H2O2)溶液和抗坏血酸（VC）溶液，所述的纤维素衍生物的水溶液的浓度为4~6 mg/mL，纤维素衍生物与丙烯酸（AA）的质量比为: 0.1：1~1：1。
加入单体N-异丙基丙烯酰胺时还加入表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS），单体、交联剂和表面活性剂的质量比为4：3：1~1.33：1：1，所述的单体、交联剂和表面活性剂的浓度分别为13.33 mg/mL、10 mg/mL、3.33 mg/mL~10 mg/mL。
所述的纤维素醚-聚丙烯酸与单体N-异丙基丙烯酰胺的质量比为4:2~4:7。
所述的调节体系的pH值为8～10之间，然后将所得溶液离心处理，去除上清液，下层沉淀洗涤、分散即得到去除了纤维素醚的中空结构的以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为壁材的温敏性高分子微胶囊。
所述的温敏性高分子微胶囊作为药物载体的应用。
所述的温敏性高分子微胶囊在作为蛋白类药物载体的应用。
所述的温敏性高分子微胶囊在作为抗肿瘤药物的载体中的应用。
有益效果：
工艺简单，去除模板很方便，通过调节pH值即可去除。作为药物的载体只要将一定浓度药物溶液与上述聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液混合，经搅拌吸附，透析去除未吸附的药物，即可得到负载药物的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊。
本发明提供了一种中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊，它具有温度敏感性，其囊壁能够在体系温度发生变化时做出相应响应，表现为通透性的改变，使药物分子大量进入囊心，提高了微胶囊的囊心空间利用率，增加了微胶囊的载药量。此外，微胶囊也能表现出很好的缓释效果。上述特征表明：该温敏性微胶囊作为一种载体，在性能上符合生物医学和生物化学工程领域的应用需要，具有潜在的利用价值。
附图说明：
图1. 聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺（PAA-PNIPAm）纳米微胶囊的电子显微镜照片；
图2. 负载抗肿瘤药物（盐酸阿霉素）的纳米微胶囊和未负载药物的纳米微胶囊（光滑曲线）的紫外-可见吸收光谱图；
图3. 负载抗肿瘤药物（盐酸阿霉素）的纳米微胶囊在pH=7.4的缓冲溶液中的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但是这些实施例并不限制本发明的保护范围。
所有试剂皆为市售。
一种温敏性高分子微胶囊，它是中空结构的微胶囊，它是以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板，在交联剂N,N’－亚甲基双丙烯酰胺的作用下， 单体N-异丙基丙烯酰胺在模板表面聚合形成温敏性聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺，进而形成核-壳结构的纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒。胶体微粒可以通过调节体系的pH值至碱性，即可将模板溶解于水溶液中，最终获得中空结构的温敏性高分子微胶囊。
一种制备上述温敏性高分子微胶囊的方法，它包括如下步骤：
步骤1.室温下，将羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或乙基羟乙基纤维素溶于蒸馏水中，浓度控制在4~6 mg/ml范围内；
步骤2. 在上述溶液中加入丙烯酸和纤维素衍生物，所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或乙基羟乙基纤维素中任一，数均分子量为10万，纤维素衍生物与丙烯酸的质量比为: 0.1：1~1：1，加入引发剂引发丙烯酸聚合，加热溶液，在35℃，搅拌反应2~4小时，反应完成后得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸、羟乙基纤维素-聚丙烯酸或乙基羟乙基纤维素-聚丙烯酸水相纳米微粒分散液；
步骤3. 室温下，将单体N-异丙基丙烯酰胺，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺,表面活性剂十二烷基硫酸钠共混并溶于蒸馏水中，三者的质量比为:4：3：1~1.33：1：1，浓度分别为13.33 mg/ml、10 mg/ml、3.33 mg/ml~10 mg/ml；所述的纤维素醚-聚丙烯酸与单体N-异丙基丙烯酰胺的质量比为4:2~4:7。
步骤4. 将步骤3的溶液缓慢滴入步骤2所得的溶液中，在35℃，搅拌反应6~8小时，反应完成后得到纤维素醚-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺复合物胶体微粒溶液，对应的就是羟丙基纤维素-聚丙烯酸- 聚N-异丙基丙烯酰胺、羟乙基纤维素-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺或乙基羟乙基纤维素-聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺；
步骤5. 将步骤4制得的复合物胶体微粒溶液用碱溶液调节至体系pH= 8~10；
步骤6. 将步5所得的溶液进行离心处理，去除上层清液；
步骤7. 步骤6离心处理后所得的下层沉淀用蒸馏水稀释洗涤3~4次，洗涤后所得的沉淀加入蒸馏水，再分散，最终得聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为囊壁的温敏性微胶囊溶液。
