JP2636013B2 - ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物 - Google Patents
ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）
ビフェニル化合物、その製法及びそれを含有する肝疾患
治療剤に関する。
ビフェニル化合物、その製法及びそれを含有する肝疾患
治療剤に関する。
［従来の技術］ 従来、本発明化合物に近縁の化合物として、ジアルキ
ル 4,4′−ジアルコキシ−5,6,5′,6′−ジメチレンジ
オキシビフェニル−2,2′−ジカルボキシレートがあ
り、それらが慢性肝炎、それに由来する肝硬変の治療薬
として有用であることが知られている（特開昭60−2095
82号公報）。
ル 4,4′−ジアルコキシ−5,6,5′,6′−ジメチレンジ
オキシビフェニル−2,2′−ジカルボキシレートがあ
り、それらが慢性肝炎、それに由来する肝硬変の治療薬
として有用であることが知られている（特開昭60−2095
82号公報）。
しかしながら、その６位にアルコキシカルボニル基又
はカルボキシル基、６′位にヒドロキシメチル基を有す
る2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル
化合物は、従来知られていない。
はカルボキシル基、６′位にヒドロキシメチル基を有す
る2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル
化合物は、従来知られていない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、新規なビフェニル化合物を提供するととも
に、慢性肝炎、肝硬変等の治療薬として、副作用のない
好ましい作用を有する化合物、例えば肝臓における薬物
代謝酵素を活性化し、しかも肝毒性に対して強力な保護
作用を有する化合物を提供することを目的とする。
に、慢性肝炎、肝硬変等の治療薬として、副作用のない
好ましい作用を有する化合物、例えば肝臓における薬物
代謝酵素を活性化し、しかも肝毒性に対して強力な保護
作用を有する化合物を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］ 本発明者は、優れた肝疾患治療剤を開発することを目
的として鋭意研究した結果、下記に示されるビフェニル
化合物が、四塩化炭素、チオアセトアミド、アセトアミ
ノフェン等による肝毒性に対して強力な保護作用を有
し、他方、薬物代謝酵素を活性化する作用を有し、肝疾
患治療剤として極めて有用であることを見出し、本発明
を完成した。
的として鋭意研究した結果、下記に示されるビフェニル
化合物が、四塩化炭素、チオアセトアミド、アセトアミ
ノフェン等による肝毒性に対して強力な保護作用を有
し、他方、薬物代謝酵素を活性化する作用を有し、肝疾
患治療剤として極めて有用であることを見出し、本発明
を完成した。
すなわち、本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフ
ェニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジ
オキシ）ビフェニル化合物である。
ェニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジ
オキシ）ビフェニル化合物である。
また、他の本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフ
ェニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジ
オキシ）ビフェニル化合物を製造するに当り、式 （式中、Ｒは前記のものと同意義である）にて表され
る化合物をＲ″−OH（Ｒ″は水素原子以外のＲ′であ
る）で示されるアルコールと反応させるか、または更
に、得られた化合物を加水分解することからなるビス
（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物の製造方法であ
る。
ェニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジ
オキシ）ビフェニル化合物を製造するに当り、式 （式中、Ｒは前記のものと同意義である）にて表され
る化合物をＲ″−OH（Ｒ″は水素原子以外のＲ′であ
る）で示されるアルコールと反応させるか、または更
に、得られた化合物を加水分解することからなるビス
（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物の製造方法であ
る。
さらに、他の本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフ
ェニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジ
オキシ）ビフェニル化合物を有効成分とする肝疾患治療
剤である。
ェニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６
個のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジ
オキシ）ビフェニル化合物を有効成分とする肝疾患治療
剤である。
本発明において、Ｒ又はＲ′で示される炭素原子数１
〜６個のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基などの直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、好ま
しくは、それぞれ炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
る。
〜６個のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基などの直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、好ま
しくは、それぞれ炭素原子数１〜４個のアルキル基であ
る。
本発明の化合物は、下記反応式で示される方法によっ
て製造することができる（反応式中、Ｒは前記と同意義
であり、Ｒ′はＲ′で示される炭素原子数１〜６個のア
ルキル基を示す）。
て製造することができる（反応式中、Ｒは前記と同意義
であり、Ｒ′はＲ′で示される炭素原子数１〜６個のア
ルキル基を示す）。
すなわち、公知の式IIの化合物（特開昭60−209582号
公報に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造）を、水
酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）を用いてエステルを加水分解する通常の方法で加水
分解して式IIIのカルボン酸を得る。次いで、これを無
水酢酸と加熱することにより式IVの無水物とし、さらに
水素化ホウ素ナトリウムで還元し、引き続き、パラトル
エンスルホン酸とともに加熱することにより式Ｖのラク
トンを得ることができる。式Ｖのラクトンは、カルボン
酸塩の存在下、式VIのアルコールと反応させることによ
り式Ｉ′の本発明化合物とすることができる。ここで用
いるカルボン酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウ
ム、吉草酸ナトリウム、吉草酸カリウムなどの炭素原子
数２〜７個の脂肪族飽和モノカルボン酸のナトリウム又
はカリウム塩が好ましい。式VIのアルコールとしては、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノールなどの炭素原子数１〜６個のアルコ
ールが挙げられる。カルボン酸塩、アルコールの使用量
は、式Ｖのラクトンに対し化学量論的には等モルであ
り、反応温度は50〜200℃が好ましい。反応は通常１〜1
5時間で終了し、公知の単離精製手段により目的とする
式Ｉ′の化合物（Ｒ″＝炭素原子数１〜６個のアルキル
基）を得ることができる。
公報に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造）を、水
酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）を用いてエステルを加水分解する通常の方法で加水
分解して式IIIのカルボン酸を得る。次いで、これを無
水酢酸と加熱することにより式IVの無水物とし、さらに
水素化ホウ素ナトリウムで還元し、引き続き、パラトル
エンスルホン酸とともに加熱することにより式Ｖのラク
トンを得ることができる。式Ｖのラクトンは、カルボン
酸塩の存在下、式VIのアルコールと反応させることによ
り式Ｉ′の本発明化合物とすることができる。ここで用
いるカルボン酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウ
ム、吉草酸ナトリウム、吉草酸カリウムなどの炭素原子
数２〜７個の脂肪族飽和モノカルボン酸のナトリウム又
はカリウム塩が好ましい。式VIのアルコールとしては、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノールなどの炭素原子数１〜６個のアルコ
ールが挙げられる。カルボン酸塩、アルコールの使用量
は、式Ｖのラクトンに対し化学量論的には等モルであ
り、反応温度は50〜200℃が好ましい。反応は通常１〜1
5時間で終了し、公知の単離精製手段により目的とする
式Ｉ′の化合物（Ｒ″＝炭素原子数１〜６個のアルキル
基）を得ることができる。
また、式ＩにおいてＲ′が水素原子である本発明の化
合物は、上記で得られた化合物を、エステルを加水分解
する通常の方法（たとえば、水酸化ナトリムウ、水酸化
カリウムなどを用いる方法）で加水分解することにより
容易に得ることができる。
合物は、上記で得られた化合物を、エステルを加水分解
する通常の方法（たとえば、水酸化ナトリムウ、水酸化
カリウムなどを用いる方法）で加水分解することにより
容易に得ることができる。
本発明の化合物は、従来の化合物に比し、四塩化炭
素、チオアセトアミド等による肝毒性に対して強力な保
護作用を有し、慢性肝炎、肝硬変等の治療薬として極め
て有用である。この目的のためには、経口的、又は静
注、筋注、皮下、経皮などの非経口的な投与経路により
投与することができる。経口投与の場合には、錠剤、丸
剤、顆粒剤等の剤形にすることができ、これらは公知の
