JPH08503195A - タルトロン酸類、それらのアセタリックエーテル類及びｏ−エステル類 - Google Patents

タルトロン酸類、それらのアセタリックエーテル類及びｏ−エステル類

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JPH08503195A JP6510661A JP51066193A JPH08503195A JP H08503195 A JPH08503195 A JP H08503195A JP 6510661 A JP6510661 A JP 6510661A JP 51066193 A JP51066193 A JP 51066193A JP H08503195 A JPH08503195 A JP H08503195A
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クラヴェナー、ガエターノウ
オウミイニイ、クラウディオ
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ドンペー ファルマツエウティチイ エッセ．ペー．アー．
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）において各置換基が開示に定義された意味を有するタルトロン酸及びそのアセタリックエーテルは骨代謝異常の処置に効果的である。

Description

【発明の詳細な説明】 タルトロン酸類、それらのアセタリック エーテル類及びＯ−エステル類 本発明は下記式（Ｉ）、すなわち の化合物、それらの光学的活性型、鏡像異性体類、ジアステレオマー及び関連す る混合物、それらの調剤的に受容できる塩類に関し、その際上記式において Ra及びRbは独立に、水素、アルカリまたはアルカリ土類金属、アンモニウム又は C1-C10のアルキルアンモニウムカチオン、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキ シエチル基、アリル基又はｐ−メトキシベンジル基であり、 Bは水素、C2-C12のアシル基又は下記式（II） （但しφは-CH2-、O、Sよりなる群から選ばれる）のアセタリック（acetalic） 基であり、 Rはフェニル、4-ビフェニル、3，4，5-トリ-（C1-C4）−アルコキシフェニル、3 ，5-ジ−（C1-C4）-アルコキシフェニル、4-ヒドロキシ-3，5−ジ−（C1-C4）- アルコキシフェニル及びこのもののC1-C7のアシロキシ誘 導体、4-ヒドロキシ-3，5−ジ-tert-ブチルフェニル、3，５−ジ−トリフルオル メチルフェニル、フル−2-イル、5-ジメチルアミノメチルフル−2-イル、α−、 β−及びγ−ピリジル、α−及びβ−ナフチル、α−及びβ−ナフチルオキシメ チル、2−及び3−キノリニル、2−及び3-（7-クロル−キノリニル）、ｍ−及び ｐ−（2-キノリニルメトキシ）フェニル、ｍ−及びｐ−（7−クロル−2-キノリ ニルメトキシ）フェニル、6-（2−キノリニルメトキシ）−β−ナフチル及び6- （7-クロル−2-キノリニルメトキシ）-β−ナフチル、フェニルチオ、（C1-C4） -アルコキシフェニルチオ、4-クロルフェニルチオ、3，5-ジメチル−イソキサゾ ール−5-イル、2-チエニル、1，3-ジオキソラン−2-イル、7-メトキシ−クマリ ン−4-イル、6，7-ジメトキシ−クマリン−4-イル、同一であるか、又は異なっ ていて、ヒドロキシ基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のア シロキシ基から選ばれた、場合により１ないし３個の置換基を有するフェニル環 で２位置において置換された4−オキソ−チアゾリジン−3-イル基、C1-C12のア ルキル、C2-C12のアルケニル又はアルキニル、C3-C12のシクロアルキル又はシク ロアルケニル、又は下記式（III）、すなわち （R2，R3）N-（CH2）m-C（R1）H- （III） の基 ［但しこの式においてR1は水素、C1-C4のアルキル、フェニル又はベンジルであ ることができ、 R2及びR3は互いに独立に水素、C1-C4のアルキル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂ ＯＣ）、9-フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジロキシカルボ ニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4のアル キルアミノカルボニルであるか、又はR2とR3とはこれらが結合している窒素原子 と一緒になって下記式（IV）の５ないし７員環の窒素へテロ環、すなわち ｛但しこの式においてＸは２つの炭素原子の間の結合の手を表すか、又は-CH2- 、O、S、N-Rc（Rcは水素、C1-C4のアルキル、C1-C4のアルコキシカルボニル、ア ミノカルボニル、ＢＯＣ、ＦＭＯＣ、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ −ベンジルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンズヒドリルであること ができる）よりなる群から選ばれる｝を形成するか、或いはR3が水素、C1-C4の アルキル、C1-C4のアシル、アミノカルボニル、C1-C4のアルコキシカルボニル、 ベンジル、ｐ−メトキシベンジルから選ばれるときは R1及びR2はこれらが結合 し ているＮ原子及びＣ原子と一緒になって５ないし７員環の窒素へテロ環を形成し 、 ｍは零又は１から３までの整数であり、 ｎは零又は１から１２までの整数であり、 ｐは２又は３の整数であり、 但しその際ｍ及びｎは、Ra、Rb、B及びR1がＨであるときは同時に零であること はできず、そしてR2とR3とは独立に水素、メチルであるか、又はそれらはピペリ ジノ基を形成する］ より選ばれる。 一般式（Ｉ）から特に除外される化合物はMannich及びBauroth［Berichte，55 （1922）3504］によって記述されているが、彼等は他方において治療的な利用は なんら示しておらず、それどころかこれは、上記式（Ｉ）の化合物とともに本発 明の範囲に属するものである。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造方法及びこれらを含む調剤組成物にも関 する。 C1-C4のアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、tert-ブチルであり、好ましくはメチル、エチル、tert-ブチル である。 C1-C4のアルコキシエチル基の例は、メトキシエチル、エトキシエチル、プロ ポキシエチル、イソプロ ポキシエチル、ブトキシエチル、tert-プトキシエチルであり、好ましくはメト キシエチルである。 C2-C11のアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル 、バレリル、ピバロイル、カプリニル、ラウロイル、ベンゾイル、フェニルアセ チル、フェニルプロピオニルであり、好ましくはベンゾイルである。 C1-C11のアルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ヘプチロキシカル ボニル、デシロキシカルボニルであり、好ましくはtert-ブトキシカルボニル（ Ｂｏｃ）である。 C1-C4のアミノカルボニル基の例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノ カルボニル、ブチルアミノカルボニルであり、好ましくはメチルアミノカルボニ ルである。 式（IV）のヘテロ環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、４−置換 ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピン、チアゼピ ンである。 カチオン類の好ましい例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム 、アンモニウム、トリエチルアンモニウム、トロメタミンのそれ、或いは、例え ばグリシン、リジン、バーリン、ロイシン、イソロイ シン、システイン及びメチオニンのようなアミノ酸のそれである。 式（Ｉ）の化合物の中でC1-C4のアルコキシフェニルは好ましくはメトキシフ ェニルであり、C1-C7のアシロキシフェニルは好ましくはホルミロキシフェニル 又はアセトキシフェニルであり、R1は好ましくはHであり、NR2R3の基は好ましく はNH2、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ及 びジエチルアミノであるか、或いはR2とR3とはピロリジン-1-イル、ピペリジン- 1-イル、モルホリン-4-イル、チアモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イルの基 、又は4-ウレイド基、4-メチル基、4-フェニル基、4-ベンジル基又は4-ベンズヒ ドリル基、ピペラジン-1-イル基を形成する。 Bが水素又はC2-C12のアシルであるときはRは好ましくは式（III）の基である 。R1は好ましくは水素であり、そしてR2又はR3の一方は水素であって、他方は水 素、tert-ブトキシカルボニル、C1-C4のアルキルアミノカルボニル、ベンジロキ シカルボニルである。 