CN103494818B - 一种烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法，该制剂将山嵛酸甘油酯加热熔融后，加入到过筛的烟酸中，制粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，得到烟酸缓释片；辛伐他汀、羟丙基纤维素、叔丁基对羟基茴香醚溶解在乙醇中，将此溶液在烟酸缓释片上进行包衣而得。本发明在制备烟酸缓释片芯时无需水或其他有机溶剂，制备的烟酸缓释颗粒密度大，流动性好，可压性好；同时制备了辛伐他汀分散体，提高了辛伐他汀溶出度。

Description

一种烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种烟酸辛伐他汀缓释片剂及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀属HMG-CoA还原酶抑制剂，国际公认的高效降血脂药。该药疗效高，副作用小，已成为全球最常用的一类降血脂药。但他汀类药物只能有限的升高高密度脂蛋白胆固醇，有限的降低甘油三酯，单用他汀类药物对于许多血脂异常病人，特别是混合型血脂异常病人不能达到充分的血脂治疗目标。烟酸属维生素B类，价格低廉，调血脂效果肯定，是唯一一个能使所有血脂成分朝正方向发展的药物，已被临床证明可以降低心血管疾病的发病率和总死亡率。但其半衰期极短（25min～45min），大量使用常出现潮红和肝毒性两种副作用。为降低不良反应，Kos公司开发了1天给药1次的烟酸缓释片，该产品于1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan。它虽然使潮红降低较明显，但肝脏副作用仍较严重，也限制了烟酸作为调节血脂药的应用。从药理机制来看，辛伐他汀可有效降低烟酸的副作用。因此，将二者同时使用，可产生有效的降血脂作用并减少副作用。

由于辛伐他汀的稳定性不好，容易通过水解和氧化发生降解，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。在目前常用的制剂工艺中，很容易导致辛伐他汀的降解，如压片、包衣等易产热或者需要用到水的工艺。同时，由于辛伐他汀相对剂量较小，压制双层片或者缓释片芯上药包衣的方法均可能导致辛伐他汀含量均匀性不符合要求。

CN101785774A和CN102188425A公开的是烟酸辛伐他汀双层片的制备方法，采用了双层压片技术，避免了辛伐他汀层采用包衣上药法导致的含量均匀度不合格问题，但存在一定的缺点：一方面对压片机的要求高，制粒压片工艺复杂，另一方面，为了保证颗粒的流动性和可压性，两层均需要加入较多的辅料，烟酸本身规格较大，500mg-1000mg，辛伐他汀层再加入较多的辅料，压制得到的片子很大，造成患者吞咽困难。

CN101732273A公开了一种镶嵌片的制备方法，首先制备辛伐他汀片作为片芯，包裹在烟酸缓释片的内层，同样，该方法制得的片子较大，患者吞咽困难。

CN101518518A、CN101574344A和CN102058594A公开了一种烟酸辛伐他汀缓释组合物，以烟酸缓释片为片芯，辛伐他汀以包衣的方式载药至烟酸片芯上，但这些公开的专利中均采用高浓度的乙醇溶液作为溶剂包衣上药，高浓度的乙醇溶液易燃易爆，生产上使用大量的高浓度的乙醇溶液会带来较大的安全隐患，应尽量避免使用。

CN103054865A公开了一种稳定的烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法，该制剂由以下四部分组成:(1)含有烟酸的片芯；(2)隔离层；(3)辛伐他汀层；(4)外保护衣层。在整个制备过程中采用纯化水作为溶剂，避免了乙醇的使用，利于安全生产，辛伐他汀层加入了乳糖，提高了辛伐他汀采用包衣法上药的含量均匀度。但辛伐他汀用水制粒，易造成辛伐他汀的水解，烟酸用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，需要较大用量，造成片剂重量大，同时可压性也较差。

总之，现有技术中采用羟丙基甲基纤维素等亲水凝胶骨架材料制备烟酸缓释片时，骨架材料用量多，且骨架材料、烟酸性质蓬松，故制备的颗粒蓬松，可压性差，生产较为困难，同时凝胶骨架制备的缓释片释放度前期偏快；另外，辛伐他汀水溶性差，未见现有技术中提出如何提高其溶出度的方法，溶出测定时，溶出介质中加入了表面活性剂，难以模拟人体环境。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂处方进行摸索，提供一种新的烟酸辛伐他汀缓释片剂及其制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种烟酸辛伐他汀缓释片，由缓释片芯和包衣层组成，其中所述的缓释片芯包含烟酸和山嵛酸甘油酯，所述的包衣层包含辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚。