方法により製剤化することができる。例えば、ポリエチ
レングリコールと界面活性剤を用いて丸剤とすることが
できる。またポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテ
ート、レモン油等を用いて丸剤することもできる。非経
口投与の場合には、注射剤、軟膏などの剤形とすること
ができ、これらは通常の方法により製剤化することがで
きる。
素、チオアセトアミド等による肝毒性に対して強力な保
護作用を有し、慢性肝炎、肝硬変等の治療薬として極め
て有用である。この目的のためには、経口的、又は静
注、筋注、皮下、経皮などの非経口的な投与経路により
投与することができる。経口投与の場合には、錠剤、丸
剤、顆粒剤等の剤形にすることができ、これらは公知の
方法により製剤化することができる。例えば、ポリエチ
レングリコールと界面活性剤を用いて丸剤とすることが
できる。またポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテ
ート、レモン油等を用いて丸剤することもできる。非経
口投与の場合には、注射剤、軟膏などの剤形とすること
ができ、これらは通常の方法により製剤化することがで
きる。
本発明化合物の治療患者に対する投与量は、化合物の
種類、投与経路、病気の状態等により変動し得るが、通
常0.5〜5mg/kg/日の範囲が好ましい。
種類、投与経路、病気の状態等により変動し得るが、通
常0.5〜5mg/kg/日の範囲が好ましい。
［発明の効果］ 本発明により提供される式Ｉの化合物は、肝毒性に対
する強力な保護作用を有し、他方、薬物代謝酵素を活性
化するという好ましい薬理作用を有する。従って式Ｉの
化合物は、肝硬変、慢性肝炎等の肝疾患治療剤として極
めて有効である。
する強力な保護作用を有し、他方、薬物代謝酵素を活性
化するという好ましい薬理作用を有する。従って式Ｉの
化合物は、肝硬変、慢性肝炎等の肝疾患治療剤として極
めて有効である。
［実施例］ 以下、本発明を実施例及び試験例により更に詳細に説
明する。
明する。
実施例１ ６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメチル−2,
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメト
キシビフェニルの製造 （１） 5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオキシ）−4,
4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカルボン酸（II
I:R＝CH3）の製造 ジメチル 4,4′−ジメトキシ−5,6,5′,6′−ジメチ
レンジオキシビフェニル−2,2′−ジカルボキシレート
（以下、DDBと称する。）8g及び水酸化カリウム4gを、
アセトン105ml及び水70mlの混合溶液に懸濁せしめ、還
流下に４時間撹拌した。アセトンを留去後、得られるア
ルカリ性溶液を濃塩酸で酸性にし、生成する白色固体の
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、目的とする表記のジカル
ボン酸7.28gを得た。
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメト
キシビフェニルの製造 （１） 5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオキシ）−4,
4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカルボン酸（II
I:R＝CH3）の製造 ジメチル 4,4′−ジメトキシ−5,6,5′,6′−ジメチ
レンジオキシビフェニル−2,2′−ジカルボキシレート
（以下、DDBと称する。）8g及び水酸化カリウム4gを、
アセトン105ml及び水70mlの混合溶液に懸濁せしめ、還
流下に４時間撹拌した。アセトンを留去後、得られるア
ルカリ性溶液を濃塩酸で酸性にし、生成する白色固体の
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、目的とする表記のジカル
ボン酸7.28gを得た。
収率:98％ 融点:260℃ （２） 5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオキシ）−4,
4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカルボン酸無水
物（IV:R＝CH3）の製造 上記（１）で得た5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオ
キシ）−4,4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカル
ボン酸5gを無水酢酸35mlに懸濁せしめ、還流下に４時間
撹拌した。溶媒を留去後、残渣にベンゼン30mlを加え、
黄色固体を濾過して、目的とする表記の化合物4.4gを得
た。
4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカルボン酸無水