式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基が非解離の形又はエステル化された形である ときは、塩基性基NR2R3は例えば酢酸、トリフルオル酢酸、蟻酸、プロピオン酸 、フマル酸、マレイン酸）りんご酸、マロン酸、安 息香酸、サリチル酸、3，4，5-トリメトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸、カンフアースルホン酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸 、1-又はd-チアゾリジン-2-カルボン酸、システイン、N-アセチル-システイン、 カルボキシメチルシステインのような有機酸、或いは例えば燐酸、硫酸、塩酸及 び臭化水素酸のような無機酸等の非毒性の酸で塩の形にされていることができる 。 本発明の特に好ましいアセタリックエーテルは2-（１，4-ジオキサニルエーテ ル）類及び2-テトラヒドロピラニルエーテル類である。 Bが式（II）のアセタリックエーテルの残基である場合には、C1-C12のアルキ ルの好ましい意味はメチルであり、C2-C12のアルケニル又はアルキニルの好まし い意味はビニル又はプロパルギルであり、C3-C12のシクロアルキル又はシクロア ルケニルの好ましい意味はシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルン-2-エ ン-syn-7-イルである。 本発明の最も好ましい化合物は式（Ｉ）においてｎが１から３までの整数であ り、そしてRが上に定義したものであるようなアセタリックエーテル類及びその アグルコンである。 式（Ｉ）においてBがアセタリックエーテルの残基である化合物はそれ自身」 骨代謝障害の治療におい て有用な薬剤であり、そして更にそれらは特に式（Ｉ）においてBが水素である 化合物を合成するための有用な中間体であり、そして更に上記化合物は骨代謝障 害の治療における上述した化合物のプロドラッグとして治療上有効である。 同様に、化合物ＩにおいてBがC2-C12のアシル基であるような化合物はそれ自 身活性素として使用できるか、又はプロドラッグとして使用することができる。 本発明の化合物の個々の例は下記の各酸である： 3-（3，4，5-トリメトキシフェニル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2- カルボキシ−プロパン酸、 3-（4-ヒドロキシ-3．5-ジメチルフェニル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキ シ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（4-ヒドロキシ-3．5-ジ-tert-ブチルフェニル）-2-（2-テトラヒドロピラニ ルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3，5-ジトリフルオルメチルフェニル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3，5-ジトリフルオルメチルフェニル）-2-（2-1，4-ジオキサニルオキシ）- 2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3，5-ジトリフルオルメチルフェニル）-2-（2-1，4- オキサチアニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（5-ジメチルアミノ−フル-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2 -カルボキシ−プロパン酸、 3-（2-ピリジル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 3-（3-ピリジル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 3-（4-ピリジル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 3-（3-ピリジル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 4-α-ナフチルオキシ-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−ブ タン酸、 4-β-ナフチルオキシ-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−ブ タン酸、 3-（2-キノリニル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロ パン酸、 3-（3-キノリニル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カルボキシ−プロ パン酸、 3-（7-クロル-キノリン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カル ボキシ−プロパン酸、 3-（7-クロル-キノリン-3-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カル ボキシ−プロパン酸、 3-｛4-（2-キノリンメトキシフフェニル｝-2-（2-テトラ ヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-｛3-（2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-｛4-（7-クロル-2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-（2-テトラヒドロピラニ ルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-｛3-（7-クロル-2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-（2-テトラヒドロピラニ ルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-｛6-（2-キノリンメトキシ）β−ナフチル｝-2-（2-テトラヒドロピラニルオ キシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-｛6-（7-クロル-2-キノリニルメトキシ）β−ナフチル｝-2-（2-テトラヒドロ ピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（フェニルチオ）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロ パン酸、 3-（4-メトキシフェニルチオ）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボ キシ−プロパン酸、 3-（4-クロルフェニルチオ）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキ シ−プロパン酸、 3-（3，5-ジメチル−イソキサゾール-5-イル）-2-（2-1，4-ジオキサニルオキシ ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3，5-ジメチル−イソキサゾール-5-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオ キシ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（7-メトキシ−クマリン-4-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2- カルボキシ−プロパン酸、 3-（6，7-ジメトキシ−クマリン-4-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ ）-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3，4，5-トリメトキシフェニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸 、 3-（4-ヒドロキシ-3，5-ジメチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロ パン酸、 3-（4-ヒドロキシ-3，5-ジ-tert-ブチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ −プロパン酸、 3-（3，5-ジトリフルオルメチルフェニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロ パン酸、 3-（5-ジメチルアミノ−フル-2-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン 酸、 4-α-ナフチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−ブタン酸、 4-β-ナフチルオキシ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プタン酸、 3-（2-キノリニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3-キノリニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（7-クロル−キノリン-2-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（7-クロル−キノリン-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-｛4-（2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 