CN105524077B - 银杏内酯k晶k型及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

银杏内酯k晶k型及制备方法和其组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物银杏内酯K晶K型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了银杏内酯K在固体状态下晶K型固体物质状态形式；晶K型固体物质样品的制备方法；银杏内酯K可以是一个有前途的神经保护剂，利用银杏内酯K作为药物活性成分在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。

Description

银杏内酯K晶K型及制备方法和其组合物与用途
技术领域
本发明涉及发现了银杏内酯K在固体状态下存在的晶K型状态形式；涉及发明了晶K型的制备方法；涉及发明了含有银杏内酯K晶K型及含任意非零比例晶K型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及银杏内酯K晶K型作为药物有效成分，在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
背景技术
银杏内酯K属于银杏二萜内酯，其结构式如下所示，该化合物为天然PAF受体拮抗剂。其对中枢神经系统、缺血损伤具有保护作用，可用于治疗缺血性脑血管疾病及相关疾病。
银杏内酯K的分子结构式
在中国专利CN101824041(公开号)[1]中，记载了广东省中药研究院发明的“一种银杏内酯K的制备方法”，其中涉及了利用银杏内酯B加酸脱水浓缩后使用乙醇或甲醇溶液进行重结晶，制得银杏内酯K。
在中国专利CN102002052(公开号)[2]中，记载了江苏康缘药业股份有限公司发明的“银杏内酯K及其复合物及其制备方法与用途”，其中涉及了银杏内酯B的溶解，转化，加酸沉淀或浓缩析晶及将沉淀物或结晶进行重结晶的步骤。其中将沉淀物或结晶用乙醇、甲醇、丙酮或正丁醇溶液重结晶可制得银杏内酯K。
在中国专利CN101747338(公开号)[3]中，记载了广州艾格生物科技有限公司发明的“一种银杏内酯类化合物制备方法”，其中涉及了银杏内酯K的提取、柱层析、浓缩及重结晶步骤。其中使用95％甲醇溶液重结晶可制得银杏内酯K。
在中国专利CN1424315(公开号)[4]中，记载了江苏康缘药业股份有限公司发明的“银杏内酯化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物”，其中涉及了分离纯化银杏内酯K的方法。将银杏内酯粗品经乙酸乙酯或丙酮溶液进行回流提取，经柱层析纯化，用石油醚-乙酸乙酯洗脱后合并浓缩洗脱液，放置出现沉淀，将沉淀用丙酮溶解以制备型高效液相纯化，可得银杏内酯K。
文献《银杏萜内酯的分离、纯化和结构鉴定》[5]中用采用银杏叶的乙酸乙酯回流液，柱层析纯化后，用CH2Cl2-MeOH洗脱，收集银杏内酯粗品洗脱液，重结晶后经过制备型RP-HPLC纯化，制得银杏内酯K纯品。
《Determination of the derivative from ginkgolide B》等文献中[6-7]涉及了将银杏内酯B用甲醇溶液溶解后使用RP-HPLC/UV法在半制备色谱柱上进行分离，流动相为甲醇-水，检测波长为216nm，得到了一种银杏内酯B的衍生物即为银杏内酯K。
《银杏内酯提取物中微量成分的LC/DAD/ESI/MS分析及结构鉴定》中使用70％丙酮溶液将银杏内酯提取物完全溶解，后经过制备分离方法得到银杏内酯K纯品[8]。
上述专利与文献公开的银杏内酯K固体样品，经试验证实均为银杏内酯K的不同溶剂合物。经国内外专利与文献检索，未发现有关银杏内酯K的其它晶型专利或文献报道。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新的银杏内酯K固体物质存在状态，即银杏内酯K的晶K型，其含有一分子结晶水，发现了该晶K型的制备方法，以及其安全性与稳定性方面的优势特征。
本发明的研究目的是从银杏内酯K的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的银杏内酯K的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从银杏内酯K固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据
发明内容
本发明目的之一：提供银杏内酯K晶K型的存在状态和描述方式。
本发明目的之二：提供银杏内酯K晶K型的制备方法。
本发明目的之三：提供含有银杏内酯K晶K型纯品、或含有任意非零比例晶K型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明目的之四：提供使用银杏内酯K晶K型作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在50μg～100mg范围内。
本发明目的之五：提供使用银杏内酯K晶K型作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之六：提供银杏内酯K晶K型在安全性及稳定性方面的优势特征。
本发明目的之七：提供使用银杏内酯K晶K型作为活性成分，在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
本发明提供了银杏内酯K在固体状态下的晶K型形式，晶K型样品的制备方法；发现使用银杏内酯K的晶K型作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
技术特征
1.银杏内酯K晶A型固体物质形态特征：
1.1本发明涉及的银杏内酯K晶K型，其特征在于，含有一分子结晶水，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值()和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：
表1 银杏内酯K晶K型的粉末X射线衍射峰值
1.2本发明涉及的银杏内酯K晶K型，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3565，3509，3143，2970，2951，2918，2867，1790，1762，1709，1629，1508，1471，1442，1407，1379，1371，1360，1345，1311，1286，1264，1243，1235，1219，1189，1179，1154，1129，1115，1081，1067，1043，1025，999，961，939，928，901，892，833，798，754，730，721，696，655cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图2)。
1.3本发明涉及的银杏内酯K晶K型，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～300℃范围内，当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，分别在133℃±5℃及293℃±5℃温度处存在2个吸热峰(图3)。
1.4本发明涉及的银杏内酯K晶K型，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在30～200℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的TG图谱中，在80～200℃温度范围内存在1个溶剂成分失重台阶，失重比例为4％±1％(图4)。
2.银杏内酯K晶K型固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的银杏内酯K晶K型的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、丙酮、或四氢呋喃的单一溶剂，或由甲醇、乙醇、水、丙酮及四氢呋喃中任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂，在20℃～60℃温度下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度10℃～30℃，放置1至10天获得。
2.2本发明涉及的的银杏内酯K晶K型的制备方法，其特征在于，使用银杏内酯K溶剂合物，经环境温度10℃～30℃、环境相对湿度50％～95％、放置1至10天获得。
3.银杏内酯K的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1本发明涉及的银杏内酯K的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的银杏内酯K晶K型。
