CN104997744B - 一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法，该制剂中含有L‑蛋氨酸、聚克立林钾及其它药学上可接受的吸湿性小的辅料，由如下方法制备：(1)称取L‑蛋氨酸溶解于水中，备用；(2)将卡培他滨粉碎过筛，称取卡培他滨、聚克立林钾、填充剂、粘合剂混合均匀，加入L‑蛋氨酸水溶液制粒，过筛，干燥，整粒；(3)取干颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。本发明制备的片剂有关物质小、稳定性好、溶出迅速，且制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

卡培他滨的化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，分子式C₁₅H₂₂O₆N₃F，分子量359.35，结构式如下：

该化合物的稳定性较差，在高温高湿条件下酰胺键易发生水解，生成杂质A和正戊酸，进而氧化成杂质B。杂质A和杂质B是卡培他滨最主要的降解产物，也是最难控制的杂质。

对于易水解药物，保证药物稳定性的最有效手段就是避免采用湿法制粒工艺、选用吸湿性小的辅料、控制原辅料水分及采用防潮包装等方法。但是，卡培他滨存在规格较大(上市制剂有0.15g、0.5g两种规格)、流动性差、易于粘冲等问题，难以使用直接压片的工艺。

另外，卡培他滨属于高溶解性，在20℃水中的溶解度约为26mg/ml。对于高溶解性且规格较大的药物而言，片剂加速试验及长期存储过程中会出现溶出度下降现象，特别是加速试验影响更为明显。主要原因在于卡培他滨水溶性较好，片表面原料遇水后迅速溶解并在表面形成一层薄膜，类似于亲水凝胶骨架材料形成的凝胶层，阻止水分进入片芯，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响溶出。而且，片剂存储过程中吸湿，也会在片剂表面形成一层致密的膜，进一步影响崩解及溶出。因此，为了保证药物在有效期内溶出度符合要求，通常会加大崩解剂的用量，或加入二氧化硅等来改善崩解。众所周知，崩解剂及二氧化硅等极易吸湿，药物发生水解导致杂质A超标，进而杂质B超标。

CN103830259A公开了一种含有卡培他滨药物组合物及其制备方法，其制备方法的步骤为：将处方量卡培他滨，填充剂，干粘合剂，崩解剂混合，气流式粉碎机将上述混合物粉碎，过筛，混合机混合过筛后的物料，再加入润滑剂，混合机混合均匀，压片，制备成卡培他滨素片，将胃溶性的薄膜包衣组合物配成包衣溶液，喷雾，缓慢干燥，得到卡培他滨薄膜包衣片。气流粉碎后比表面积增大，流动性更差，难以直接压片；且药物吸湿性增加，导致药物水解加快。

CN102302466A公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用，其由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。卡培他滨微粉制备方法如下：原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；d)降温至0～5℃，离心分离，过滤，干燥，即得。一定程度上改善了药物的稳定性，但制备工艺复杂，且使用大量有机溶剂，不利于环保。

CN103156877A公开了一种卡培他滨速释微丸及其制备方法，所述卡培他滨速释微丸的组成成份包括卡培他滨、赋形剂、崩解剂和粘合剂，所述微丸粒径为0.1-10mm；使用挤出式造粒技术来制备卡培他滨速释微丸并直接灌胶囊。未对有关物质进行考察，湿法制粒过程、崩解剂的大量使用及胶囊壳较高的含水量均会影响制剂的稳定性。

CN104644601A公开了一种卡培他滨片剂，由卡培他滨和崩解剂混匀制粒后，包衣，再与崩解剂、填充剂、润滑剂压制而成，包衣所用材料含有聚维酮、速溶山梨醇、醋酸纤维素；该片剂利用渗透压差，促进药物溶出，取得了良好的技术效果。与现有技术相比，溶出快，基本不受湿度影响；工艺简单，适合大生产需要。该发明制备工艺复杂，且未对药物的稳定性剂型考察。

CN102961342A公开了一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体，将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐，而且二氧化硅容易吸湿，导致药物稳定性变差。