3-｛3-（2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 3-｛4-（7-クロル-2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキ シ−プロパン酸、 3-｛3-（7-クロル-2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキ シ−プロパン酸、 3-｛7-（2-キノリンメトキシ）-β−ナフチル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ− プロパン酸、 3-｛7-（7-クロル-2-キノリニルメトキシ）-β−ナフチル｝-2-ヒドロキシ-2-カ ルボキシ−プロパン酸、 3-（フェニルチオ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（4-メトキシフェニルチオ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（4-クロルフェニルチオ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸、 3-（3，5-ジメチル−イソキサゾール-5-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プ ロパン酸、 3-（7-メトキシ−クマリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパン酸 、 3-（6，7-ジメトキシ−クマリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ−プロパ ン酸、 4-アミノ-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−ブタン酸、 5-tert-ブトキシカルボニル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキ シ−ペンタン酸、 5-ＦＭＯＣ−アミノ-2-（テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−ペンタ ン酸、 8-ベンジロキシカルボニルアミノ-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カル ボキシ−オクタン酸、 8-アミノ-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−オクタン酸、 4-（ピロリジン-1-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ −ブタン酸、 4-（ピペリジン-1-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ −ブタン酸、 4-（モルホリン-4-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ −ブタン酸、 4-（ピロリジン-1-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カルボキシ −ブタン酸、 4-（ピペリジン-1-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カルボキシ −ブタン酸、 4-（モルホリン-4-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カルボキシ −ブタン酸、 （R，S）の3-（1-p-メトキシカルボベンジロキシ−ピロリジン-2-イル）-2-（テ トラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−プロパン酸及びその（R）と（S） との鏡像異性体、 （R，S）の4-（1-p-メトキシカルボベンジロキシ−ピロリジン-2-イル）-2-（テ トラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ−ブタン酸及びその（R）と（S）と の鏡像異性体、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-アミノ−ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-5-アミノ−ペンタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-8-アミノ−オクタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピロリジン-1-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-1-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（モルホリン-4-イ ル）-ブタン酸、 （R）、（S）及び（R，S）の2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピロリジン-2-イ ル）-ブタン酸、 （R）、（S）及び（R，S）の2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-2-イ ル）-ブタン酸、 （R）、（S）及び（R，S）の2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-3-イ ル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-4-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピリド-3-イル）-ブタン酸、 5-ＢＯＣ−アミノ-2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル−ペンタン酸エチ ル、 2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-3-（ピリド-2-イル）プロピオン酸 エチル、 及びそれらのメチル、エチル、アリル、2-メトキシエチル及びp-メトキシベンジ ルエステル類並びにヘミエステル類。 一般式（Ｉ）の化合物は下記式（V） ［但しこの式においてRa’及びRb’はC1-C4のアルキル、C1-C4のアルコキシエチ ル、アリル又 はｐ−メトキシベンジルであり、そしてＸは水素であるか、又はテトラヒドロピ ラン-2-イルオキシ、1，4-ジオキサン−2-イルオキシ及び1，4-オキサチアン−2 -イルオキシから選ばれるアセタリック残基である］のタルトロン酸又はマロン 酸のエステル類を、下記式（VI） R−W （VI） ［但しこの式においてRは上に定義したとおりであり、そしてWは塩素、臭素、沃 素、或いは例えばメシラート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナー ト、トリフルオルメタンスルホナートのようなスルホン酸エステルよりなる群か ら選ばれる］の化合物によりアルキル化して下記式（Ia） ［但しこの式においてR、Ra’、Rb’及びXは上に定義したとおりである］のジエ ステルを形成させ、引き続いて、もしXがアセタリック基（タルトロン酸エステ ル）であるときは式（Ia）の化合物は、例えばエステル交換反応、その保護基の 除去、N-アルキル化又はアシル化によって式（I）の化合物に変えることができ る。式（Ia）のタルトロン酸ジエステルは加水分解又は変換してタルトロン酸誘 導体にすることがで き、これらは次に塩又は遊離の酸として回収するか、或いは適当なRaOH又はRbOH のアルコール或いはそれらの混合物により再エステル化される。 これに対し、Xが水素であるとき（マロン酸エステル）は式（Ia）の化合物はC2 - C12の過酸化アシルと反応させ、引き続いてアルカリ又はアルカリ土類金属 炭酸塩及び所望のアルコールの存在のもとに無水の条件での選択的エステル交換 によって式（I）の化合物に変換することができる。 式（V）においてXがアセタリック基である化合物は、式（VII） のタルトロン酸ジエステルより出発して、例えば非プロトン性溶媒の中で、ジヒ ドロピラン、1，4-ジオキサン及び1，4-オキサチエンよりなる群から選ばれたビ ニルエーテルと、例えばPOCl3、BF3、エーテル化したBF3のようなルイス酸、例 えばｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフ ルオルメタンスルホン酸のようなスルホン酸類及びそのピリジニウム塩の存在の もとに反応させる等の公知の方法を用いて得ることができる。適当な非プロトン 性溶媒の例は、ジクロルメタン、クロロホルム、 ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル及びそれらの混合物であるが、こ れに代えてそのビニルエーテル自身を溶媒として使用することもできる。 式（VII）のタルトロン酸ジエステルは市販で入手できるか、又は市販で入手 できる種々の生成物から作ることができる。式（VI）の化合物も市販で入手でき るか、又はそれらはよく知られた方法に従って作ることができる。 式（Ia）の化合物は、適当な塩基を用いての式（V）の化合物の脱プロトン化 と、及び引き続く適当な溶媒の中での、好ましくは等モル量の、又はモル過剰量 の式（VI）の化合物との、-80℃からその溶媒の還流温度までの温度範囲におい て行なわれる反応とによって得られる。好ましくはこの反応は -10℃からその 溶媒の還流温度までの温度において、より好ましくは室温において行なわれる。 