物（IV:R＝CH3）の製造 上記（１）で得た5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオ
キシ）−4,4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカル
ボン酸5gを無水酢酸35mlに懸濁せしめ、還流下に４時間
撹拌した。溶媒を留去後、残渣にベンゼン30mlを加え、
黄色固体を濾過して、目的とする表記の化合物4.4gを得
た。
収率:92％ 融点:266℃ （３） 1,2,10,11−ビス（メチレンジオキシ）−5,7−
ジヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソジベンゾ［c,
e］オキセピン（V:R＝CH3）の製造 上記（２）で得た5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオ
キシ）−4,4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカル
ボン酸無水物5g及び水素化ホウ素ナトリウム2gを、テト
ラヒドロフラン150mlに懸濁せしめ、氷浴中で冷却し、1
0分間撹拌し、さらに反応混合物を４時間還流した。反
応液に６規定塩酸を滴下した後、反応混合物を濾過し、
次いで、溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加えた。
クロロホルム溶液を４回水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して固形物5gを得た。
ジヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソジベンゾ［c,
e］オキセピン（V:R＝CH3）の製造 上記（２）で得た5,6,5′,6′−ビス（メチレンジオ
キシ）−4,4′−ジメトキシビフェニル−2,2′−ジカル
ボン酸無水物5g及び水素化ホウ素ナトリウム2gを、テト
ラヒドロフラン150mlに懸濁せしめ、氷浴中で冷却し、1
0分間撹拌し、さらに反応混合物を４時間還流した。反
応液に６規定塩酸を滴下した後、反応混合物を濾過し、
次いで、溶媒を留去後、残渣にクロロホルムを加えた。
クロロホルム溶液を４回水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して固形物5gを得た。
この固形物2gとパラトルエンスルホン酸1gの混合物を
ベンゼン100mlに溶解し、３時間還流した。反応液を２
回水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して、目的とする表記の化合物1.16gを白色固体として
得た。
ベンゼン100mlに溶解し、３時間還流した。反応液を２
回水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して、目的とする表記の化合物1.16gを白色固体として
得た。
収率:63％ 融点:223〜225℃ （４） ６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメ
チル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′
−ジメトキシビフェニル（VII:R＝CH3）の製造 上記（３）で得た1,2,10,11−ビス（メチレンジオキ
シ）−5,7−ジヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソジ
ベンゾ［c,e］オキセピン0.5g及び無水酢酸ナトリウム
0.8gをメタノール50mlに加え、７時間還流した。冷却
後、結晶沈殿物（未反応原料0.24g）を除き、濾液を濃
縮して、白色固体を得た。これに水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、目的とする表記の化合物0.2gを
白色結晶として得た。
チル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′
−ジメトキシビフェニル（VII:R＝CH3）の製造 上記（３）で得た1,2,10,11−ビス（メチレンジオキ
シ）−5,7−ジヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソジ
ベンゾ［c,e］オキセピン0.5g及び無水酢酸ナトリウム
0.8gをメタノール50mlに加え、７時間還流した。冷却
後、結晶沈殿物（未反応原料0.24g）を除き、濾液を濃
縮して、白色固体を得た。これに水を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、目的とする表記の化合物0.2gを
白色結晶として得た。
融点:137〜140℃ IR（KBr）cm-1 3460,2950,1710,1640,9301 H−NMR（CDCl3）ppm 2.15（s,1H）,3.79（s,3H）,4.00（s,3H）， 4.02（s,3H）,4.42（s,2H）,6.00（s,2H）， 6.12（s,2H）,6.84（s,1H）,7.42（s,1H） 実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。