3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有银杏内酯K晶K型，或含有银杏内酯K的混晶固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，银杏内酯K的每日用药剂量在50μg～100mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及的银杏内酯K晶K型，或银杏内酯K的混合晶型固体物质，或药物组合物在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
4.银杏内酯K无溶剂合物成分口服给药的优势吸收和血药浓度特征：
4.1银杏内酯K晶K型在高温(60℃)，高湿(25℃，RH90％±5％)，光照(4500lx±500lx)的条件下放置10天，均不发生转晶现象，表现出良好的稳定性。
4.2银杏内酯K晶K型不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性。
附图说明
图1银杏内酯K晶K型的粉末X射线衍射图谱
图2银杏内酯K晶K型的红外吸收光谱图
图3银杏内酯K晶K型的差示扫描量热图谱
图4银杏内酯K晶K型的热重图谱
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
银杏内酯K晶K型的制备方法1：
使用四氢呋喃溶剂在20℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置2天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法2：
使用丙酮溶剂在20℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置5天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法3：
使用乙醇溶剂在45℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度10℃，放置6天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法4：
使用甲醇溶剂在40℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度10℃，放置8天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法5：
使用甲醇-水(v/v＝2∶1)混合溶剂在50℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度10℃，放置10天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法6：
使用甲醇-乙醇(v/v＝1∶1)混合溶剂在50℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度10℃，放置8天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法7：
使用甲醇-四氢呋喃(v/v＝1∶1)混合溶剂在30℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置5天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法8：
使用四氢呋喃-水(v/v＝2∶1)混合溶剂在30℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置5天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法9：
使用四氢呋喃-水(v/v＝1∶1)混合溶剂在30℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置5天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法10：
使用四氢呋喃-丙酮(v/v＝3∶2)混合溶剂在20℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置3天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法11：
使用四氢呋喃-丙酮(v/v＝1∶1)混合溶剂在20℃下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度20℃，放置3天，重结晶获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法12：
将50mg银杏内酯K甲醇合物样品放置于西林瓶中，经环境温度25℃、环境相对湿度90％、放置5天，获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法13：
将50mg银杏内酯K的DMSO-水合物样品放置于西林瓶中，经环境温度20℃、环境相对湿度75％、放置10天，获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
银杏内酯K晶K型的制备方法14：
将50mg银杏内酯K的丙酮-异丙醇合物样品放置于西林瓶中，经环境温度20℃、环境相对湿度85％、放置10天，获得银杏内酯K固体物质。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为银杏内酯K晶K型。
实施例2
银杏内酯K晶K型稳定性特征：
高温试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明银杏内酯K晶K型在高温条件下稳定。
高湿试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明银杏内酯K晶K型在高湿条件下稳定。
光照试验：晶型样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明银杏内酯K晶K型在光照条件下稳定。
实施例3
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用银杏内酯K晶K型纯品、或含有任意比例晶K型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在0.1～50mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：
表2 银杏内酯K组合药物片剂的制备配方
将银杏内酯K的晶K型纯品或含有任意比例晶K型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用银杏内酯K晶K型纯品、或含有任意比例晶K型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在0.1～50mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：
表3 银杏内酯K组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将银杏内酯K的晶K型纯品或含有任意比例无溶剂合物的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将银杏内酯K的晶K型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
需要说明的问题：本发明涉及的银杏内酯K晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用银杏内酯K晶型成分的每日合适剂量范围为1μg/kg-2mg/kg体重，优选为0.1-2mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的银杏内酯K的晶K型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
1.中国专利，公开号CN101824041
2.中国专利，公开号CN 102002052
3.中国专利，公开号CN101747338
4.中国专利，公开号CNCN1424315
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6.Chuanxun Yuan，Jian Pan.Determination of the derivative fromginkgolide B.Natural Product Research，2008，15(22).
7.袁传勋，潘见.高效液相色谱法考察银杏内酯B与其衍生物的变化规律.色谱.2008，26(1).8.Wang Y，Sheng LS，Lou FC.Analysis and structure identification oftrace constituent in the total ginkgolide by Using LC/DAD/ESI/MS[J].Yao XueBao，2001，36(8).

