CN101550127B - 双环醇的两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了双环醇的两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途。本发明具体涉及双环醇化合物(英文化学命名：4，4′-dimethoxy-5，6，5′，6′-bis(methy-lenedioxy)-2-hydroxymethyl-2′-methoxycarbonyl biphenyl；中文化学命名：4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯)的α、β两种新晶型物质、晶型的制备方法。本发明还涉及利用晶型双环醇固体物质制备开发的药物组合物在防治肝病或通过保护肝脏损伤发挥临床作用，晶型影响了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度从而达到提高药物临床疗效。

Description

双环醇的两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及双环醇化合物(英文化学命名：4，4′-dimethoxy-5，6，5′，6′-bis(methy-lenedioxy)-2-hydroxymethyl-2′-methoxycarbonyl biphenyl，中文化学命名：4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯)的两种新晶型物质、晶型制备方法。

本发明还涉及利用晶型双环醇固体物质制备开发的药物组合物在防治肝病或通过保护肝脏损伤发挥临床作用，晶型影响了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度从而达到提高药物临床疗效。

背景技术

在中国专利CN 1275961C(授权公告号)中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“光活双环醇及其制备方法和其药物组合物与用途”^[1]。其中，规定了(-)-双环醇和(+)-双环醇光学活性化合物制备方法及预防或治疗肝炎、肝损伤等相关疾病的药物应用。

在美国专利USP4868207和欧盟专利EP0353358中记载了“双亚甲二氧基联苯类化合物”^[2，3]，给出了双环醇类骨架的类似物制备方法和临床药理活性。其中，给出了双环醇化合物(6-甲氧羰基-6′-羟甲基-2，3，2′，3′-双(亚甲二氧基)-4，4′-二甲氧联苯(I′，R＝CH₃))的制备方法：

(1)将0.5g的2，3，2′，3′-双(亚甲二氧基)-4，4′-二甲氧联苯-6，6′-内酯加入到50ml含有0.8g无水硫酸钠的甲醇中回流7小时；

(2)冷却后除去没有反应的2，3，2′，3′-双(亚甲二氧基)-4，4′-二甲氧联苯-6，6′-内酯沉淀物(0.24g)；

(3)将剩余溶液过滤并蒸干，获得白色固体；

(4)将白色固体溶解在水中，使用氯仿进行萃取。将有机相合并，加入无水硫酸钠干燥，去除溶剂后最终获得0.2g白色晶态目标化合物；

(5)测量化合物熔点值为137-140℃。

在中国专利CN 1608620A中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“双环醇固体分散体”^[4]。其中，涉及了双环醇和高分子材料PEG600、PVP和Poloxemer188等载体的固体分散体，以及含有该固体分散体和药效学上可接受的载体的药物组合物。

在中国专利CN 1608621A中记载了中国医学科学院药物研究所发明的“双环醇微粉化及其口服控释制剂”^[5]。其中，涉及了双环醇的微粉和双环醇口服骨架控释制剂及其制备方法。

肝病是一种严重危害我国人们生命和影响生活质量的重大疾病，据不完全统计肝病发病率已占我国各类重大疾病的前十位，在我国各类肝炎病毒病携带者已超过一亿人群，我国对于肝病特效药物具有较强的市场空间需求。研究开发用于临床疗效和作用更好的肝病防治药物不仅在我国新药物研究中占有重要位置，这也是目前世界药学关注的热点问题之一，研究结果具有十分重要的理论和应用意义。

本发明不同于上述专利研究内容，是从双环醇晶型固体物质研究获得的成果。

发明内容

本发明是基于双环醇是继联苯双酯后发现的新一代防治肝病或保护肝脏损伤类特效药物，但是双环醇固体样品存在有水溶性或脂溶性差的缺陷，制约了该固体药物在临床疗效上的发挥和剂型种类的使用。

双环醇分子结构图如图所示：

本发明目的是从双环醇固体药物的晶型这一物质基础问题研究入手，通过对制备双环醇固体化学药物有效成分的原料研究揭示该种药物的固体物质存在状态，将晶型与药效学研究相结合，寻找开发能够克服双环醇固体药物存在的溶解性差、吸收困难、血药浓度低等缺陷，具有比现有药物剂型和临床治疗作用更好的双环醇药物晶型和制剂类型。