６−エトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメチル−2,
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメト
キシビフェニル 融点 84〜86℃ ６−ノルマルブトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメ
チル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′
−ジメトキシビフェニル 融点 80〜83℃ ６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメチル−2,
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジプロ
ポキシビフェニル 融点 115〜120℃ 実施例２ ６−カルボキシ−６′−ヒドロシキシメチル−2,3,2′,
3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメトキシビ
フェニルの製造 実施例１で得た６−メトキシカルボニル−６′−ヒド
ロキシメチル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキ
シ）−4,4′−ジメトキシビフェニル2.0g及び水酸化カ
リウム0.66gをアセトン20ml及び水20mlの混液に溶解
し、３時間還流した。冷後、反応液よりアセトンを留去
後、濃塩酸で酸性にして析出した白色沈殿物を濾取し、
水で洗浄して表記の化合物1.86gを得た。
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメト
キシビフェニル 融点 84〜86℃ ６−ノルマルブトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメ
チル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′
−ジメトキシビフェニル 融点 80〜83℃ ６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメチル−2,
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジプロ
ポキシビフェニル 融点 115〜120℃ 実施例２ ６−カルボキシ−６′−ヒドロシキシメチル−2,3,2′,
3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメトキシビ
フェニルの製造 実施例１で得た６−メトキシカルボニル−６′−ヒド
ロキシメチル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキ
シ）−4,4′−ジメトキシビフェニル2.0g及び水酸化カ
リウム0.66gをアセトン20ml及び水20mlの混液に溶解
し、３時間還流した。冷後、反応液よりアセトンを留去
後、濃塩酸で酸性にして析出した白色沈殿物を濾取し、
水で洗浄して表記の化合物1.86gを得た。
融点 192〜195℃ 実施例３ 丸剤の製造 ポリエチレングリコール（分子量4,000〜6,000）を加
熱溶解し、６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシ
メチル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,
4′−ジメトキシビフェニル及びツイーン80を加えて撹
拌した後、丸剤製造機による丸剤を得た。丸剤を流動パ
ラフィンにより完全固化し、次いで糖衣丸剤とした。
熱溶解し、６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシ
メチル−2,3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,
4′−ジメトキシビフェニル及びツイーン80を加えて撹
拌した後、丸剤製造機による丸剤を得た。丸剤を流動パ
ラフィンにより完全固化し、次いで糖衣丸剤とした。
試験例 ６−メトキシカルボニル−６′−ヒドロキシメチル−2,
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメト
キシビフェニル（以下、化合物１と称する）の薬理活性 以下の試験においては、体重18〜22gの雄性マウスを
用い、化合物１及びDDBは断わりのない限り２％ツイー
ン80に懸濁して用いた。
3,2′,3′−ビス（メチレンジオキシ）−4,4′−ジメト
キシビフェニル（以下、化合物１と称する）の薬理活性 以下の試験においては、体重18〜22gの雄性マウスを
用い、化合物１及びDDBは断わりのない限り２％ツイー
ン80に懸濁して用いた。
（Ａ）四塩化炭素中毒マウスにおけるSGPT,SGOTレベル
に対する効果 一群９匹のマウスを用いて実験を行った。処置群マウ
スには、第１日目に、８時間間隔で２回、３種類の投与
量で化合物１を投与した。１つの群には、コントロール
として、２％ツイーン80をそれぞれ対応する量で投与し