优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中所述的缓释片芯是将山嵛酸甘油酯加热熔融后加入过筛的烟酸中制粒，然后与润滑剂混合均匀压片而得。

进一步优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中烟酸与山嵛酸甘油酯的重量比为1:0.1-0.5。

再进一步优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中烟酸与山嵛酸甘油酯的重量比为1:0.2-0.3。

另外优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中所述的包衣层中辛伐他汀与羟丙基纤维素的重量比为1:0.8-4。

进一步优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中所述的包衣层中辛伐他汀与羟丙基纤维素的重量比为1:1.5-2。

本发明还提供了上述烟酸辛伐他汀缓释片的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）将山嵛酸甘油酯加热熔融后，加入到过筛的烟酸中，制粒；

（2）将制得的颗粒与润滑剂混合均匀，压片，得到缓释片芯；

（3）将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解在乙醇中，将此溶液作为包衣液在所述缓释片芯上包衣，得烟酸辛伐他汀缓释片。

优选地，上述的烟酸辛伐他汀缓释片的制备方法，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明人创造性地采用低熔点的山嵛酸甘油酯作为缓释材料，将其熔融后，加入到烟酸细粉中，制粒，得到了流动性好、可压性好、呈零级释放的烟酸缓释片芯，打破了现有技术的局限；用熔融制粒代替现有技术采用的湿法制粒，无需有机溶剂，制粒过程中将山嵛酸甘油酯熔融液在烟酸中分散均匀，温度降低后自然冷却，故颗粒堆密度较普通湿法制粒大。同时，发明人将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解在乙醇中，将此溶液在烟酸缓释片上进行包衣，由于为溶液状态，故辛伐他汀可以均匀分散在烟酸缓释片上，既制备了辛伐他汀的固体分散体，又同时进行了包衣，将包衣技术与固体分散体技术创造性的结合，无需单独制备辛伐他汀固体分散体，缩短了生产周期，提高了辛伐他汀的溶出度。

与现有技术相比，本发明在制备烟酸缓释片中，无需水或其他有机溶剂，制备的烟酸缓释颗粒密度大，流动性好，可压性好；制备了辛伐他汀分散体，提高了辛伐他汀溶出度；制备工艺简单易行，适于大生产需要。

附图说明

图1为实施例1制备的缓释片中烟酸累计释放曲线图。

图2为实施例2制备的缓释片中烟酸累计释放曲线图。

图3为实施例3制备的缓释片中烟酸累计释放曲线图。

图4为对比实施例1制备的缓释片中烟酸累计释放曲线图。

图5为对比实施例2制备的缓释片中烟酸累计释放曲线图。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1烟酸辛伐他汀缓释片的制备

制备工艺：将处方量山嵛酸甘油酯70℃加热熔融后，加入到处方量过100筛的烟酸中，制粒，16目筛整粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，得到烟酸缓释片芯；将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解在乙醇中，将此溶液在烟酸缓释片芯上进行包衣，包衣温度35℃，得烟酸辛伐他汀缓释片。

实施例2烟酸辛伐他汀缓释片的制备

制备工艺：将处方量山嵛酸甘油酯75℃加热熔融后，加入到处方量过100筛的烟酸中，制粒，18目筛整粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，得到烟酸缓释片芯；将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解在乙醇中，将此溶液在烟酸缓释片芯上进行包衣，包衣温度32℃，得烟酸辛伐他汀缓释片。

实施例3烟酸辛伐他汀缓释片的制备

制备工艺：将处方量山嵛酸甘油酯75℃加热熔融后，加入到处方量过100筛的烟酸中，制粒，20目筛整粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，得到烟酸缓释片芯；将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解乙醇中，将此溶液在烟酸缓释片芯上进行包衣，包衣温度32℃，得烟酸辛伐他汀缓释片。

