KR960014356B1 - 비스 (메틸렌디옥시)비페닐 화합물 - Google Patents

Abstract

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Description

비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물

본 발명은 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물 및 더욱 구체적으로, 간 질환에 대한 치료제로서 유용한 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물에 관한 것이다.

종래에는, 디알킬 4,4'-디알콕시-5,6,5',6'-디메틸렌 디옥시 비페닐-2,2'-디카르복실레이트가 만성 간염 및 간염에서 유도된 간경변증에 대한 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 왔었다(일본국 특허 출원 공개 제60-209582호 참조). 그러나, 6번 위치에서 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기를 가지고 6'번 위치에서 히드록시메틸기를 갖는 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물은 아직 공지된 바가 없다. 한편, 만성 간염 및 간경변증에 대한 치료제로서 부작용없이 목적하는 효과를 갖는 화합물, 예를 들면, 간에서 약품의 대사효소를 활성화할 수 있고 간독성에 대해 유효한 예방 효과를 갖는 화합물이 필요하다.

간 질환에 대한 개선된 치료제를 개발하기 위한 꾸준한 연구결과로서, 본 발명자들은, 6번 위치에서 알콕시카르보닐기 또는 카르보닐기를 갖고 6'번 위치에서 히드록시메틸기를 갖는 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물이 사염화탄소, 티오아세트아미드 및 아세트아미노펜에 의해 유도된 간독성에 대한 유효한 예방 효과뿐만 아니라 간에서의 약품 대사 효소를 활성화시키는 효과를 나타내고, 간질환에 대한 치료제로서 매우 유용함을 발견하였다. 본 발명은 이에 기초한 것이다.

본 발명의 목적은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물을 제공하는 것이다.

상기 식중, R운 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, R'는 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.

본 발명의 다른 목적은 하기 일반식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물

(식중, R은 상기 정의한 바와 같음)을 구조식 ROH의 알코올(여기에서, R은 수소 원자 이외의 R'기임)과 반응시키거나, 또는 생성된 화합물을 추가 가수분해시킴으로 되는 일반식 (Ⅰ)의 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 유효 성분으로서, 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 간 질환 치료를 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에서, R 및 R'의 경우에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실기 등일 수 있으나, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하다.

본 발명의 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물은 하기 반응식(여기에서, R 및 R은 상기 정의한 바와 같음)에 지시된 방법으로 제조할 수 있다.

이 반응식에서, 공지된 일반식 (Ⅱ)의 화합물(일본국 특허 출원 공개 제 60-209582호에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조됨)을 알칼리 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)을 사용한 통상적인 에스테르 가수분해에 의해 가수분해시켜 일반식 (Ⅲ)의 카르복실산을 얻는다. 이어서, 이 화합물과 무수아세트산을 함께 가열하여 일반식 (Ⅳ)의 무수물을 얻은 후, 수소화붕소 나트륨으로 환원시키고, 이어서 p-콜루엔술폰산으로 가열하여 일반식 (Ⅴ)의 락톤을 얻는다. 일반식 (Ⅴ)의 락톤을 카르복실산의 염의 존재 중에서 일반식 (Ⅵ)의 알코올과 반응시켜 일반식 (Ⅰ')의 화합물을 얻는다. 카르복실산의 염의 바람직한 예에는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 지방족 포화 모노카르복실산의 나트륨염 또는 칼륨염, 예를 들면 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 프로피온산 나트륨, 프로피온산칼륨, 발레르산 나트륨, 발레르산 칼륨 등이 있다. 일반식 (Ⅵ)의 알코올의 예에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 펜탄올, 헥산올 등이 있다. 사용되는 카르복실산의 염과 알코올의 양은, 일반식 (Ⅴ)의 화합물에 대하여 각각 화학량론적 동량이다. 반응 온도는 50°내지 200℃가 바람직하다. 일반적으로 반응은 1 내지 15시간 동안 행하고, 이어서 공지된 단리 및 정제 방법에 의해 일반식 (Ⅰ')의 최종 화합물을 얻는다.