た。第２日目の午後４時に、全マウスに対して、四塩化
炭素を溶解した落花生油（0.1％）を10ml/kgの投与量で
i.p.投与した。16時間絶食放置後、すべてのマウスを、
首を切断して殺し、血清中のトランスアミナーゼ（SGP
T,SGOT）レベルを測定した。
に対する効果 一群９匹のマウスを用いて実験を行った。処置群マウ
スには、第１日目に、８時間間隔で２回、３種類の投与
量で化合物１を投与した。１つの群には、コントロール
として、２％ツイーン80をそれぞれ対応する量で投与し
た。第２日目の午後４時に、全マウスに対して、四塩化
炭素を溶解した落花生油（0.1％）を10ml/kgの投与量で
i.p.投与した。16時間絶食放置後、すべてのマウスを、
首を切断して殺し、血清中のトランスアミナーゼ（SGP
T,SGOT）レベルを測定した。
結果を第１表に示した。
第１表から明らかなように、化合物１は四塩化炭素肝
毒性に対する保護作用を示した。化合物1 200mg/kgの投
与量で投与したマウスのSGPT及びSGOTレベルは、コント
ロールに比べて有位に低かった。化合物1 100mg/kgの投
与量で投与したマウスのSGPTレベルは、低下しなかっ
た。
毒性に対する保護作用を示した。化合物1 200mg/kgの投
与量で投与したマウスのSGPT及びSGOTレベルは、コント
ロールに比べて有位に低かった。化合物1 100mg/kgの投
与量で投与したマウスのSGPTレベルは、低下しなかっ
た。
（Ｂ）アセトアミノフェン中毒マウスにおけるSGPT、SG
OT及び肝トリグリセライドに対する効果 36匹のマウスを、平等に４群に分けた。第１日目に１
つの群に対して、コントロールとして２％ツイーン80を
投与し、他の群に対しては、８時間間隔で２種類の投与
量で化合物１を投与した。化合物１を投与後16時間後
に、アセトアミノフェン110mg/kgをi.p.投与した。一晩
絶食後、すべてのマウスの首を切断して殺し、SGPT、SG
OT及び肝トリグリセライドレベルを測定した。
OT及び肝トリグリセライドに対する効果 36匹のマウスを、平等に４群に分けた。第１日目に１
つの群に対して、コントロールとして２％ツイーン80を
投与し、他の群に対しては、８時間間隔で２種類の投与
量で化合物１を投与した。化合物１を投与後16時間後
に、アセトアミノフェン110mg/kgをi.p.投与した。一晩
絶食後、すべてのマウスの首を切断して殺し、SGPT、SG
OT及び肝トリグリセライドレベルを測定した。
結果を第２表に示した。
第２表から明らかなように、200mg/kgまたは100mg/kg
の投与量で化合物１を投与した場合には、アセトアミノ
フェンによって上昇したSGPT,SGOTレベルが低下した。
また、アセトアミノフェンによって上昇した肝のトリグ
リセライドの量は、低下傾向を示した。
の投与量で化合物１を投与した場合には、アセトアミノ
フェンによって上昇したSGPT,SGOTレベルが低下した。
また、アセトアミノフェンによって上昇した肝のトリグ
リセライドの量は、低下傾向を示した。
（Ｃ）アセトアミノフェンによるマウスの死亡率に対す
る効果 一群14匹のマウスで実験を行った。処置方法は上記
（Ｂ）と同じようにして行った。化合物１の２回目投与
24時間後に、アセトアミノフェン400mg/kgをi.p.投与
し、５日間の生存マウス数を記録した。
る効果 一群14匹のマウスで実験を行った。処置方法は上記
（Ｂ）と同じようにして行った。化合物１の２回目投与
24時間後に、アセトアミノフェン400mg/kgをi.p.投与
し、５日間の生存マウス数を記録した。
結果を第３表に示した。
第３表から明らかなように、200mg/kgの投与量で化合
物１を投与した場合には、アセトアミノフェンによるマ
ウス死亡率が有意に低下した。
物１を投与した場合には、アセトアミノフェンによるマ
ウス死亡率が有意に低下した。
（Ｄ）チオアセトアミド中毒マウスにおける、SGPT、SG
OT及び肝トリグリセライドに対する効果 一群９匹のマウスで実験を行った。四塩化炭素を用い
る代わりに、チオアセトアミド50mg/kgを用いる以外
は、上記（Ａ）の方法と同様に実験を行った。
OT及び肝トリグリセライドに対する効果 一群９匹のマウスで実験を行った。四塩化炭素を用い
る代わりに、チオアセトアミド50mg/kgを用いる以外
は、上記（Ａ）の方法と同様に実験を行った。
結果を第４表に示した。
第４表から明らかなように、200mg/kgの投与量で化合
物１を投与した場合には、チオアセトアミドによって高
められたSGPT及びSGOTレベルが低下した。
物１を投与した場合には、チオアセトアミドによって高
められたSGPT及びSGOTレベルが低下した。
（Ｅ）マウスにおける、ペントバルビタールによる睡眠
時間に対する効果 一群10匹のマウスで、三つの群を用いて実験を行っ
た。ペントバルビタールナトリウムを50mg/kgの投与量
でi.p.投与する１時間、あるいは24時間前に、化合物１
を、200mg/kgの投与量で経口投与した。コントロールと
して、生理食塩水を同様に投与した。それぞれのマウス
について、正向反射の消失時間を睡眠時間として記録し
た。
時間に対する効果 一群10匹のマウスで、三つの群を用いて実験を行っ
た。ペントバルビタールナトリウムを50mg/kgの投与量
でi.p.投与する１時間、あるいは24時間前に、化合物１