本发明发现了双环醇存在有α、β两种晶型固体物质；发明了生产双环醇两种晶型固体物质的制备方法；发现了双环醇两种晶型固体物质在生物体内存在有显著的吸收和血药浓度差异，其中β晶型吸收率大于α晶型3倍以上；所以，利用晶型双环醇固体物质制备开发的药物组合物在临床发挥对疾病的治疗作用时由于晶型种类不同而产生生物体内血药浓度变化，造成同种药物的临床疗效差异作用。

本发明目的之一：是提供不含结晶水或其它有机溶剂双环醇α晶型与β晶型的两种固体物质存在状态和描述方式。

本发明目的之二：是提供两种双环醇样品α晶型与β晶型的固体物质成分制备方法。

本发明目的之三：是提供含有使用双环醇α晶型成分、β晶型成分、或由α晶型和β晶型混合后得到的混晶成分作为药物有效活性成分达到的临床防治作用。

本发明目的之四：是提供晶型双环醇样品作为药物活性成分的人体每日剂量使用范围要求。

本发明目的之五：是提供使用晶型双环醇样品作为药物活性成分而开发制备供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型要求。

本发明目的之六：是提供了晶型双环醇样品在生物体内存在的吸收和血药浓度差异数据，药效生物学实验比较证明晶型双环醇成分中的β晶型吸收率大于α晶型3倍以上。

本发明目的之七：是提供了晶型双环醇药物组合物在防治肝病或通过保护肝脏损伤中通过晶型改变了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内的血药浓度从而达到提高药物在临床中的治疗作用。

技术特征

1.α晶型双环醇样品的形态特征：

1.1本发明涉及的如权利要求1中的α晶型双环醇固体物质样品，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为P2₁/c，晶胞参数为α＝90°、β＝97.34°、γ＝90°。附图1给出α晶型双环醇样品的分子相对构型图，附图2给出α晶型双环醇样品的分子立体结构投影图，附图3给出α晶型双环醇样品的分子晶胞堆积图(沿a轴)。表1给出原子坐标参数及等价温度因子，表2给出成键原子间的键长值，表3给出成键原子间的键角值。

表1 α晶型双环醇样品的原子坐标参数(相对坐标)

表2 α晶型双环醇样品的成键原子间键长值

表3 α晶型双环醇样品的成键原子间键角值(°)

1.2本发明涉及的如权利要求1中的α晶型双环醇固体物质样品，其特征是当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，用衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)表示。表4给出α晶型双环醇样品的粉末X射线衍射峰值表，附图4给出α晶型双环醇样品的粉末X射线衍射图谱。

表4 α晶型双环醇样品的粉末X射线衍射峰值表

1.3本发明涉及的如权利要求1或权利要求2中所述的α晶型双环醇固体物质，其特征是在使用DSC图谱进行分析时的吸热峰转变约在138℃左右。附图5给出α晶型双环醇样品的DSC图谱。

1.4.本发明涉及的如权利要求1或权利要求2中所述的α晶型双环醇固体物质，在使用红外光谱的KBr压片分析时在3446.3、3089.5、3004.6、2946.6、2897.1、2845.3、2782.8、2676.8、1704.1、1637.3、1592.8、1484.4、1448.6、1434.2、1420.4、1350.8、1330.8、1313.3、1272.8、1253.7、1199.2、1176.1、1156.2、1139.7、1102.6、1040.8、1005.8、964.2、948.8、923.9、886.3、849.7、837.0、788.6、757.4、721.2、694.2、628.6、598.4、569.9、528.2cm^-1处有吸收峰存在，其中3446.3、2946.6、2676.8、1330.8、1176.1、1156.2、1102.6、1005.8、948.8、886.3、849.7cm^-1峰为双环醇α晶型固体物质呈现晶型特征的吸收峰位置。附图6给出α晶型双环醇样品的红外吸收光谱图。

1.5本发明涉及的如权利要求1或权利要求2中所述的α晶型双环醇固体物质，其特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在137～138℃。

2.β晶型双环醇样品的形态特征：

2.1本发明涉及的如权利要求6中所述的β晶型双环醇固体物质，其特征是当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，用衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)表示。表5给出β晶型双环醇样品的粉末X射线衍射峰值表，附图7给出β晶型双环醇样品的粉末X射线衍射图谱。