또한 R'이 수소 원자인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은, 일반식 (Ⅰ')의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용한 통상적인 에스테르 가수분해에 의해 가수분해시켜 쉽게 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은, 선행 기술의 화합물들과 비교하여 볼 때 사염화탄소, 티오아세트아미드 등에의해 유도되는 독성에 대해 유효한 예방 효과를 갖고, 만성 간염, 간경변증 등에 대한 치료제로서 유용하다. 이와 같은 목적을 위하여, 이 화합물들을 경구 또는 비경구 경로에 의해, 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하 및 경피 투여할 수 있다. 경구 투여의 투여 형태는 모두 공지된 방법에 의해 제조된 정제, 환제, 과립제 등이다. 예를 들면, 폴리에틸렌들리콜과 세정제를 사용하거나, 또는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 레몬유 등을 사용하여 환제를 제조한다. 비경구 투여의 투여 형태는 모두 통상적인 방법으로 제조된 주사제, 연고 등이다.

본 발명의 화합물의 투여량은 화합물, 투여 경로 및 질병의 심도에 좌우되나, 0.5 내지 5㎎/㎏/1일이 일반적이다.

하기 실시예에서는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1

6-메톡시카르보닐-6'-히드록시메틸-2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐의 제조

(1) 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐-6,6'-디카르복실산(Ⅲ, R=CH₃)의 제조

아세톤 105ml와 물 70ml의 혼합물 중의 디메틸 4,4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메틸렌디옥시페닐-2,2'-디카르복실레이트(이하 DDB로 약칭함) 8g과 수산화 나트륨 4g의 현탁액을 환류 하에서 4시간 동안 교반시켰다. 아세톤을 제거한 후, 생성된 알칼리 용액을 진한 염산으로 산성화하였다. 침전된 백색 고상물을 여과하고 물로 세척하여 융점이 260℃인 표제의 디카르복실산 7.28g(수율 90%)을 얻었다.

(2) 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐-6,6'-디카르복실산 무수물(Ⅳ, R=CH₃)의 제조

아세트산 무수물 35ml 중의 상기 (1)에서 얻은 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-5,5'-디메톡시비페닐-6,6'-디카르복실산 5g의 현탁액을 교반시키면서 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 벤젠 30ml를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 황색 고상물로서 융점이 266℃인 표제 화합물 4.4g(수율 92%)을 얻었다.

(3) 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐-6,6'-락톤(V, R=CH₃)의 제조

테트라히드로푸란 150ml 중의 상기 (2)에서 얻은 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐-6,6'-디카르복실산 무수물 5g 및 수소화붕소나트륨 2g을 빙조 중에서 냉각시키고, 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 생성된 백색 고상물을 분리하였다. 이 반응 혼합물에 6N 염산을 적가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물에 클로로포름을 첨가하였다. 클로로포름 용액을 물로 4회 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 고상생성물 5g을 얻었다.

벤젠 100ml 중의 상기 고상물 2g 및 p-톨루엔술폰산 1g의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 물로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발, 건조시켜 백색 고상물로서 융점이 223°~225℃인 표제 화합물 1.16g(수율 63%)을 얻었다.

(4) 6-메톡시카르보닐-6'-히드록시메틸-2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐(I', R=CH₃)의 제조

메탄올 50ml 중의 상기 (3)에서 얻은 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐-6,6'-락톤 0.5G 및 무수 아세트산 나트륨 0.9g의 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 침전된 결정물[미반응 2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐-6,6'-락톤 0.24g]을 제거하였다. 여액을 증발, 건조시키고, 생성된 백색 고상물을 물에 용해시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 결정상 고상물로서 융점이 137°~140℃인 표제 화합물 0.2g을 얻었다.