对比实施例1烟酸辛伐他汀缓释片的制备

制备工艺：将处方量硬脂酸75℃加热熔融后，加入到处方量过100筛的烟酸中，制粒，20目筛整粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，得到烟酸缓释片芯；将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解乙醇中，将此溶液在烟酸缓释片芯上进行包衣，包衣温度32℃，得烟酸辛伐他汀缓释片。

对比实施例2烟酸辛伐他汀缓释片的制备

制备工艺：将处方量山嵛酸甘油酯75℃加热熔融后，加入到处方量过100筛的烟酸中，制粒，20目筛整粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片，得到烟酸缓释片芯；将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解在50%乙醇溶液中，将此溶液在烟酸缓释片芯上进行包衣，包衣温度32℃，得烟酸辛伐他汀缓释片。

实施例4烟酸辛伐他汀缓释片的质量测定

1、烟酸释放度的测定方法

分别取实施例1-3及对比实施例1-2制备的烟酸辛伐他汀缓释片，按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，用溶出度测定第一法装置，以900mL水为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于1、3、5、7、9、11、14、17、20、24h时取样5mL(同时补充同温等量介质)，经0.45m微孔滤膜过滤，精密量取滤液2mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取烟酸对照品适量，加水溶解后并稀释成每lmL中约含20g的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液，按照紫外一可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在262nm波长处分别测定吸收度，计算累积释放率。

2、速释层中辛伐他汀溶出度测定

分别取实施例1-3及对比实施例1-2制备的烟酸辛伐他汀缓释片，照中国药典2010年版二部附录溶出度测定第一法操作，用溶出度测定第一法装置，以900mL水为溶出介质，0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)900mL为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，经15min时，取续滤液为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加上述缓冲液溶解并制成每1mL中约含20μg的溶液作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20μl，在238nm波长下注入液相色谱仪中，记录色谱图，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3、烟酸缓释颗粒密度测定

分别将实施例1-3及对比实施例1-2制备的烟酸缓释颗粒加入到25ml容量瓶中，加至刻度，称重（扣除容量瓶重量），计算堆密度。

表1各实施例制备的烟酸辛伐他汀缓释片质量测定结果

根据表1的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的烟酸辛伐他汀缓释片，其中烟酸基本为零级释药，释放平稳；辛伐他汀迅速溶出，在不含表面活性剂的磷酸盐溶液中15min内基本完全溶出（参见图1-3）；对比实施例1采用硬脂酸代替山嵛酸甘油酯，烟酸释放偏快（参见图4）；对比实施例2采用羟丙基甲基纤维素代替羟丙基纤维素，辛伐他汀溶出慢（参见图5），可能是因为羟丙基甲基纤维素未能与辛伐他汀形成分散体有关。

另外，本发明实施1-3及对比实施例2均采用山嵛酸甘油酯熔融制粒，制备的烟酸缓释颗粒密度大；对比实施例1颗粒密度小，预示着压片需要采用较大的冲头压制，造成片子体积大。

Claims (7)

1.一种烟酸辛伐他汀缓释片，由缓释片芯和包衣层组成，其特征在于：所述的缓释片芯包含烟酸和山嵛酸甘油酯，是将山嵛酸甘油酯加热熔融后加入过筛的烟酸中制粒，然后与润滑剂混合均匀压片而得，所述的包衣层包含辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚。

2.根据权利要求1所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其特征在于：烟酸与山嵛酸甘油酯的重量比为1:0.1-0.5。

3.根据权利要求2所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其特征在于：烟酸与山嵛酸甘油酯的重量比为1:0.2-0.3。

4.根据权利要求1所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其特征在于：所述的包衣层中辛伐他汀与羟丙基纤维素的重量比为1:0.8-4。

5.根据权利要求4所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其特征在于：所述的包衣层中辛伐他汀与羟丙基纤维素的重量比为1:1.5-2。

6.一种根据权利要求1所述的烟酸辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将山嵛酸甘油酯加热熔融后，加入到过筛的烟酸中，制粒；

(2)将制得的颗粒与润滑剂混合均匀，压片，得到缓释片芯；

(3)将辛伐他汀、羟丙基纤维素和叔丁基对羟基茴香醚溶解在乙醇中，将此溶液作为包衣液在所述缓释片芯上包衣，得烟酸辛伐他汀缓释片。

7.根据权利要求6所述的烟酸辛伐他汀缓释片的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁。