CN105367563A - 利伐沙班晶iv型物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

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吕扬
杜冠华
张国顺
杨世颖
靳桂民
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Abstract

本发明公开了化合物利伐沙班(化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-吗啉基-)苯基)-1,3-恶唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩酸酰胺)的晶IV型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下晶IV型固体物质状态形式；晶IV型固体物质样品的制备方法；利用利伐沙班晶IV型物质在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。

Description

利伐沙班晶IV型物质及制备方法和其组合物与用途
技术领域
本发明涉及发现了利伐沙班在固体状态下存在的一种晶IV型固体物质状态形式；涉及发明了晶IV型的制备方法；涉及发明了含有利伐沙班晶IV型及含任意非零比例晶IV型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及利伐沙班晶IV型物质作为药物有效成分，在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
背景技术
利伐沙班化学名为：5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-吗啉基-)苯基)-1,3-恶唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩酸酰胺，其结构式如下所示，是由拜耳医药公司研发的治疗和/或预防血栓性疾病的药物，该化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服给药抑制剂，可用于治疗和/或预防各种血栓性疾病。
利伐沙班分子结构式
在国际专利WO2007/039132(中国同族专利CN101282968)公开了A·格鲁南伯格等发明的“新型多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-(4-(3-氧-4-吗啉基-)苯基)-1,3-恶唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩酸酰胺”。其发明涉及了利伐沙班晶Ⅰ、晶Ⅱ、晶Ⅲ、利伐沙班一水合物、无定型、NMP溶剂合物、THF包合物及其制备方法。
在国际专利WO2010/075631(中国同族专利CN102292332A)公开了普拉布达斯·博得瑞等发明的“5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]噁唑烷-5-基]-甲基}噻吩-2-甲酰胺的多晶型物”。其发明涉及了利伐沙班晶APO-A及其制备方法。
在国际专利WO2012004245公开了SandozAG发明的“利伐沙班二水合物”。其发明涉及了利伐沙班甲酸合物、二水合物及其制备方法。
在国际专利WO2013041651公开了Tesson发明的“利伐沙班新晶型及其制备方法”。其发明涉及了利伐沙班晶B1、B2、E及其制备方法。
在国际专利WO2009/149851(中国同族专利CN102056923)公开了A·格鲁南伯格等发明的“利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物”。其发明涉及了利伐沙班和丙二酸共晶体的制备方法。
在国际专利WO2013/054146公开了“新共晶在制备药物成分中的应用”。其发明涉及了利伐沙班分别与草酸及γ-环糊精形成共晶体的制备方法。
本发明的研究目的是从利伐沙班的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的利伐沙班的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从利伐沙班固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明目的之一：提供利伐沙班晶IV型固体物质存在状态和描述方式。
本发明目的之二：提供利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法。
本发明目的之三：提供含有利伐沙班晶IV型纯品、或含有任意非零比例晶IV型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明目的之四：提供使用利伐沙班晶IV型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在1mg～60mg范围内。
本发明目的之五：提供使用利伐沙班晶IV型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之六：提供利伐沙班晶IV型固体物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之七：提供使用利伐沙班晶IV型固体物质作为活性成分原料，在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
本发明提供了利伐沙班化合物在固体状态下的晶IV型固体物质形式，晶IV型样品的制备方法；发现使用利伐沙班化合物的晶IV型物质作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
技术特征
1.利伐沙班的晶IV型固体样品形态特征：
1.1本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：
表1利伐沙班晶IV型样品的粉末X射线衍射峰值
1.2本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3356、3335、3093、3046、2974、2938、2866、2162、1767、1739、1725、1652、1632、1554、1517、1467、1427、1409、1402、1380、1343、1323、1302、1287、1239、1220、1143、1120、1090、1074、1064、1052、1023、1016、991、956、932、921、900、893、863、844、823、807、775、755、749、727、710、687、676、657cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。(图2)。
1.3根据权利要求1所述的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个放热峰和1个吸热峰分别在150℃±3℃和231±3℃处(图3)。
2.利伐沙班晶IV型样品的制备方法特征：
2.1本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于，使用含卤素的单一溶剂系统将利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10％～75％、水浴温度10℃～70℃、常压或真空条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品；其中含卤素的单一溶剂优选为二氯甲烷和氯仿。
2.2本发明涉及的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于，使用含卤素的溶剂与醇类、醚类、酮类、乙腈或乙酸乙酯按不同比例组成的混合溶剂系统将利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10％～75％、水浴温度10℃～70℃、常压或真空条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品；其中含卤素的溶剂优选为二氯甲烷和氯仿。优选的醇类选自甲醇、乙醇；优选的醚类选自甲基叔丁基醚；优选的酮类选自丙酮；进一步优选的比例选自体积比二氯甲烷:甲醇(6:1)、二氯甲烷:乙醇(12:3)、二氯甲烷:丙酮(3:2)、二氯甲烷:乙酸乙酯(5:1)、二氯甲烷:乙腈(3:1)；氯仿:甲醇(6:1)、氯仿:乙醇(12:3)、氯仿:丙酮(4:1)、氯仿:甲基叔丁基醚(5:1)、氯仿:乙酸乙酯(5:1)、氯仿:乙腈(3:1)
3.利伐沙班的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1本发明涉及的利伐沙班混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的利伐沙班晶IV型成分。这种晶型固体物质可以是将利伐沙班晶IV型成分和利伐沙班的其他的晶型物质采用常规的方法混合。
3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有利伐沙班晶IV型，或含有利伐沙班混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，利伐沙班的每日用药剂量在1mg～60mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及利伐沙班晶IV型或含有任意非零比例的利伐沙班晶IV型混合晶型固体物质在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
附图说明
图1利伐沙班晶IV型固体物质的粉末X射线衍射图谱
图2利伐沙班晶IV型固体物质的红外吸收光谱图谱
图3利伐沙班晶IV型固体物质的差示扫描量热图谱
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。本发明中如果没有特别说明，对于常温常压条件下的液体，其比例是体积比。
实施例1
利伐沙班晶IV型样品的制备方法1：
将100mg利伐沙班样品在25℃条件下完全溶解在50mL二氯甲烷溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度25℃，压力为-0.01Mpa，转速90rpm，时间为10min获得83mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法2：
将100mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在50mL二氯甲烷溶剂中，于25℃常压静置重结晶获得78mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法3：
将200mg利伐沙班样品在35℃条件下完全溶解在95mL氯仿溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度30℃，压力为-0.01Mpa，转速90rpm，时间为10min获得85mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法4：
将100mg利伐沙班样品在35℃条件下完全溶解在55mL氯仿溶剂中，于30℃常压静置重结晶，获得81mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法5：
将500mg利伐沙班样品在25℃条件下完全溶解在35mL二氯甲烷:甲醇(6:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度30℃，压力为-0.01Mpa，转速90rpm，时间为15min获得82mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法6：
将200mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在14mL氯仿:甲醇(6:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度35℃，压力为-0.01Mpa，转速90rpm，时间为10min获得78mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法7：
将200mg利伐沙班样品在25℃条件下完全溶解在30mL二氯甲烷:乙醇(12:3)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度30℃，压力为-0.01Mpa，转速90rpm，时间为10min获得77mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法8：
将300mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在30mL氯仿:乙醇(12:3)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度30℃，压力为0.01Mpa，转速90rpm，时间为20min获得86mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法9：
将100mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在50mL二氯甲烷:丙酮(3:2)的混合溶剂中，于25℃常压静置重结晶获得88mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法10：
将100mg利伐沙班样品在40℃条件下完全溶解在50mL氯仿:丙酮(4:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度35℃，压力为0.01Mpa，转速90rpm，时间为8min获得79mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法11：
将100mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在60mL氯仿:甲基叔丁基醚(5:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度30℃，压力为0.01Mpa，转速90rpm，时间为15min获得75mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法12：
将100mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在60mL二氯甲烷:乙酸乙酯(5:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度25℃，压力为0.01Mpa，转速90rpm，时间为10min获得82mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法13：
将100mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在60mL二氯甲烷:乙酸乙酯(5:1)的混合溶剂中，于30℃常压静置重结晶获得88mg利伐沙班固体物质，获得82mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法14：
将200mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在120mL氯仿:乙酸乙酯(5:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度35℃，压力为0.01Mpa，转速90rpm，时间为20min获得82mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法15：
将300mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在120mL二氯甲烷:乙腈(3:1)的混合溶剂中，于25℃常压静置重结晶获得82mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
利伐沙班晶IV型样品的制备方法16：
将100mg利伐沙班样品在30℃条件下完全溶解在40mL氯仿:乙腈(3:1)的混合溶剂中，用旋转蒸发仪去除溶剂，水浴温度30℃，压力为0.01Mpa，转速90rpm，时间为15min获得82mg利伐沙班固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为利伐沙班晶IV型固体物质。
实施例2
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用利伐沙班晶IV型纯品、或含有任意非零比例晶IV型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1～60mg的片剂样品，表3给出片剂配方比例：
表3利伐沙班组合药物片剂的制备配方
将利伐沙班晶IV型纯品或含有任意非零比例晶IV型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用利伐沙班晶IV型纯品、或含有任意非零比例晶IV型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1～60mg的胶囊样品，表4给出胶囊配方比例：
表4利伐沙班组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将利伐沙班晶IV型纯品或含有任意非零比例晶IV型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将利伐沙班晶IV型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例3
利伐沙班晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用晶型利伐沙班样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶IV型利伐沙班作为药物的活性成分，每日给药剂量为10mg，可分别制备成每日1次/每次1片10mg普通片剂，每日2次/每次1片5mg普通片剂类型。
利伐沙班晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用晶型利伐沙班样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶IV型利伐沙班作为药物的活性成分，每日给药剂量为10mg，可分别制备成每日2次/每次1粒5mg胶囊，每日1次/每次1粒10mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的利伐沙班晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用利伐沙班晶型成分的每日合适剂量范围为0.01-10mg/kg体重，优选为0.1-1mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的利伐沙班晶IV型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
1.国际专利，公开号WO2007/039132(中国同族专利CN101282968)
2.国际专利，公开号WO2010/075631(中国同族专利CN102292332A)
3.国际专利，公开号WO2012004245
4.国际专利，公开号WO2013041651
5.国际专利，公开号WO2009/149851(中国同族专利CN102056923)
6.国际专利，公开号WO2013/054146。