適当な塩基はアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、例えばナトリウムメトキシ ド、ナトリウムエトキシド及びカリウムtert-ブチラートのようなアルカリ金属 アルコラート、或いは例えばナトリウムアミドやカリウムアミドのようなアミド 類、アルキルリチウム、フェニルリチウム、ジアルキルアミノリチウム誘導体、 ナトリウムビス−トリメチルシリルアミドである。好ましい溶媒は、直鎖状又は 分岐鎖状のC1-C5のアルコール類、例えばジオキサン やテトラヒドロフランのようなエーテル類、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサ ン、ペンタンのような芳香族及び非芳香族の炭化水素類、例えばN-アルキル−ピ ロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物の ような非プロトン性の溶媒であり、この溶媒の選択は式（V）の化合物の脱プロ トン化のために選ばれた塩基の性質、及び式（VI）のアルキル化剤の反応性に依 存する。 場合により式（I）及び式（Ia）の化合物の中に存在する第１級及び第２級の アミノ保護基の除去は、よく知られた技術によって行なわれ、例えばベンジル基 はPd触媒の存在のもとでの水素化によって除くことができ、ＦＭＯＣ基はピペリ ジンの存在のもとに、これに対してtert-ブトキシカルボニル基は好ましくはト リフルオル酢酸で除かれる。 いずれの場合にも、式（Ia）の化合物の中に存在するいずれかの保護基のプロ トン性溶媒の中での鉱酸あるいは有機酸による除去は、弱酸であっても、そのヘ ミアセタリックエーテルの加水分解またはエステル交換反応と組み合わされて式 （I）においてXがヒドロキシである化合物を形成する。式（I）においてXがヒド ロキシである化合物を与えるための、式（Ia）の化合物の好ましい脱エーテル化 条件は式（Ia）の化合物のC1-C5のアルコーフルの溶液を、触媒量から モル過剰量までの量の上述したルイス酸（好ましくはｐ-トルエンスルホン酸） を用いて、室温からその溶媒の還流温度までの温度で処理することを含む。 所望の場合には、式（I）のアセタリックエーテルは式（I）の2−ヒドロキシ 誘導体を2−ジヒドロピラン、1，4-ジオキシ-2-エン及び1，4-オキサチ-2-エン から選ばれた適当な環状ビニルエーテルによりアセタール化することによって式 （I）の他のアセタリックエーテルに転化することができる。 式（Ia）の化合物のタルトロン酸エステルの加水分解は好ましくはC1-C3のア ルコールの中でLiOH水溶液を用いて-10℃から室温までの温度で数時間ないし48 時間の間に行われる。メタノールが2モル当量または僅かに過剰のLiOHの存在の もとに好ましく用いられる。アリルエステル類はPd-ホスフィン及びアルカン酸 アルカリ金属塩の存在のもとに除去することができる。 式（Ia）の化合物の、式（I）においてRa、Rb及びXのそれぞれがヒドロキシで ある化合物への変換は、場合により存在する全ての保護基の除去に先立ってそれ らエステル基の加水分解を実施して行なうこともできる。 式（Ia）においてXが水素である化合物は、適当な塩基と反応させ、引き続い てほぼ等モル量のC2- C12の過酸化アシルと不活性溶媒の中で、好ましくは-5℃から+5℃までの温度に おいて反応させることにより、式（I）においてBが水素またはC2 - C12のアシル 基である化合物に変換させることができる。好ましい溶媒は、例えばベンゼン、 トルエン、クロルベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素である。好適な塩 基は、アルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシドやカリウムtert-ブチラー トようなアルコラート、又はナトリウムアミドやカリウムアミドのようなアミド 類である。好ましくは脱プロトン化は式（Id）（X=H）のマロナートを例えば水 素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させることによりその場で 行なうことができる。一般にこの反応は数分間から２時間までの時間にわたる。 過酸化アシルの僅かに過剰量を用いる場合には、トリフェニルホスフィンやトリ ブチルホスフィンのようなホスフィン類の最終的添加がその過剰の試薬の破壊を 許容する。式（I）においてBがHである第３級アルコールもアシル化反応から副 生物として得られる。 得られたC2-C12のアシロキシ誘導体は過剰量のアルカリ又はアルカリ土類炭酸 塩の存在のもとに-10℃から室温まで、好ましくは0℃から10℃までの温度におい て適当な乾燥したアルコールと反応させることによりエステル交換させることが できる。このエス テル交換に用いるアルコールは好ましくは、化合物Iaのカルボキシ基をエステル 化させるそれと同一である。エステル交換反応は好ましくはメタノールの中で実 施して化合物Iaがメチルエステルとして単離されるようにするのがよい。 式（I）の本発明の化合物は、骨粗鬆症及び骨代謝障害の処置に、悪性高カル シウム血症及びページェット症候群の処置に使用することができる。 骨組織の代謝異常はしばしば骨容積の損失によって特徴付けられ、そしてそれ らはそれぞれ骨軟化症及び骨粗鬆症の名称で知られているような、その基質のミ ネラル化の不能及び不適当な基質形成の両者によってできる。骨組織は活性組織 であって、継続的に更新され、そのバランスはそれぞれ骨組織発生及び骨融解作 用を発揮する細胞である骨芽細胞及び破骨細胞によるそのものの成長と分解との 適当な制御に依存する。 破骨細胞の役割に関するかぎり、そりらは骨吸収に対する主な要因であること がよく知られている。すなわち、例えば家兎の酵素的に回収した破骨細胞の初代 培養物をうしの骨のスライスの上で成育させた場合には、骨吸収ピットの形成が 観測される。 病的で過活性の条件において破骨細胞を成育可能に保ちながら、このものの骨 吸収を誘導する能力、すなわち骨吸収ピットを形成する能力である骨融解機能亢 進性を阻害することができるような薬剤を提供することが非常に望ましい。 本発明の化合物は、”Endocrinology”，131，1497（992）にY．Su等により記 述された処方に従い、スカラー濃度10-13から10-4Mまでの範囲において試験管内 で試験したときに、破骨細胞自身に細胞毒性作用を及ぼすことなく骨吸収ピット の形成を特に効果的に阻害することが明らかにされた。非処理のコントロール群 と比較して、対照薬剤として用いたビスホスホナートであるエチドロネート（et hydronate）はその形成された骨小腔の数（計数）とその質とに従って評価して 、約10-8Mの濃度について対照値の僅かに58%の骨吸収しか起こさず、一方、高濃 度において（1×10-4M）のみ78%の阻害が観測される。 これに対し、このものの極めて近似したジカルボン酸類似体、2-ヒドロキシ-2 -メチル-1，3-ブロパン二酸は既に1×10-10Mの濃度において最大阻害（73%）に 達し、約10-12Mの濃度においては40%の阻害を示し、従ってこの化合物について は1×10-11MのEC50が計算される。IC50についての同様な値を2-（1，4−ジオキ サン-2-イルオキシ）-2-メチル-1，3-プロパン二酸について、及び2-ヒドロキシ -2-メチル-1，3-プロパン二酸の対応する2-（1，4-オキサチアン-2-イル）及び2 -（2-テトラヒドロピラン-2-イ ル）アセタリックエーテルについて評価することができる。 すなわち、例えば5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボ キシペンタン酸は1×10-13Mの濃度において破骨細胞の活性を85%阻害し、そして 類似の阻害は、対応するヘミアセタリックエーテルについて示すことができる。 これに対して、5-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル−ペンタン酸メチ ルの1×10-12Mの濃度については約63%の破骨細胞活性の阻害が測定される。 本発明の化合物の投与は骨の成長及びミネラル化にマイナスの副作用を及ぼす ことなく行なわれる。 本発明の特に好ましい化合物は式（I）においRaとRbとが水素と異なるもので あり、これらは経口投与の後に優れた生体吸収性（bioavailability）を示し、 これは非経口的に投与した後の対応する遊離酸のそれに少なくとも匹敵し得る。 既知の、治療に広く用いられているアルキル及びアミノアルキル-gem-ビスホ スホナートに比して本発明の化合物は、経口的経路によって良好な生体吸収性を 示す利点を有する。 予想される種々の治療的用途に対して本発明の化合物は、米国ニューヨークの Mack Publishing Co．より1985年刊行の”Remnington’ｓ Pharmaceutical Sciences Handbook”第17版に記述されているような通常的技術及び賦形剤を用 いて種々の調剤組成物に好適に調剤される。本発明の種々の組成物は筋肉内、静 脈内、ボーラスで、またカプセル、タブレット、シロップ及び場合により制御放 出型として経口的に投与することができる。日量投与量は、例えば疾病の重度や 患者の状態（性別、体重、年齢）のような種々の因子に依存し、その投与量は一 般に１日当たり、場合により何回かの投与回数に分けて、化合物10mgから1500mg までの範囲である。本発明の化合物の低い毒性によって、比較的長期間にわたっ てさえ、より多量を投与することができる。 以下の諸例は本発明を更に説明するものである。 例１ 2-（テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3- プロパン二酸ジエチル ジクロルメタン（30ml）の中の4gのタルトロン酸エチル（2-ヒドロキシ-1，3- プロパン二酸ジエチル）及び2．