Claims (13)

1.银杏内酯K晶K型，其特征在于，含有一分子结晶水，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)、d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)和峰面积值(Area％)具有如下表示：
2.根据权利要求1所述的银杏内酯K晶K型，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3565，3509，3143，2970，2951，2918，2867，1790，1762，1709，1629，1508，1471，1442，1407，1379，1371，1360，1345，1311，1286，1264，1243，1235，1219，1189，1179，1154，1129，1115，1081，1067，1043，1025，999，961，939，928，901，892，833，798，754，730，721，696，655cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1所述的银杏内酯K晶K型，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～300℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，分别在133℃±5℃及293℃±5℃温度处存在2个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的银杏内酯K晶K型，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在30～200℃温度范围内，升温速率为每分钟10℃的TG图谱中，在80～200℃温度范围内存在1个溶剂成分失重台阶，失重比例为4％±1％。
5.一种制备如权利要求1-4任一项所述的银杏内酯K晶K型的方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、丙酮、或四氢呋喃的单一溶剂，或由甲醇、乙醇、水、丙酮及四氢呋喃中任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂，在20℃～60℃温度下将银杏内酯K样品完全溶解，经环境温度5℃～30℃，环境湿度10％～75％，放置1至10天获得。
6.一种制备如权利要求1-4任一项所述的银杏内酯K晶K型的方法，其特征在于，使用银杏内酯K溶剂合物，经环境温度10℃～30℃、环境相对湿度50％～95％、放置1至10天获得。
7.一种银杏内酯K的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1-4任一项所述的银杏内酯K晶K型。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1中所述的银杏内酯K晶K型和药学上可接受的载体，或含有有效剂量的权利要求7中所述的银杏内酯K的混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，银杏内酯K的每日用药剂量在50μg～100mg范围内。
10.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂或控释制剂。
11.权利要求1-4任一项中所述的银杏内酯K晶K型在制备治疗缺血性脑血管疾病药物中的应用。
12.权利要求7所述的银杏内酯K的混合晶型固体物质在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
13.权利要求8所述的药物组合物在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。
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