Claims (15)

1.利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：
2.根据权利要求1所述的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3356、3335、3093、3046、2974、2938、2866、2162、1767、1739、1725、1652、1632、1554、1517、1467、1427、1409、1402、1380、1343、1323、1302、1287、1239、1220、1143、1120、1090、1074、1064、1052、1023、1016、991、956、932、921、900、893、863、844、823、807、775、755、749、727、710、687、676、657cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1-2任一项的利伐沙班晶IV型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个放热峰和1个吸热峰分别在150℃±3℃和231±3℃处。
4.权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于，使用含卤素的单一溶剂系统将利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10％～75％、水浴温度10℃～70℃、常压或真空条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品。
5.权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质的制备方法，其特征在于，使用含卤素的溶剂与醇类、醚类、酮类、乙腈或乙酸乙酯按不同比例组成的混合溶剂系统将利伐沙班样品完全溶解后，并经环境湿度10％～75％、水浴温度10℃～70℃、常压或真空条件下去除溶剂方法获得利伐沙班晶IV型固体样品。
6.根据权利要求4-5中任一项的方法，其特征在于，所述的含卤素的溶剂选自二氯甲烷和氯仿。
7.一种利伐沙班的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1所述的利伐沙班晶IV型固体物质成分。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求7中所述的利伐沙班晶IV型混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求8或9中任一项的药物组合物，其特征在于，利伐沙班的每日用药剂量在1mg～60mg范围内。
11.根据权利要求8或9中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂或注射用制剂。
12.根据权利要求8或9中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是缓释制剂或控释制剂。
13.权利要求1-3中任一项所述的利伐沙班晶IV型固体物质在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
14.权利要求7所述的利伐沙班的混合晶型固体物质在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
15.权利要求8-12中任一项的药物组合物在制备治疗和预防心脑血管及肢体末梢循环中血栓形成疾病的药物中的应用。
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