CN104098567B - 二羟丙茶碱晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了二羟丙茶碱化合物（化学名：1,3‑二甲基‑7‑(2,3二羟丙基)‑3,7‑二氢‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮，英文名：Diprophylline）的晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了二羟丙茶碱化合物的晶II型固体物质状态；一种晶II型固体物质样品的制备方法；利用二羟丙茶碱晶型物质作为活性成分在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛等，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。

Description

二羟丙茶碱晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及发现了二羟丙茶碱化合物在固体状态下存在的一种晶II型物质存在形式；涉及发明了一种二羟丙茶碱晶II型的制备方法；涉及发明了含有二羟丙茶碱晶II型及含任意比例晶II型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及二羟丙茶碱晶型物质作为药物有效成分，在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。
背景技术
二羟丙茶碱化合物（1,3-二甲基-7-(2,3二羟丙基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，英文名：Diprophylline）
二羟丙茶碱分子结构式
在中国专利CN101463033A（公开号）中记载了于赵会娟等发明的“一种二羟丙茶碱的合成方法”[1]，其中涉及对二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱通过粗品用乙醇重结晶获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。
在中国专利CN101560210A（公开号）中记载了帅放文等发明的“二羟丙茶碱的合成方法”[2]，其中涉及对二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱通过粗品用乙醇重结晶获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。
在中国专利CN1813754A（公开号）中记载了陈茜等发明的“二羟丙茶碱滴丸及其制备方法”[3]，其中涉及对二羟丙茶碱滴丸的制备方法。
在中国期刊《中国医药导报》中记载了张峻等人发表的文章“3种茶碱类药物与常用注射剂的配伍稳定性研究”[4]，其中涉及了二羟丙茶碱注射剂的稳定性研究。
在中国期刊《中华全科医学》中记载了马静等人发表的文章“二羟丙茶碱预防老年全麻手术后肺部感染”[5]，其中涉及了二羟丙茶碱预防肺部感染的方法。
在中国期刊《临床合理用药》中记载了刘孝立发表的文章“甲泼尼龙联合二羟丙茶碱辅治小儿毛细支气管炎60例疗效观察”[6]，其中涉及了二羟丙茶碱治疗支气管炎的方法。
在国外期刊《Farmaco》中记载了El-Gindy A.等人发表的文章“HPLC andchemometric assisted spectrophotometric methods for simultaneousdetermination of diprophylline,phenobarbitone and papaverine hydrochloride”[7]，其中涉及了二羟丙茶碱的检测方法。
在任新安发表的天津大学硕士学位论文“二强丙茶碱合成工艺研究”[8]，其中涉及了二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱粗品通过在碱水溶液中加入1-氯丙醇，调pH值获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种二羟丙茶碱晶II型固体物质状态和制备方法。
本发明的研究目的是从二羟丙茶碱的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的二羟丙茶碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从二羟丙茶碱固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明目的之一：是提供二羟丙茶碱晶II型晶型固体物质状态和描述方式。
本发明目的之二：是提供了二羟丙茶碱晶II型固体物质的制备方法。
本发明目的之三：是提供含有二羟丙茶碱晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明目的之四：是提供了使用二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在10～300mg范围内。
本发明目的之五：是提供了使用二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发 出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之六：是提供二羟丙茶碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之七：是提供了使用二羟丙茶碱晶II型及含有晶II型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。
本专利发明了二羟丙茶碱化合物的晶II型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；此外，本发明发现了二羟丙茶碱晶II型物质状态在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中应用。
技术特征
1.二羟丙茶碱的晶II型样品形态特征：
1.1本发明的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值（）和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下特征峰值时的固体物质（表1，图1）：
表1二羟丙茶碱晶II型样品的粉末X射线衍射峰值
1.2本发明的二羟丙茶碱晶II型固体样品，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3485、3352、3110、3009、2955、2901、1783、1742、1696、1651、1601、1550、1478、1435、1410、1395、1378、1366、1329、1313、1289、1240、1195、1175、1096、1063、1032、973、935、895、847、808、768、758、745、701、689、667cm-1±2cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1（图2）。
1.3本发明的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中含有1个吸热峰在150°C±3°C处（图3）。
2.二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法特征：
2.1二羟丙茶碱晶II型的制备方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、水、吡啶单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂系统将二羟丙茶碱样品溶解后，并经环境相对湿度10%～75%、水浴温度20°C～80°C、真空压力实验条件下快速去除溶剂方法获得二羟丙茶碱晶II型固体样品。