通过仔细检索并研究国内外的文献发现，现有技术均未能提供一种稳定性好、溶出迅速的卡培他滨片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出迅速且稳定性好的卡培他滨片剂。

基于对卡培他滨片剂相关特性的研究发现，影响卡培他滨片稳定性的关键因素为湿度，因此鉴于卡培他滨本身的物料特性难以直接压片或采用干法制粒工艺，发明人尝试使用各种吸湿性小的辅料，以及将制剂采用不同的防潮包装，均难以从根本上解决以上问题。

由化学反应动力学原理可知，产物浓度的增加会减慢反应的进程。基于此，发明人对卡培他滨的降解反应进程进行研究，设想若在制剂中加入反应产物正戊酸，或许会减缓卡培他滨的降解。但考虑到正戊酸本身的毒性，不适合作为药用辅料使用；同时其具有挥发性，在制粒干燥过程中会有损失，因此发明人考虑用其它结构类似物替代。通过筛选众多正戊酸的结构类似物并进行大量的试验发现，L-蛋氨酸能够较好地抑制卡培他滨的降解。分析原因可能为：一方面，L-蛋氨酸作为正戊酸的结构类似物，可抑制卡培他滨水解为杂质A的进程；另一方面，L-蛋氨酸具有抗氧化作用，可抑制杂质A向杂质B的转变，不仅减少了杂质B产生，而且反过来抑制卡培他滨的水解。

除了在制剂处方中加入L-蛋氨酸外，发明人还对其它辅料进行了筛选。试验中发现聚克立林钾较其它崩解剂具有更大的优势。一方面因为聚克立林钾较交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等常用崩解剂具有更小的引湿性；最为重要的原因在于聚克立林钾具有较强的还原性，能够抑制杂质A的氧化，与L-蛋氨酸合用具有协同作用。

进一步地，发明人对粘合剂、填充剂及润滑剂的种类进行了筛选，进一步提高了制剂的稳定性及溶出度。

基于以上研究结果，本发明的目的最终通过如下技术方案得以实现：

一种高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中含有L-蛋氨酸、聚克立林钾及其它药学上可接受的吸湿性小的辅料。

优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与L-蛋氨酸的重量比为500：1-5。

进一步优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与L-蛋氨酸的重量比为500：2-3。

优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与聚克立林钾的重量比为500：10-80。

进一步优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与聚克立林钾的重量比为500：20-40。

再进一步优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，其中药学上可接受的吸湿性小的辅料包括填充剂、粘合剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖和山梨醇中的一种或多种，粘合剂为共聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬质富马酸钠中的一种或多种。

本发明还提供了上述高稳定性卡培他滨片剂的制备方法，该方法采包括如下步骤：

(1)称取L-蛋氨酸溶解于水中，备用；

(2)将卡培他滨粉碎过40-120目筛，称取卡培他滨、聚克立林钾、填充剂、粘合剂混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过筛，干燥，整粒，干颗粒备用；

(3)取干颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。

与现有技术相比，本发明制备的卡培他滨片剂具有以下优点和进步：

(1)有关物质稳定性好，加速试验6个月，杂质A、杂质B基本不变；

(2)溶出迅速，5min即可溶出完全；加速试验后溶出度基本不会降低；

(3)制备工艺简单，采用最普通的湿法制粒工艺即可，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

(1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；

(2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、乳糖、共聚维酮混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(3)取干颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

实施例2

制备工艺：

(1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；

(2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、甘露醇、共聚维酮混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(3)取干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

实施例3

制备工艺：

(1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；

(2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、山梨醇、共聚维酮混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(3)取干颗粒与硬脂酸钙混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

对比例1

制备工艺：

(1)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、甘露醇、共聚维酮混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(2)取干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

对比例2

制备工艺：

(1)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、甘露醇、交联聚维酮、共聚维酮混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(2)取干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

对比例3

制备工艺：

(1)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮k30混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(2)取干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

对比例4

制备工艺：

(1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；

(2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、微晶纤维素、聚维酮k30混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50℃干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；

(3)取干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用Φ12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即得。