表5 β晶型双环醇样品的粉末X射线衍射特征峰值表

2.2本发明涉及的如权利要求6中所述的β晶型双环醇固体物质，其特征是在使用DSC图谱进行分析时的吸热峰转变约在131℃左右。附图8给出β晶型双环醇样品的DSC图谱。

2.3本发明涉及的如权利要求6中所述的β晶型双环醇固体物质，在使用红外光谱的KBr压片分析时在其特征峰表现在：3444.5、3089.5、3004.7、2945.8、2896.6、2782.8、2674.8、1704.0、1637.4、1592.7、1486.6、1448.3、1434.2、1420.0、1351.0、1329.8、1313.3、1272.8、1253.4、1199.1、1175.5、1155.2、1139.7、1101.7、1040.5、1004.7、963.5、946.9、923.5、885.2、848.5、836.6、788.2、757.2、721.3、694.1、628.7、597.8、568.9、528.1cm^-1处有吸收峰存在，其中3444.5、2945.8、2674.8、1329.8、1155.2、1101.7、1004.7、946.9、885.2、848.5、568.9cm^-1峰为双环醇β晶型固体物质呈现晶型特征的吸收峰位置。附图9给出β晶型双环醇样品的红外吸收光谱图。

2.4本发明涉及的如权利要求6中所述的β晶型双环醇固体物质，其特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在131～136℃。

3.晶型双环醇组合药物与给药剂量和药物制剂特征：

本发明涉及的如权利要求11中所述的一种使用晶型双环醇样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是含有权利要求1或权利要求2中所述的双环醇α晶型成分、含有权利要求6中所述的双环醇β晶型成分或含有权利要求10中所述的双环醇混晶成分样品、含有如权利要求12中所述的一种使用晶型双环醇样品作为药物活性成分而每日剂量在2～400mg范围、含有如权利要求13中所述的一种使用晶型双环醇样品作为药物活性成分而开发制备的药物制剂，这种晶型双环醇组合药物含有片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释不同的制剂形式。

4.晶型双环醇的药效学特征：

4.1本发明涉及的如权利要求14中所述的晶型双环醇固体物质在生物体内存在的吸收和血药浓度差异，其特征是生物学试验证明α晶型和β晶型的固体样品在生物体内存在有显著的吸收和血药浓度差异，其中β晶型吸收率大于α晶型3倍以上。附图10给出α晶型与β晶型双环醇样品在大鼠体内的血药浓度测定结果。

4.2本发明涉及的如权利要求13中所述的药物制剂在防治肝病或通过保护肝脏损伤达到临床作用，其特征是晶型改变了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内的血药浓度从而达到提高药物在临床中的防治作用。附图11给出α晶型与β晶型双环醇样品在小鼠体内的血药浓度测定结果。

附图说明

图1 α晶型双环醇样品的分子相对构型图。

图2 α晶型双环醇样品的分子立体结构投影图。

图3 α晶型双环醇样品的分子晶胞堆积图(沿a轴)。

图4 α晶型双环醇样品的粉末X射线衍射图谱。

图5 α晶型双环醇样品的DSC图谱。

图6 α晶型双环醇样品的红外吸收光谱图。

图7 β晶型双环醇样品的粉末X射线衍射图谱。

图8 β晶型双环醇样品的DSC图谱。

图9 β晶型双环醇样品的红外吸收光谱图。

图10.α晶型与β晶型双环醇样品在大鼠体内的血药浓度测定结果。

图11.α晶型与β晶型双环醇样品在小鼠体内的血药浓度测定结果。

具体实施方式

为更好的说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

双环醇化合物样品的合成制备工艺：

采用美国专利USP4868207、或欧盟专利EP0353358中记载的双环醇样品制备工艺方法获得双环醇化合物样品。具体方法步骤：

①先将0.5g的2，3，2′，3′-双(亚甲二氧基)-4，4′-二甲氧联苯-6，6′-内酯加入到50ml含有0.8g无水硫酸钠的甲醇中回流7小时；②将冷却后没有反应的2，3，2′，3′-双(亚甲二氧基)-4，4′-二甲氧联苯-6，6′-内酯沉淀物(0.24g)除去；③将剩余溶液过滤并蒸干，获得白色固体；④将白色固体溶解在水中，使用氯仿进行萃取后将有机相合并，加入无水硫酸钠干燥，去除溶剂后最终获得0.2g白色晶态目标双环醇化合物样品。