67gの3，4-ジヒドロピランの溶液に、4mgのp-ト ルエンスルホン酸モノ水和物（ｐＴＳ）を加える。この混合物を湿分に対して遮 断し、そして僅かな撹拌のもとに１時間保ち、次いで２滴のピリジンを加える。 有機相を重炭酸ナトリウムの５％氷溶液及び水で繰り返して洗浄し、そして硫酸 ナトリウ ムの上で乾燥する。溶媒を蒸発させることにより2-（2-テトラヒドロピラニルオ キシ）-1，3-二酸エチル（約５g）の油状物質が得られ、このものは直接に、又 はSiO2のカラムでパーコレーシヨンした後、或いは蒸留した後に用いることがで きる（TLC：SiO2、30：70 AcOEt-シクロヘキサン、Rf 0.41のところの１スポッ ト、現像剤：I2 蒸気）。ＩＲ：2950、1760cm-1 2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）- 1，3-プロパン二酸ジメチル ジクロルメタン（80ml）の中の15 gのタルトロン酸ジメチル（2-ヒドロキシ-1 ，3-プロパン二酸ジメチル）及び9．5gの１，4-ジオキシ-2-エンの溶液に20mgの ｐＴＳ酸を加える。この混合物を僅かな撹拌のもとに湿分を遮断して２時間保つ 。0.2mlのピリジンを加え、その有機相を水、５％ NaHCO3水溶液で洗浄する。 真空のもとに溶媒を蒸発乾固させることによって乾燥した後、2-（1，4-ジオキ サン-2-ィルオキシ）-プロパン-1，3-二酸メチル（約25g）の油状物が得られ、 このものは直接に、又はSiO2カラムでパーコレーション（SiO2、10：90 AcOEt- シクロヘキサン）した後、又は蒸留した後使用することができる。ＩＲ：2950、 1760 cm-1 2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）- 1，3-プロパン二酸ジ-2-メトキシエチル 15mlのジクロルメタンの中の1．2gの1，4-オキサチ-2-エン及び2．4gの2-ヒド ロキシ-1，3-プロパン二酸2-メトキシエチルの溶液に１滴のメタンスルホン酸を 加え、湿分を３時間遮断する。トリエチルアミン0.2mlを加え、その有機相を氷 、５％NaHCO3水溶液で洗浄して乾燥した後、その溶媒を真空のもとに蒸発乾固さ せる。シリカゲルの上で精製（溶離剤：Et2O-シクロヘキサン）した後、2．67g の2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸2-メトキシエチル が得られる。 2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3- プロパン二酸ジ-p-メトキシベンジル 無水のベンゼン（60ml）の中のジ-p-メトキシベンジル-2-ヒドロキシ−タルト ロネート（33．2g）及び2-ジヒドロピラン（9．3g）の溶液に３滴のPOCl3を加え る。室温で８時間の後、0．2mlのピリジンを加える。有機相を５％NaHCO3水溶液 と水とで繰り返し洗浄する。溶媒を蒸発させることにより、2-（2-テトラヒドロ ピラニロキシ）-1，3-プロパン二酸ジ-p-メトキシベンジル（40 g）の油状残渣 が得られ、このものはそれ以上精製することなく使用することができる。 2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）- 1，3-プロパン二酸ジアリル 20mlのジクロルメタンの中の2-ヒドロキシ-1，3-プロパン二酸アリル（8g）と 2-ジヒドロピラン（3．6g）との溶液に15mgのｐＴＳ酸を加えて11gの2-（2-テト ラヒドロピラニロキシ）-1，3-プロパン二酸アリルを得る。 上に記述した操作によって下記の各種化合物が得られる： 2-（テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジメチル、 2-（テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジ-2-メトキシエチル、 2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジアリル、 2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジアリル、 2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジメチル、 2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジエチル、 2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジ-2-メトキシエチル 、 2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン 二酸ジエチル、 2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジ-p-メトキシベンジ ル、 2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジ-p-メトキシベン ジル。 例２ 5mlのEtOHの中に溶解した8gの2-（テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3-プロ パン二酸エチルを、湿分を遮断して撹拌のもとに、12mlの無水エタノール（EtOH ）の中に0.76gの金属Ｎａを溶解させて作ったナトリウムエトキシドの溶液に、 温度を０ないし５℃に保ちながら加える。白色沈殿が形成し、次に10 mlのEtOH の中の4 ml（5．6g）のベンジルブロミドの溶液を加える。この添加の最後に撹 拌を更に90分継続してC-アルキル化反応を完了させる。次にこの混合物を蒸発乾 固させ、残渣を酢酸エチル（AcOEt）とKH2PO4の20%水溶液との間で溶解分配させ 、合一した有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させる。真空のもとで溶媒を蒸発 乾固させることによって10.1gの3-フェニル-2-エトキシカルボニル-2-（2-テト ラヒドロピラニルオキシ）-プロパン酸エチルの油状残渣が得られる。クロマト グラフィー（SiO2溶離剤：10:90 AcOEt−ヘキサン）によって得られた純粋な試 料は、ＩＲ：2960、1740、1600、1250 cm-1、ＨＮＭＲ（CDCl3）δ（TMS）：1．2t、1．3t1．6m、1．65-1．8m、1．9m 、3．15d、3．35-3．55 d+m、3．85-4．0m、4．0-4．32m、5．15-5．2t、7.3sを 示す。 LiOHのアルコール性水性溶液（15mlの水に３gのLiOH・H2Oを溶解させてメタノ ールで100mlに希釈することにより作った）36.5mlを20mlのメタノールの中の3g の3-フェニル-2-エトキシカルボニル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-プ ロパン酸エチルの溶液に撹拌のもとに加える。この混合物を室温（r．t．）にお いて撹拌のもとに２時間保ち、同時に3-フェニル-2-カルボキシ-2-（2-テトラヒ ドロピラニルオキシ）-プロパン酸リチウムの結晶が析出する。1．8g、融点＞23 0℃ 3-フェニル-2-エトキシカルボニル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-プ ロパン酸エチル（6g）の、EtOH（25ml）の中の溶液に25mgのｐＴＳ酸を加える。 r．t．において１２時間の後、その溶媒を真空のもとに蒸発させ、その混合物を 水とAcOEtとの間で溶解分配させ、その有機相を分離し、乾燥させ、僅かな容積 まで濃縮する。この残渣をSiO2（40g）の上に吸着させ、90：10のシクロヘキサ ン：AcOEtで溶離させることにより4.3gの3-フェニル-2-ヒドロキシ-2-エトキシ カルボニル-プロパン酸エチルの 油状物質が得られる。ＩＲ：3500、3000、1740、1600cm-1、ＨＮＭＲ（CDCl3） δ（TMS）：1．2-1．35t、3．35ｓ、3．15ｓ、4．2-4．3q、7，25s このエステル２ｇを上に記述したように、水性メタノール性LiOHでMeOHの中で 処理して1．2gの3-フェニル-2-ヒドロキシ-2-カルボニルプロパン酸リチウム塩 （融点〉300℃）を得る。ＩＲ：34001640cm-1、ＨＮＭＲ（D2O）δ（TNS）：3． 4s、7．2-7．35m 例３ 2．8gの2-（1．4-ジオキサン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸ジアリルの 溶液を、3mlのN-メチルピロリドンと17mlのベンゼンとの中の、鉱油中80%のNaH の0．31gの懸濁液に撹拌と窒素雰囲気のもとに加える。この混合物を水素の発生 が終わるまで30-40℃に加温し、次いでこれをr．t．に冷却する。次いで15mlの ベンゼンの中の3，5-ジトリフルオルメチル-ベンジルブロミド（3g）の溶液をそ の懸濁液に加える。この混合物を８時間撹拌し、次いでNaH2PO4の20%水溶液15ml で希釈する。有機相を分離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムの上で乾燥させる。 溶媒を蒸発させた後でその残渣をSiO2の上のクロマトグラフィー（90：10のシク ロヘキサン：AcOEtの溶離剤）により，精製して3．45gの3-（3， 5-ジトリフルオルメチル）-フェニル-2-アリロキシカルボニル-2-（1，4-ジオキ サン-2-イルオキシ）-プロパン酸アリルを得る。 例４ 例３の操作に従い、2．