2.2二羟丙茶碱晶II型的制备方法，其特征在于使用不同的超过二羟丙茶碱样品熔点的温度将二羟丙茶碱样品熔融后，并经降温至析出固体获得二羟丙茶碱晶II型固体样品。
3.二羟丙茶碱的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1一种二羟丙茶碱化合物的混晶固体物质，其特征在于含有任意比例的二羟丙茶碱晶II型成分。
3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的二羟丙茶碱晶II型，或含有二羟丙茶碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，以二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在10～300mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、 针剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。
3.5本发明涉及二羟丙茶碱晶II型或含有任意比例二羟丙茶碱晶II型的混晶成分在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。
附图说明
图1二羟丙茶碱晶II型样品的粉末X射线衍射图
图2二羟丙茶碱晶II型样品的红外吸收光谱图
图3二羟丙茶碱晶II型样品的DSC图
图4二羟丙茶碱晶II型样品的生物吸收图
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法1：
将500mg二羟丙茶碱样品在50°C加热条件下溶解于200mL的95%乙醇中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到450mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法2：
将200mg二羟丙茶碱样品在50°C加热条件下溶解于70mL的甲醇中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到176mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法3：
将200mg二羟丙茶碱样品在50°C加热条件下溶解于30mL的水中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体 样品，在40°C真空干燥12小时，得到185mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法4：
将200mg二羟丙茶碱样品在50°C加热条件下溶解于70mL的异丙醇中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到182mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法5：
将200mg二羟丙茶碱样品在50°C加热条件下溶解于75mL的四氢呋喃中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到178mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法6：
将200mg二羟丙茶碱样品在60°C加热条件下溶解于50mL的甲醇:水（1:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到182mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法7：
将200mg二羟丙茶碱样品在60°C加热条件下溶解于30mL的吡啶中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到184mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法8：
将200mg二羟丙茶碱样品在30°C加热条件下溶解于70mL的乙腈中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为20～40°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到185mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法9：
将200mg二羟丙茶碱样品在40°C加热条件下溶解于100mL的乙酸乙酯中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到179mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法10：
将200mg二羟丙茶碱样品在40°C加热条件下溶解于95mL的甲醇:乙酸乙酯（1:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到186mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法11：
将200mg二羟丙茶碱样品在60°C加热条件下溶解于30mL的吡啶:水（1:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到184mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法12：
将200mg二羟丙茶碱样品在60°C加热条件下溶解于70mL的吡啶:四氢呋喃（1:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到178mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法13：
将200mg二羟丙茶碱样品在60°C加热条件下溶解于65mL的吡啶:甲醇（1:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到184mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法14：
将200mg二羟丙茶碱样品在40°C加热条件下溶解于70mL的乙腈:甲醇（2:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在40°C真空干燥12小时，得到182mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法15：
将200mg二羟丙茶碱样品在40°C加热条件下溶解于50mL的乙腈:水（2:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为60～80°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到180mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法16：
将200mg二羟丙茶碱样品在40°C加热条件下溶解于70mL的乙腈:乙酸乙酯（1:1）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为0.01Mpa，温度为40～60°C，转速为40rpm条件下旋转30min获得固体样品，在60°C真空干燥12小时，得到182mg二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
实施例2