实施例2

α晶型双环醇样品的制备方法1：

一种如权利要求1或权利要求2中所述的双环醇α晶型双环醇样品的制备方法，其特征是先使用有机溶剂乙醇在温度35℃～40℃条件下将双环醇固体样品完全溶解，经室温静置重结晶步骤后，在采用常压常温过滤、真空(常温、低温、高温)抽滤或40℃及以下温度的旋转蒸发除去溶剂物质，再经干燥步骤最终获得目标产品α晶型双环醇白色结晶性粉末。

双环醇α晶型样品的制备方法2：

一种如权利要求1或权利要求2中所述的双环醇α晶型双环醇样品的制备方法，其特征是先使用有机溶剂乙醇和去离子水(或纯净水)在温度35℃～40℃条件下将双环醇固体样品完全溶解，经室温静置重结晶步骤后，在采用常压常温过滤、真空(常温、低温、高温)抽滤或40℃及以下温度的旋转蒸发除去溶剂物质，再经干燥步骤最终获得目标产品α晶型双环醇白色结晶性粉末。

需要说明的问题：由于在权利要求16中给出可用于制备α晶型双环醇样品的单一有机溶剂共有23种、在权利要求17中可以用于制备α晶型双环醇样品的两种或以上的溶剂组合有数百种，而每种有机溶剂沸点值不同、对双环醇样品溶解度不同、故在使用不同溶剂条件下制备α晶型双环醇样品时其实验环境温度、湿度、时间等变量存在有一定的差异性和变化区间。

实施例3

双环醇β晶型样品的制备方法1：

一种如权利要求6中所述的β晶型双环醇样品的制备方法，其特征是使用α晶型固体样品作为制备原料，采用固体研磨转晶工艺制备获得β晶型双环醇白色粉末样品。

双环醇β晶型样品的制备方法2：

一种如权利要求6中所述的β晶型双环醇样品的制备方法，其特征是使用乙醇、去离子水(或纯净水)的任意单一溶剂系统、或使用乙醇加去离子水(或纯净水)的混合溶剂系统先将双环醇固体样品完全溶解后，再使用冷喷雾方法快速制备获得β晶型双环醇白色固体粉末样品。

需要说明的问题：由于在权利要求19中给出可用于制备β晶型双环醇样品的单一有机溶剂共有23种、两种或两种以上的溶剂组合有数百种，而每种有机溶剂沸点值不同、对双环醇样品溶解度不同、故在使用不同溶剂条件下制备β晶型双环醇样品时其实验环境温度、湿度、时间等变量存在有一定的差异性和变化区间。

实施例4

α晶型与β晶型双环醇固体药物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

实验动物：选用Wistar大鼠(购于中国医学科学院动物所)。

实验方法：先将大鼠250g禁食12h后分组灌胃口服α晶型双环醇固体(SHC-I)与β晶型双环醇固体(SHC-F)，给药剂量为各100mg/Kg。于给药后0h，0.5h，1.0h，1.5h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h时间点从眼眶取血约0.5ml，3000rpm离心15min，吸取上层血浆。取约200ul血浆加入1ml二氯甲烷萃取3次，合并萃取液于45度水浴上挥干有机溶剂。加入60ul甲醇溶解沉淀，12000g离心10min后，吸取上清液进行HPLC测定，其HPLC条件：

检测系统：Aligent 1100，色谱柱：Aligent C18 ODS柱，250mm×4.6mm，进样量：25ul，流速：lml/min，检测波长：280nm。检测结果表明β晶型双环醇样品在大鼠体内的血药浓度是α晶型双环醇样品的3倍以上。附图10给出的α与β晶型双环醇样品在大鼠体内的血药浓度测定结果。

α晶型与β晶型双环醇固体药物在小鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

实验动物：选用昆明小鼠(购于中国医学科学院动物所)。

实验方法：采用小鼠20g禁食12h后分组灌胃口服α晶型双环醇固体(SHC-I)与β晶型双环醇固体(SHC-F)，给药剂量为各300mg/Kg。于给药后0h，2h，3h时间点从眼眶取血约0.3ml，3000rpm离心15min吸取上层血浆。取约120ul血浆加入1ml二氯甲烷萃取3次，合并萃取液于45度水浴上挥干有机溶剂。加入60ul甲醇溶解沉淀，12000g离心10min后，吸取上清进行HPLC测定。HPLC条件：