实施例1：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.20克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克,表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。保持反应器中温度为35℃，加入引发剂抗坏血酸溶液（0.1mol/L）和过氧化氢溶液(0.1mol/L)各0.5mL，然后开始缓慢滴加N-异丙基丙烯酰胺溶液。在35℃，搅拌反应6~8小时，反应完成后得到羟丙基纤维素-聚丙烯酸- 聚N-异丙基丙烯酰胺复合物纳米微粒水相分散液；停止反应，将体系温度降至室温。将制得的羟丙基纤维素-聚丙烯酸- 聚N-异丙基丙烯酰胺纳米微粒溶液用浓度为0.2 mol/L 的氢氧化钠（NaOH） 溶液调节至体系溶液的pH值为8~10范围内，充分搅拌1小时，使羟丙基纤维素充分脱离纳米微粒。对上述溶液进行离心处理（10000转/分钟，15分钟），去除上层清液。取下层沉淀，用蒸馏水反复洗涤3~4次后，加入蒸馏水500mL，超声分散。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。电子显微镜观察其结构如图1所示。
实施例2：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.20克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.20克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例3：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.20克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.10克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例4：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.20克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.20克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.10克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例5：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.20克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.15克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例6：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.30克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例7：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.40克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例8：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.50克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例9：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.60克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例10：聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
在500mL 搅拌式反应器中，将数均分子量为10万的羟丙基纤维素0.20克溶于35mL 蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得到澄清透明溶液。然后在溶液中加入0.20克丙烯酸，在搅拌条件下，向反应器中加入浓度为0.1mol/L的抗坏血酸溶液和过氧化氢溶液各0.5mL作为引发剂。35℃条件下反应2小时，得到乳白色的羟丙基纤维素-聚丙烯酸纳米微粒水相分散液。在100mL的烧杯中，将单体N-异丙基丙烯酰胺0.70克，交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺0.15克，表面活性剂十二烷基硫酸钠0.05克共混并溶于15mL蒸馏水中，室温下搅拌，使之完全溶解，得N-异丙基丙烯酰胺溶液，备用。其余过程同实施例1。最终所得的分散溶液即为中空结构的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例11：负载牛血清蛋白（BSA）的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
将上述聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液稀释至溶液浓度约为5 mg/mL。取10 mL该浓度的溶液加入50 mg 牛血清蛋白，反应24小时后，用100000分子量的透析袋透析去除未反应的牛血清蛋白。最终即得负载牛血清蛋白（BSA）的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例12：负载硫精蛋白（Protamine）的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
将上述聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液稀释至溶液浓度约为5 mg/mL。取10 mL该浓度的溶液加入50 mg的硫精蛋白，反应24小时后，用100000分子量的透析袋透析去除未反应的硫精蛋白。最终即得负载硫精蛋白的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例13：负载胰岛素的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