6gの2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロ パン二酸メチルを用いて2．81gの3-（3，5-ジトリフルオルメチル）-フェニル-2 -メトキシカルボニル-2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-プロパン酸メチ ルが得られる。 例５ 例２及び例３と同様にして、適当なハロゲン化ベンジルまたはベンジルスルホ ナートを、下記のアセタリックエーテル類、すなわち2-ヒドロキシ-1，3-プロパ ン二酸メチル、同エチル、同アリルまたは同p-メトキシベンジルエステルの2-（ 2-テトラヒドロピラニルエーテル）、2-（1，4-ジオキサン-2-イルエーテル）及 び2-（1，4-オキサチアン-2-イルエーテル）の脱プロトン形のものと反応させる ことにより、下記の各酸の対応するエステルのアセタリックエーテルを作る：3- フェニル-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（4-ビフェニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（3，4，5-トリメトキシ）フェニル-2-ヒドロキシ-2 -カルボキシ-プロパン酸、 3-（2-フリル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（2-チエニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（α-ナフチル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（β-ナフチル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（3，5-ジメチル-イソキサゾール-5-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロ パン酸、 3-（4-ホルミルオキシ-3，5-ジメトキシ）フェニル-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ -プロパン酸、 3-（4-アセトキシ-3，5-ジ-tert-ブチル）フェニル-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ −プロパン酸。 例６ 例２及び例３に従い、C1-C12のアルキル類、アルケニル類またはアルキニル類 のハロゲン化物（好ましくは沃化物、臭化物）又はスルホナート、C3-C12のシク ロアルキル類またはシクロアルケニル類のハロゲン化物又はスルホナートを、2- （2-テトラヒドロピラニルオキシ）、2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）又は 2-（1，4-オキサチアン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸のメチル、エチル、 アリル又はp-メトキシ ベンジルのエステルと反応させることにより下記の種々の酸のエステルの対応す るアセタリックエーテルが得られる： 2-ヒドロキシ-2-メチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-アリル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-（ブタ-2-イン）-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロペンチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロペンチルメチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシルメチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロペンチルエチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシルエチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-（ノルボルン-2-エン-sin-7-イルメチル）-1，3-プロパン二酸 。 これらは所望の場合にMeOH-H2Oの中でLiOHで加水分解してこのもののリチウム 塩及び対応する遊離酸にする。 例７ EtOH（10ml）の中の0．5gの3-（4-ホルミルオキシ-3,5-ジメトキシ）フェニル -2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-エトキシカルボニル-プロパン酸 エチルの溶液に25mgのｐＴＳ酸を加えたものを室温において12時間保つ。蒸発乾 固した後、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（30：70のシクロヘキ サン−酢酸エチルの溶離剤）により精製して0.22gの3-（4-ヒドロキシ-3，5-ジ メトキシ）フェニル-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-プロパン酸エチルを 得る。 例８ 5mlの無水MeOHの中の0．5gの3-（4-アセトキシ-3，5-ジ-tert-ブチル）フェニ ル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-メチル−カルボニル-プロパン酸メ チルの溶液に80mgの無水の炭酸カリウムを加えたものを室温において３時間撹拌 のもとに保つ。不溶解物を瀘過分離し、過剰の溶媒を真空のもとに蒸発させる。 残渣を酢酸エチルと水との間で溶解分配させる。有機相を水で中性になるまで洗 浄し、次いで硫酸ナトリウムの上で乾燥する。溶媒を蒸発させることによって0 ．18gの3-（4-ヒドロキシ-3，5-ジ-tert-ブチル）フェニル-2-（2-テトラヒドロ ピラニルオキシ）-2-メチルカルボニル-プロパン酸メチルが得られる。各アルカ リ性水性相を合一して強く撹拌しながら容量で半量のAcOEtの存在のもとにpH 6 ．8まで中和する。有機相を分離して通常のように後処理した後、0．09gの3-（4 -ヒドロキシ-3，5-ジ-tert-ブチル）フェニ ル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ-プロパン酸メチルが得 られる。 例９ 水-MeOHの中のLiOHの溶液40mlを、20mlのMeOHの中の4．08gの3-（4-ホルミル オキシ-3，5-ジメトキシ）フェニル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-エ トキシカルボニル-プロパン酸エチルの溶液に加える。この混合物を室温に12時 間保ち、次いで蒸発乾固させる。残渣を水とAcOEtとの間で溶解分配させて有機 相を水で中性になるまで洗浄して捨てる。各水性アルカリの相を合一してNaClを 飽和させ、同容積のAcOEtを加え、次いでその反応混合物の温度を外部冷却によ って5-12℃に保ち、強く撹拌しながら酸添加してpH 6-6．5にする。有機相を迅 速に分離し、少量のNaCl溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後で2．1gの3 -（4-ヒドロキシ-3，5-ジメトキシ）フェニル-2-（2-テトラヒドロピラニルオキ シ）-2-カルボキシプロパン酸を得る。 同様にして下記の各酸の2-（2-テトラヒドロピラニルエーテル）、2-（1，4- ジオキサン-2-イルエーテル）及び2-（1，4-ジオキサチアン-2-イルエーテル） を作る： 3-（4-ビフェニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（3，4，5-トリメトキシ）フェニル-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸 、 3-（2-フリル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（2-チエニル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（α-ナフチル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（β-ナフチル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（3，5-ジメチル-イソキサゾール-5-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロ パン酸、 3-（4-ヒドロキシ-3，5-ジ-tert-ブチル）フェニル-2-ヒドロキシ）-2-カルボキ シ-プロパン酸、 2-ヒドロキシ-2-メチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-アリル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-（ブタ-2-イン）-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロペンチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロペンチルメチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシルメチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロペンチルエチル-1，3-プロパ ン二酸、 2-ヒドロキシ-2-シクロヘキシルエチル-1，3-プロパン二酸、 2-ヒドロキシ-2-（ノルボルン-2-エン-syn-7-イルメチル）-1，3-プロパン二酸 。 