检测系统：Aligent 1100。色谱柱：Aligent C18 ODS柱，250mm×4.6mm，进样量：25ul，流速：1ml/min，检测波长：280nm。检测结果表明β晶型双环醇样品在小鼠体内的血药浓度明显高于α晶型。附图11给出的α与β晶型双环醇样品在小鼠体内的血药浓度测定结果。

实施例5

晶型双环醇组合药物的给药剂量1：

一种如权利要求11中所述的使用晶型双环醇样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用β晶型双环醇作为药物的活性成分，每日给药剂量为60mg，可制备成每日3次/每次1片20mg、每日2次/每次1片30mg、1次/每次1片60mg的普通或缓控式片剂类型。

晶型双环醇组合药物的给药剂量2：

一种如权利要求11中所述的使用晶型双环醇样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用混晶双环醇样品作为药物的活性成分，其中α晶型占双环醇成分总量的50％和β晶型占双环醇成分总量的50％，每日给药剂量为90mg，可制备成每日3次/每次1片30mg、每日2次/每次1片45mg、1次/每次1片90mg的普通或缓控式片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的晶型双环醇药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同，患病性质与严重程度的不同，患者性别、年龄、体重的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同，晶型样品间的吸收和血药浓度不同等，造成本发明在使用晶型双环醇成分的每日剂量上有2～400mg较大范围的变化量值。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶型双环醇有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例6

晶型双环醇组合药物剂型-片剂的制备方法1：

一种使用如权利要求13中所述的组合药物制剂的片剂制备方法，其特征是使用如权利要求11中的β晶型双环醇样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含β晶型双环醇成分5～60mg的片剂样品，下表给出普通片剂的配方：

β晶型双环醇片剂组合药物的原料药和辅料配方

将一定数量的β晶型双环醇样品与赋形剂辅料制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀压片即得。

晶型双环醇组合药物剂型-胶囊的制备方法2：

一种使用如权利要求13中所述的组合药物制剂胶囊的制备方法，其特征是使用如权利要求11中的β晶型双环醇样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒含β晶型双环醇成分5～60mg的胶囊样品，下表给出普通胶囊的配方：

β晶型双环醇胶囊组合药物的原料药和辅料配方

将一定数量的β晶型双环醇样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与β晶型双环醇原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将β晶型双环醇原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

参考文献

1、中国专利，CN 1275961C(授权公告号)。

2、美国专利，USP4868207。

3、欧盟专利，EP0353358。

4、中国专利，CN 1608620A。

5、中国专利，CN 1608621A

Claims (8)

1.一种β晶型双环醇固体物质，所述双环醇的中文化学名为4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯，其特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95％、且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：

2.一种如权利要求1中所述的β晶型双环醇固体物质，其特征是在使用DSC进行分析时在DSC图谱上的吸热峰转变约在131℃左右。

3.一种双环醇混合晶型固体物质，其特征是同时含有双环醇α晶型成分和如权利要求1中所述的β晶型成分并可按任意比例配比组合获得的双环醇混晶样品；其中所述的双环醇α晶型成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为P2₁/c，晶胞参数为

α＝90°、β＝97.34°、γ＝90°，或使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：

4.一种使用晶型双环醇样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是含有权利要求1中所述的双环醇β晶型成分或含有权利要求3中所述的双环醇混晶成分样品。

5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于，双环醇成分的每日用药剂量在2～400mg范围内。

6.一种使用晶型双环醇样品作为药物活性成分而开发制备的药物制剂，其特征是在药物制剂中使用了含有权利要求4中所述的双环醇晶型样品作为药物活性成分、使用了含有权利要求5中所述的双环醇晶型样品的每日给药剂量范围、使用了含有一种或多种药用赋形剂与晶型双环醇成分共同组合通过不同制剂工艺制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。

7.一种使用了如权利要求6中所述的药物制剂在制备防治肝病或通过保护肝脏损伤药物中的应用，其特征是晶型改变了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内的血药浓度从而达到提高药物在临床中的防治作用。

8.一种如权利要求1中所述的β晶型双环醇样品的制备方法，其特征是先使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、正己烷、环己烷、DMF、石油醚、氨水或正丙醇单一溶剂将双环醇样品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、正己烷、环己烷、二氧六环、DMF、石油醚、氨水或正丙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在4℃～60℃温度下将双环醇样品完全溶解再采用冷喷雾方法快速制备获得β晶型双环醇固体物质。

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