IR(KBr)㎝^-1

360, 2905, 1710, 1640, 930

¹HNMR(CDCl₃)ppm

2.15(s, 1H), 3.79(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(s,3H), 4.42(s, 2H), 6.00(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.42(s, 1H)

이와 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물들을 얻었다.

융점 84°~86℃, 융점 115°~120℃.

실시예 2

6-카르복실06'-히드록시메틸-2,3,2',3'-비스(메틸렌디옥시)-4,4'-디메톡시비페닐의 제조

아세톤 20ml 중의 실시예 1에서 얻은 2.0g 및 수산화칼륨 0.66g의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 증발시킨 후, 용액을 진한 염산으로 산성화하여 백색 침전물을 얻고, 이어서 여과하고, 물로 세척하여 융점이 192°~195℃인 표제 화합물 1.85g을 얻었다.

실시예 3

환제 제조

가열 하에서 용해시킨 폴리에틸렌글리콜(분자량 4000~600)에 Tween-80을 첨가하고, 이 혼합물을 교반시킨 후, 환제기(pill machine)를 사용하여 이 혼합물에서 환제를 제조하였다. 환제를 액상 파라핀으로 완전히 고상화하여 당으로 피복된 환제를 얻었다.

약리 시험

하기 실험을 행하는 동안, 체중이 18~22g인 수컷 쥐를 사용하고, 달리 기재하지 않는 한, 비교할 약품으로서 본 발명의 화합물인 화합물 1로 약칭함) 및 DDB를 경구 투여 전에 2% Tween-80 중에 각각 현탁시켰다.

(A) 사염화탄소에 의해 중독된 쥐(군 당 9마리의 쥐)에서 SGPT 및 SGOT의 양에 대한 효과

각 군을 9마리의 쥐로 구성하였다. 제1일에, 처리한 군의 쥐에 화합물 1의 3투여량을 8시간 간격으로 2회 투여하는 반면, 대조군으로서 한 군에 2% Tween-80의 대응 용적을 투여하였다. 제2일 오후 4시에, ahemx 쥐에 땅콩유 중의 0.1% 사염화탄소 10ml/㎏을 복강내 투여하였다. 16시간 동안 단식시킨 후, 쥐를 모두 단두(斷頭)시켜 죽였다. 형청의 트랜스아미나제(SGPT,SGOT)의 양을 측정하였다.

결과를 하기 표 1에 기재하였다.

표 1에서, 화합물 1은 사염화탄소의 간독성에 대한 예방에 효과적임을 알 후 있었다. 화합물 1을 200㎎/㎏ 처리한 쥐의 SGPT와 SGOT의 양은 사염화탄소 대조군과 비교하여 볼 때 현저히 감소되었다. 화합물 1을 100㎎/㎏ 처리한 결우 SGPT의 양이 두드러지게 감소되었다.

(B) 아세트아미노펜으로 중독된 쥐에서 SGPT, SGOT 및 간의 트리글리세리드 양에 대한 효과

36마리의 쥐를 4군으로 동일하게 세분하였다. 제1일에, 한군에 대조군으로서 2% Tween-80을 투여한 반면, 다른 각각의 군들에 화합물 1의 2 투여량을 8시간 간격으로 투여하였다. 화합물 1의 최종 투여 16시간 후, 모든 쥐에 아세트아미노펜 110㎎/㎏을 복강내 주사하였다. 철야 단식시킨 후, 쥐를 모두 단두시켰다. SGPT, SGOT 및 간의 트리글리세리드의 양을 측정하였다.

결과를 하기 표 2에 기재하였다.

표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 1(200㎎/㎏, 100㎎/㎏)은 아세트아미노펜에 의해 증가된 SGPT와 SGOT의 양을 감소시키는데 효과적이었다. 화합물 1은 아세트아미노펜에 의해 증가된 간의 트리글리세리드의 양을 감소시켰다. 화합물 1을 처리한 쥐에서 간 병변, 예를 들면 염증 및 괴사가 경감되었다.