例１０ 窒素雰囲気のもとに撹拌しながら25mlの無水のTHFの中の2．64gの2-（2-テト ラヒドロピラニルオキシ）-1，3-プロパン二酸メチルの-78℃に冷却した溶液を 、THF中のナトリウムビス−トリメチルシリルアミドの1M溶液の20mlに滴加する 。添加（約20分）の最後にその混合物を-78℃おいて更に15分間保ち、温度を-30 ℃にし、そして撹拌を更に30分間続ける。その後で、８mlの無水THFの中の3-ter t-ブトキシカルボニルアミノプロピルブロミド（2．38g）の溶液を、-30℃にお いて30分間撹拌を続けながら15分間の間に加え、次いで室温まで加温し、そして 撹拌を更に３時間続ける。この混合物を真空のもとに僅かな容積（5-8ml）まで 濃縮し、モノ塩基性燐酸ナトリウムの飽和冷溶液の過剰で希釈し、そしてAcOEt で繰り返し抽出する。各有機相を合一し、氷で中性になるまで洗浄し、乾燥し、 そして蒸発乾固する。その残渣をSiO2の上でのクロマトグラフィー（20：80のシ クロヘキサン-AcOEt溶離剤）によ り精製して3．06g（76．6%）の5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-（2-テトラ ヒドロピラニルオキシ）-2-メトキシカルボニル-ペンタン酸メチルを得る。 MeOH（８ml）の中の1．2gのこの化合物の溶液を室温において25gのｐＴＳ酸で ６時間処理して0．82gの5-tert-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ カルボニル-ペンタン酸メチルが得られ、このものを次にMeOH-H2Oの中でMeOHとL iOHとで処理することによって5-tert-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-2-カル ボキシ−ペンタン酸リチウム塩（融点〉250℃）に転化させる。 1．2gの5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-（2-テトラヒドロピラニルオキ シ）-2-メトキシカルボニル-ペンタン酸メチルの溶液をMeOH-H2Oの中でMeOHとLi OHとで処理することにより5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-（2-テトラヒド ロピラニルオキシ）-2-カルボキシ-ペンタン酸リチウム塩（融点300℃）を生ず る。 例１１ 例10の操作において（R）及び（S）の（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル）メチ ルブロミド、（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル）メチルヨーディド、（R）及び（S ）の（1-ＢＯＣ-ピペリジン-3-イル）メチルプロミド、2-ベンジルオキシカルボ ニルアミノエチ ルブロミド、（R）及び（S）の（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル）メチルブロミド 、フェニルチオメチルクロリド、4-クロル-フェニルチオメチルクロリド、4-メ トキシ-フェニルチオメチルクロリドから選ばれたハロゲニドと、2-ヒドロキシ- 1，3-プロパンニ酸のメチル、エチル、アリル及びp-メトキシベンジルエステル の2-（2-テトラヒドロピラニルエーテル）、2-（1，4-2-（1，4-ジオキサン-2- イルエーテル）及び2-（1，4-オキサチアン-2-イルエーテル）から選ばれたアセ タリックエーテルとを用いて下記の各酸の対応するアセタリックエーテルの各エ ステルを作る： （R）及び（S）の3-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボ キシ-プロパン酸、 （R）及び（S）の3-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキ シ-プロパン酸、 3-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（2-ベンジルオキシカルボニルアミノ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパ ン酸、 （R）及び（S）の3-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキ シ-プロパン酸、 3-（フェニルチオ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（4-クロル-フェニルチオ）-2-ヒドロキシ-2-カル ボキシ-プロパン酸、 3-（4-メトキシ-フェニルチオ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸。 例１２ 4．3gの2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3-プロパン二酸エチルを、 撹拌のもとに湿分を遮断し、温度を０ないし５℃に保って11mlのNaエトキシド溶 液（0．72gのNaから作った）に加える。１時間後に、EtOH 8mlの中の2．4gの3- ピリジルメチルクロリド塩酸塩の溶液をその中に滴加する。急速に赤色に変わっ た反応混合物を室温において撹拌しながら更に24時間保つ。EtOHを蒸発除去し、 そしてその残渣をAcOEtとモノ塩基性燐酸カリウムの20%水溶液との間で溶解分配 させる。有機相を分離し、蒸発乾固させてその残渣（約４g）を16mlの2NHClで溶 解し、４時間室温に保ち、タルトロン酸エチルをAcOEtで抽出することによって 除去する。pH 8-8．5にアルカリ性にし、引き続いてAcOEtで抽出し、その有機抽 出液を通常的に後処理し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた後 、その水性相から1．8gの3-（ピリド-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボ ニル-プロパン酸エチルが油状物として得られる。ＩＲ：3500、3000、1740、159 0cm-1、ＴＣＬ（SiO2、Rf 0．24の１スポット、溶離 剤 AcOEt）、ＨＮＭＲ（CDCl3）δ（TMS）：1．2-1．3t、3．3s、4．15-4．3q、 7．1-7．2q、7．6-7．65m、8．4-8．5m 4mlのMeOHの中の0．23gのこの化合物の溶液を、MeOH-H2Oの中のLiOH溶液3．1m lで室温において処理する。12時間後に結晶性の3-（ピリド-3-イル）-2-ヒドロ キシ-2-カルボキシ-プロパン酸リチウム塩0．13gが沈殿する。融点：〉300℃、 ＩＲ：3400（d）1640cm-1 例１３ 5mlのEtOHの中の7．8gの2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-1，3-プロパン 二酸エチルの溶液を撹拌及び不活性ガス雰囲気のもとに、ナトリウムエトキシド の溶液（12ml、0．76gのNaより）に加える。EtOH（40ml）の中の６gのキノリン- 2-メチルクロリドの溶液をその混合物に加え、これを室温において８時間撹拌す る。EtOHを蒸発除去する。残渣をAcOEtとモノ塩基性燐酸カリウムの５％水溶液 との間で溶解分配させる。各有機相を合一し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、そ して蒸発乾固させる。エチルエーテル−へキサンから結晶化させることによって 、11．5gの3-（キノリン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-エ トキシカルボニル-プロパン酸エチルが得られる。融点：75-78℃、ＩＲ（ヌジ ョール）：2900、1740、1600cm-1、ＨＮＭＲ（CDCl3）δ（TMS）：1．15-1．35 2t、1．45-1．6m、1．6-1．7m、1．7-1．9m、3．35-3．5m、3．75-3．85d、3．8 5-3．95m、4．15-4．35m、5．2-5．3t、7．4-7．55m、7．6-7．75m、7．75-7．8 5m、7．9-8．1q 水10mlと2．4mlの2N HClとの中の0．92gのこの化合物の溶液を室温において２ 時間保ち、これをAcOEt（3×2ml）で繰り返し抽出する。各有機相を合一し、0． 2N HCl（2×1ml）で洗浄し、そして捨てる。各水性相を合一してN KOHでpH 8ま でアルカリ性にして3-8℃に冷却する。この混合物をAcOEtで抽出する（2×10ml ）。合一した有機相を2%のモノ塩基性燐酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムの 上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、その油状残渣（0．85g）をエーテルエチ ルーへキサンから結晶化させて0．59gの3-（キノリン-2-イル）-2-ヒドロキシ-2 -エトキシカルボニルプロパン酸エチルが得られる。融点：71-72℃、ＩＲ（ヌジ ョール）：2800、1740、1600cm-1、ＨＮＭＲ（CDCl3）δ（TMS）：1．15-1．3t 、3．7s、4．2-4．3q、7．０ｓ、7．3-7．4d、7．45-7．55m、7．65-7．75m、7 ．9-8．0d、8．1-8．2d 後者のエステルの0．22gを室温において12時間 MeOH-H2Oの中でKiOHで加水分解することにより、0．16gの3-（キノリン-2-イル ）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸リチウム塩が分離される。