を、200mg/kgの投与量で経口投与した。コントロールと
して、生理食塩水を同様に投与した。それぞれのマウス
について、正向反射の消失時間を睡眠時間として記録し
た。
結果を第５表に示した。
第５表からも明らかなように、ペントバルビタール投
与１時間前に化合物1 200mg/kgを投与した場合には、睡
眠時間が延長された。
与１時間前に化合物1 200mg/kgを投与した場合には、睡
眠時間が延長された。
ペントバルビタール投与24時間前に、化合物１を投与
した場合には、睡眠時間が顕著に短くなる。このことか
ら、化合物１は、薬物代謝酵素を誘導する作用を有する
ことが判った。
した場合には、睡眠時間が顕著に短くなる。このことか
ら、化合物１は、薬物代謝酵素を誘導する作用を有する
ことが判った。
以上の各試験より、化合物１は、マウスにおいて、四
塩化炭素、チオアセタミド及びアセトアミノフェンによ
って誘発された肝毒性に対して保護護作用を示した。ま
た、化合物１は、薬物代謝酵素の活性を増大させた。
塩化炭素、チオアセタミド及びアセトアミノフェンによ
って誘発された肝毒性に対して保護護作用を示した。ま
た、化合物１は、薬物代謝酵素の活性を増大させた。
なお、以上の各試験中、炎症、壊死等の肝病変は、化
合物１投与により改善された。
合物１投与により改善された。
（Ｆ）急性毒性 10匹の昆明（kunming）系雄形マウス（体重18〜20g）
を一夜絶食させて用いた。
を一夜絶食させて用いた。
化合物１を0.2％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムに懸濁し、５匹のマウスには3g/20ml/kgの投与量
で、他の５匹には6g/20ml/kgの投与量で、それぞれ経口
投与した。
ウムに懸濁し、５匹のマウスには3g/20ml/kgの投与量
で、他の５匹には6g/20ml/kgの投与量で、それぞれ経口
投与した。
その結果、48時間以内ではマウスの行動に目立った変
化は見られず、２週間以内で死亡例は無かった。
化は見られず、２週間以内で死亡例は無かった。
Claims (3)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
キシ）ビフェニル化合物。 - 【請求項２】式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
キシ）ビフェニル化合物を製造するに当り、式 （式中、Ｒは前記のものと同意義である）にて表される
化合物をＲ″−OH（Ｒ″は水素原子以外のＲ′である）
で示されるアルコールと反応させるか、または更に、得
られた化合物を加水分解することからなるビス（メチレ
ンジオキシ）ビフェニル化合物の製造方法。 - 【請求項３】式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６個のアルキル基又はフェ
ニル基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素原子数１〜６個
のアルキル基を示す。）で表されるビス（メチレンジオ
キシ）ビフェニル化合物を有効成分として含有する肝疾
患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19528088A JP2636013B2 (ja) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19528088A JP2636013B2 (ja) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248574A JPH0248574A (ja) | 1990-02-19 |
| JP2636013B2 true JP2636013B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=16338534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19528088A Expired - Lifetime JP2636013B2 (ja) | 1988-08-04 | 1988-08-04 | ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2636013B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101550127B (zh) * | 2008-03-31 | 2013-12-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 双环醇的两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途 |
-
1988
- 1988-08-04 JP JP19528088A patent/JP2636013B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0248574A (ja) | 1990-02-19 |
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