实施例4卡培他滨片的有关物质检测

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－甲醇-0.1％醋酸溶液(5：35：60)为流动相A，乙腈－甲醇－0.1％醋酸溶液(5：80：15)为流动相B，进行梯度洗脱。流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；检测波长为250nm；进样温度为5℃。

表1 流动相梯度

分别精密称取卡培他滨对照品与杂质A、杂质B、杂质C对照品各约6mg，置100ml量瓶中，加溶剂[乙腈-甲醇-水(5:35:60)]适量，超声处理使溶解，放冷，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置100ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取10μl注入液相色谱仪，杂质A与杂质B峰的分离度应不小于1.0。

取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％，精密量取含量测定项下的对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按加校正因子的主成分自身对照法计算。含杂质A、杂质B均不得过0.2％，杂质C不得过0.1％，其他单个未知杂质不得过0.1％，所有杂质总和不得过1.0％。(杂质A为5'-脱氧-5-氟胞苷，杂质B为5'-脱氧-5-氟尿苷，杂质C为2'，3'-o-羰基-5'-脱氧-氟-N4-(戊氧羰基)-胞苷。杂质A、杂质B、杂质C与其他未知杂质峰相对于主成分峰的相对校正因子分别为0.95、1.23、1.10与1.00)。

表2 卡培他滨片有关物质测定结果(％)

由表2的试验结果可知，本发明实施例1-3制备片剂加速6个月有关物质基本不变，具有较好的稳定性；对比例1不含L-蛋氨酸，杂质A、杂质B均有较大增加，但由于含有聚克立林钾及其它吸湿性小的辅料，稳定性较其它对比例好；对比例2不含L-蛋氨酸及聚克立林钾，并加入引湿性强的交联聚维酮，杂质A、杂质B增加更为明显；对比例3不含L-蛋氨酸及聚克立林钾，且微晶纤维素、聚维酮k30、交联聚维酮引湿性均较强，有关物质严重超标；对比例4在对比例3的处方基础上加入L-蛋氨酸及聚克立林钾，并去掉引湿性最强的交联聚维酮，稳定性较对比例3有显著改善，但仍较本发明实施例差。

实施例5卡培他滨片的溶出度测定

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液；另取卡培他滨对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含560μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，用1mm吸收池，在325nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。

表3 卡培他滨片溶出度测定结果(％)

实施例	第0天	加速6个月
			实施例1	99.5	99.8
实施例2	100.1	99.6
			实施例3	99.8	100.2
对比例1	99.6	98.6
			对比例2	98.7	81.3
对比例3	96.9	77.8
			对比例4	97.5	89.5

由表3的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的卡培他滨片在30min内几乎完全溶出，40℃、75％RH加速6个月溶出度几乎不变。对比例1不含L-蛋氨酸，但由于含有聚克立林钾及其它吸湿性小的辅料，加速试验吸湿较少，不影响片剂的崩解，溶出度几乎不变。对比例2-4均含有引湿性较强的辅料，加速试验溶出度均有所下降，但对比例4中含聚克立林钾，片剂水分增加对其崩解效果影响较小，溶出度优于对比例2-3。

Claims (4)

1.一种卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中含有L-蛋氨酸、聚克立林钾及其它药学上可接受的吸湿性小的辅料，卡培他滨与L-蛋氨酸的重量比为500：1-5，卡培他滨与聚克立林钾的重量比为500：10-80，所述药学上可接受的吸湿性小的辅料选自填充剂、粘合剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖和山梨醇中的一种或多种，粘合剂为共聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬质富马酸钠中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中卡培他滨与L-蛋氨酸的重量比为500：2-3。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中卡培他滨与聚克立林钾的重量比为500：20-40。

4.一种根据权利要求1所述卡培他滨片剂的制备方法，其特征在于，该方法采包括如下步骤：

（1）称取L-蛋氨酸溶解于水中，备用；

（2）将卡培他滨粉碎过40-120目筛，称取卡培他滨、聚克立林钾、填充剂、粘合剂混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过筛，干燥，整粒，干颗粒备用；

（3）取干颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。