(C) 쥐(군 당 14마리의 쥐)에서 아세트아미노펜에 의해 유도된 치사율에 대한 효과

각 군을 14마리의 쥐로 구성하였다. 처리 방법은 상기 (B)에 기재된 바와 동일하게 행하였다. 화합물 1의 2차 투여 24시간 후, 모든 쥐에 아세트아미노펜 400㎎/㎏을 복강내 투여하였다. 5일 내에 생존한 쥐의 수를 기록하였다.

결과를 하기 표 3에 기재하였다.

표 3에 기재된 바와 같이, 투여량 200㎎/㎏에서 화합물 1은 아세트아미노펜에 의해 유도된 쥐의 치사율을 현저히 감소시켰다.

(D) 티오아세트아미드로 중독된(군 당 9마리의 쥐)에서 SGPT, SGOT 및 간의 트리글리세리드 양에 대한 효과

각 군을 9마리의 쥐로 구성하였다. 이 실험 방법은 사염화탄소에 의한 간독성 조사에서 기재된 바와 동일하게 행하였다. 단지 사염화탄소 대신 티오아세트아미드 50㎎/㎏만을 사용하였다.

결과를 하기 표 4에 기재하였다.

* : p0.05 *** : p0.001

표 4에 의해 화합물 1(200㎎/㎏)은 티오아세트아미드에 의해 증가된 SGPT, SGOT의 양을 감소시키는데 효과적임을 알 수 있었다.

(E) 쥐(군 당 10마리의 쥐)에서 펜토바르비탈 수면 시간에 대한 효과

10마리의 쥐 3군을 이 실험에서 사용하였다. 펜토바르비탈 나트륨 50㎎/㎏을 복강내 주사하기 1 또는 24시간 전에, 화합물 1을 200㎎/㎏ 처리한 군의 쥐에 경구 투여하였다. 대조군 쥐에는 생리 식염수를 투여하였다. 각 쥐의 정향 반사의 상실 및 회복 간의 간격을 수면 시간으로서의 기록하였다.

결과를 하기 표 5에 기재하였다.

표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 펜토바르비탈 수면 시간은 펜토바르비탈 주입 1시간 전에 화합물 1 200㎎/㎏의 투여에 의해 현저하게 연장되었다. 펜토바르비탈 주사 24시간 전에 화합물 1을 투여할 경우, 수면 시간이 두드러지게 단축되었다. 데이타에 의해 화합물 1은 약품 대사 효소에 대한 유도 작용이 있음을 간접적으로 알 수 있었다.

본 발명자들은, 화합물 1이 쥐에서 사염화탄소, 티오아세트아미드 및 아세트아미노펜에 의해 유도된 간독성에 대한 예방 효과가 있음을 발견하였다. 뿐만 아니라, 화합물 1은 약품 대사 효소의 활성을 증가시켰다.

(F) 급성 독성

체중이 18~20g인 수컷 쿠닝(kunming)종 쥐 10마리를 사용하여 철야 단식시켰다. 화합물 1을 0.2% CMD-Na 중에 현탁시키고, 5마리의 쥐에 화합물 1을 3g/㎏의 투여량으로 경구 투여하였다. 다른 5마리에는 6g/20ml/㎏의 양으로 투여하였다. 48시간 이내에 쥐의 어떤 주목할 만한 행동의 변화를 관찰할 수 없었고, 2주 내에 사망하지 않았다.

Claims (3)

1. 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물.

   

   상기 식중, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, R'는 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
2. 하기 일반식 (Ⅴ)로 표시되는 화합물을 하기 일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는 필요에 따라서, 생성된 화합물을 추가 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물의 제조 방법.

   

   상기 식중, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, R'은 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R는 수소 원자를 제외한 R'이다.
3. 유효 성분으로서 하기 일반식 (Ⅰ)의 비스(메틸렌디옥시)비페닐 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 간 질환 치료를 위한 제약 조성물.

   

   상기 식 중, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, R'은 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.