将上述聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液稀释至溶液浓度约为5 mg/mL。取10 mL该浓度的溶液加入50 mg的胰岛素，反应24小时后，用100000分子量的透析袋透析去除未反应的胰岛素。最终即得负载胰岛素的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。
实施例14：负载盐酸阿霉素（Dox）的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的制备
将上述实施例制备的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液混合后调节浓度约为5 mg/mL。取10 mL该浓度的溶液加入10 mg的盐酸阿霉素，反应24小时后，用10000分子量的透析袋透析去除未反应的盐酸阿霉素。最终即得负载盐酸阿霉素的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液。用紫外-可见分光光度计扫描聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺纳米微胶囊与盐酸阿霉素结合前后的紫外光谱图，结果见图2。由图中可知，聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺纳米微胶囊与盐酸阿霉素发生有效结合。
实施例15：负载药物的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊的体外释放
将制得的负载药物的聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺微胶囊溶液精密吸取2 mL，放在透析袋（Cut-off 分子量100000）中，然后将透析袋完全浸入在pH=7.4的5 mL 0.1 mol/L PBS中，释放实验在缓慢搅拌下于37 ℃下进行。每隔一定时间将介质全部取出，计算溶液中的药物的含量，并根据含量计算释放百分率。结果如图3所示，可以看出负载于其中的药物表现出持续稳定的释放特性。
Claims (7)
1.一种温敏性高分子微胶囊，其特征是：为中空结构的微胶囊，是以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为壁材，平均尺寸为80～2000纳米；是以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板，在交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺的作用下，单体N-异丙基丙烯酰胺在模板表面聚合形成温敏性聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺，形成核-壳结构的纤维素醚-聚丙烯酸复合物的胶体微粒，然后通过调节体系的pH值去除其中的纤维素醚，最终获得中空结构的以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为壁材的温敏性高分子微胶囊，加入单体N-异丙基丙烯酰胺时还加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，单体、交联剂和表面活性剂的质量比为4：3：1～1.33：1：1，所述的单体、交联剂和表面活性剂的浓度分别为13.33mg/mL、10mg/mL、3.33mg/mL～10mg/mL；所述的纤维素醚-聚丙烯酸与单体N-异丙基丙烯酰胺的质量比为4:2～4:7。
2.一种制备权利要求1所述的温敏性高分子微胶囊的方法，其特征是：以纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒为模板，在交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺的作用下，单体N-异丙基丙烯酰胺在模板表面聚合形成温敏性聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺，形成核-壳结构的纤维素醚-聚丙烯酸复合物的胶体微粒，然后通过调节体系的pH值去除其中的纤维素醚，最终获得中空结构的以聚丙烯酸-聚N-异丙基丙烯酰胺为壁材的温敏性高分子微胶囊；加入单体N-异丙基丙烯酰胺时还加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，单体、交联剂和表面活性剂的质量比为4：3：1～1.33：1：1，所述的单体、交联剂和表面活性剂的浓度分别为13.33mg/mL、10mg/mL、3.33mg/mL～10mg/mL；所述的纤维素醚-聚丙烯酸与单体N-异丙基丙烯酰胺的质量比为4:2～4:7。
3.如权利要求2所述的制备温敏性高分子微胶囊的方法，其特征是：所述的纤维素醚-聚丙烯酸复合物胶体微粒是以纤维素衍生物的水溶液与丙烯酸在引发剂存在下聚合得到，其中所述的纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或乙基羟乙基纤维素中的任一。
4.如权利要求3所述的制备温敏性高分子微胶囊的方法，其特征是：所述的引发剂为一定浓度的过氧化氢溶液和抗坏血酸溶液，所述的纤维素衍生物的水溶液的浓度为4～6mg/mL，纤维素衍生物与丙烯酸的质量比为:0.1：1～1：1。
5.权利要求1所述的温敏性高分子微胶囊在制备药物载体的应用。
6.权利要求1所述的温敏性高分子微胶囊在制备蛋白类药物载体的应用。
7.权利要求1所述的温敏性高分子微胶囊在制备抗肿瘤药物的载体中的应用。
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