将100mg二羟丙茶碱样品在180°C加热条件下熔融，熔融5min后，冷却至室温，析出固体得到二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。
实施例3
组合药物制剂的制备方法1（片剂）：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用二羟丙茶碱晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～300mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：
表2二羟丙茶碱合药物片剂的制备配方
将二羟丙茶碱晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2（胶囊）：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用二羟丙茶碱晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～300mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：
表3二羟丙茶碱晶II型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将二羟丙茶碱晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将二羟丙茶碱原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例3
二羟丙茶碱晶型组合药物的给药剂量1（片剂）：
使用晶型二羟丙茶碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型二羟丙茶碱作为药物的活性成分，每日给药剂量为40mg，可分别制备成每日2次/每次1片20mg普通片剂，或每日1次/每次1片40mg的片剂类型。
二羟丙茶碱晶型组合药物的给药剂量2（胶囊）：
使用晶型二羟丙茶碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型二羟丙茶碱作为药物的活性成分，每日给药剂量为60mg，可分别制备成每日2次/每次1粒30mg胶囊，每日1次/每次1粒60mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的二羟丙茶碱晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型二羟丙茶碱成分的每日合适剂量范围为0.01～150mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶II型二羟丙茶碱有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
实施例4
二羟丙茶碱晶II型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：
12只SD大鼠随机分为2组，每组6只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，按100mg·kg-1的二羟丙茶碱给药剂量计算，将不同晶型的二羟丙茶碱样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后0min，5min，15min，30min，1h，1.5h，3h，5h时眼眶取血0.5ml置肝素化管中，5000rpm离心15min，分离血浆，于-20°C冻存，待测。取大鼠血浆150μl，置于1.5ml离心管中，加入内标甲醇溶液15μl，甲醇465μl，涡旋振荡5min，15000rpm离心15min，吸取上清置于新的离心管中，氮气挥干甲醇，加入150μl流动相复溶残渣，涡旋振荡5min，15000rpm离心15min，吸取上清进样检测。
检测条件：检测系统：Aligent1200，色谱柱：Agilent SB-C18（250×4.6mm,5μm）；流动相：甲醇:水=24:76；检测波长：273nm；流速：1ml/min；进样量：20μl。
表4给出大鼠经口服二羟丙茶碱晶I型和新晶II型样品后血液中各时间点的血药浓度，表明二羟丙茶碱晶II型具有吸收速度快、血药浓度高、持续时间长的优势生物学特征。
表4各时间点的血药浓度
参考文献
1.中国专利，公开号CN101463033A
2.中国专利，公开号CN101560210A
3.中国专利，公开号CN1813754A
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Claims (13)

1.一种二羟丙茶碱的晶II型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
2.根据权利要求1中的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3485、3352、3110、3009、2955、2901、1783、1742、1696、1651、1601、1550、1478、1435、1410、1395、1378、1366、1329、1313、1289、1240、1195、1175、1096、1063、1032、973、935、895、847、808、768、758、745、701、689、667cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据如权利要求1中的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时的DSC图谱中含1个吸热峰在150℃±3℃处。
4.一种二羟丙茶碱化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的二羟丙茶碱晶II型固体物质成分。
5.一种如权利要求1所述二羟丙茶碱晶II型固体物质的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、水、吡啶单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂系统将二羟丙茶碱样品溶解后，并经环境相对湿度10％～75％、水浴温度20℃～80℃、真空压力实验条件下快速去除溶剂方法获得二羟丙茶碱晶II型固体物质。
6.一种如权利要求1所述二羟丙茶碱晶II型固体物质的制备方法，其特征在于，使用不同的超过二羟丙茶碱样品熔点的温度将二羟丙茶碱样品熔融后，并经降温至析出固体获得二羟丙茶碱晶II型固体物质。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1所述的二羟丙茶碱晶II型固体物质和药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求4所述的二羟丙茶碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其特征在于，二羟丙茶碱晶型原料药的每日用药剂量在10～300mg范围内。
10.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂或注射用制剂。
11.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
12.权利要求1所述的二羟丙茶碱晶II型固体物质和/或权利要求4所述的混晶固体物质在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛药物中的应用。
13.权利要求1所述的二羟丙茶碱晶II型固体物质和/或权利要求4所述的混晶固体物质在制备防治伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。
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