融点：〉3 00℃、ＩＲ（ヌジョール）：3350、1640、1600cm-1、ＨＮＭＲ（D2O）δ（TMS） ：3．6s、7．4-7．6m、7．65-7．8m、7．8-8．0m、8．15-8．25d 5mlのメタノールの中の3-（キノリン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニル オキシ）-2-エトキシカルボニル-プロパン酸エチル（0．5g）の溶液をMeOH-H2O の溶液中のLiOHで処理することにより加水分解する。室温において12時間の後に その溶媒を真空のもとに蒸発除去し、その残渣をAcOEtとモノ塩基性燐酸カリウ ムの飽和溶液の過剰との間で溶解分配させる。有機相を分離し、乾燥し、蒸発乾 固して0．39gの3-（キノリン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2 -カルボキシプロパン酸が得られる。 例１４ 7．1gの2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-1，3-プロパン二酸メチルをア ルゴン雰囲気のもとにMeOHの中のナトリウムメトキシド（0．69gのNaから）の溶 液15mlに加える。この混合物を室温において20分間撹拌し、次いでこれに10mlの MeOHの中の5．61gの2-ピリジルメタンスルホナートの溶液 を15分間の間に加える。この混合物を室温において８時間保ち、次いで蒸発乾固 させる。残渣をAcOEtとモノ塩基性燐酸ナトリウムの15%水溶液との間で溶解分配 させる。通常のように後処理して有機相からシリカゲルカラムの上で精製（70： 30のシクロヘキサン：AcOEt溶離剤）した後7．8gの3-（ピリド-2-イル）-2-（1 ，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-メトキシカルボニルプロパン酸メチルが得ら れる。 この化合物１gをMeOH-H2Oの中でMeOHとLiOHとで加水分解して0．79gの3-（ビ リド-2-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カルボキシ-プロパン酸 リチウム塩が得られる。融点：〉250℃。 2．8gの3-（ピリド-2-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-メトキ シカルボニル-プロパン酸メチルを水10ml及び2N H2SO4 4mlの中に溶解し、この 溶液を室温において８時間保ち、次いでAcOEt（2×2ml）で抽出する。合一した 各有機相を再び水で抽出（2ml）し、そして捨てる。合一した水性相からNaOHでp H 8．5に中和し、そしてAcOEtで抽出した後、1．88gの3-（ビリド-2-イル）-2- ヒドロキシ-2-メトキシ-カルボニル-プロパン酸メチルが得られる。融点：118-1 23℃、ＨＮＭＲ（CDCl3）δ（TMS）：3．5s、3．8s、6．6-6．7広幅s、7．1 -7．3m、7．6-7．75m、8．4-8．5d 12mlのMeOHの中の0．69gの上記化合物の溶液をMeOH-H2Oの中のLiOHの溶液9．3 mlで加水分解し、0．4gの3-（ピリド-2-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシプロ パン酸リチウム塩が得られる。融点：〉300℃、ＩＲ（ヌジョール）：3400、164 0cm-1ＨＮＭＲ（D2O）δ（TMS）：3．4s、7．2-7．35m、7．65-7．8m、6．3-8． 4m 例１５ 240mgのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを4mlのEtOHの中の0．26mg の3-（キノリン-2-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸の溶液に加え る。この混合物をエチルエーテルで希釈し、そして3-（キノリン-2-イル）-2-ヒ ドロキシ-2-カルボキシ-プロパン酸ビス-トロメタミン塩が分離する。 例１６ 2-メトキシエタノール（8ml）の中の3．4gの2-（2-テトラヒドロピラニルオキ シ）-2-｛（2-メトキシエチル）カルボニル｝-プロパン酸2-メトキシエチルの溶 液を室温において８時間25mgのｐＴＳ酸で処理する。この混合物を僅かな容積ま で蒸発させ、水で充分に希釈し、そしてAcOEtで抽出する。その有機相から2．5g の2-ヒドロキシ-2-｛（2-メトキシエ チル）カルボニル｝-プロパン酸2-メトキシエチルが回収されるが、これをジク ロルメタンに溶解し、1．3gの1，4-オキサチ-2-エン及び25mgのｐＴＳ酸と室温 において８時間、湿分を遮断して反応させる。0．3mlのピリジンを加え、この混 合物を僅かな容積まで濃縮し、そしてシリカゲルの上でクロマトグラフィーにか け（20：80：0．1のヘキサン-AcOEt-Pyr）、3．4gの2-（1，4-オキサチアン-2- イルエーテル）-2-｛（2-メトキシエチル）カルボニル｝-プロパン酸2-メトキシ エチルが得られる。 例１７ 20mgのｐＴＳ酸を12mlの1，4-ジオキシ-2-エンの中の1．6gの5-tert-ブトキシ カルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エチルの溶 液に加える。室温において５時間の後0．3mlのピリジンを加え、過剰の試薬を真 空のもとに蒸留し、そして残渣をシリカゲルの上でクロマトグラフイーにかけて 1．75gの5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ ）-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エチルが得られる。 例１８ 例２、３、１０、１２及び１４の操作において、4-ピリジルメチル、7-クロル -2-キノリンメチル、4-（2-キノリンメトキシ）ベンジル、3-（2-キノリンメト キシ）ベンジル、7-（2-キノリンメトキシ）-β-ナフチルメチル、7-（7-クロル -2-キノリンメトキシ）β-ナフチルメチル、1，3-ジオキサラン-2-メチル、7-メ トキシ-クマリン-4-メチル、6，7-ジメトキシ-クマリン-4-メチル、2-（1，3-ジ オキソラン-2-イル）エチルの群から選ばれる適当なハロゲン化物又はスルホン 酸エステルを用いてアセタリックエーテル、すなわち、2-ヒドロキシ-1，3-プロ パン二酸のエステル（メチル、エチル、アリル、p-メトキシベンジルエステル） の2-（2-テトラヒドロピラニルエーテル）、2-（1，4-ジオキサン-2-イルエーテ ル）、2-（1，4-オキサチアン-2-イルエーテル）と反応させることによって、下 記の各酸の対応するエステルを作る： 3-（4-ピリジル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ-プロパ ン酸、 3-（7-クロル-キノリン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カル ボキシ-プロパン酸、 3-（7-クロル-キノリン-2-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カル ボキシ-プロパン酸、 3-｛4-（2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ ）-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-｛4-（2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ ）-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-｛7-（2-キノリンメトキシ）β-ナフチル｝-2-（2-テ トラヒドロピラニルオキシ）-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-｛4-（7-クロル-2-キノリンメトキシ）フェニル｝-2-（2-テトラヒドロピラニ ルオキシ）-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-｛7-（7-クロル-2-キノリンメトキシ）β-ナフチル｝-2-（2-テトラヒドロピ ラニルオキシ）-2-カルボキシ-プロパン酸、 3-（1，3-ジオキソラン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カル ボキシ-プロパン酸、 4-（1，3-ジオキソラン-2-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カル ボキシ-ブタン酸、 4-（1，3-ジオキソラン-2-イル）-2-（1，4-ジオキサン-2-イルオキシ）-2-カル ボキシ-ブタン酸、 3-（7-メトキシ-クマリン-4-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ）-2-カ ルボキシ-プロパン酸、 3-（6，7-ジメトキシ-クマリン-4-イル）-2-（2-テトラヒドロピラニルオキシ） -2-カルボキシ-プロパン酸。 これらは次に対応する遊離酸及び／又は脱アセタール化した酸に変えてヒドロ キシエステル類を作り、そして最終的に加水分解して対応するヒドロキシ酸及び そのリチウム塩及び／又はトロメタミン塩にすることができる。 例１９ P．G．Baraldi等により”J．Heterocyclic Chem．”19．557（1982）に記述さ れた方法に従い、20mlの乾燥ジクロルメタンの中の、ベンズアルデヒド、4-ヒド ロキシ-ベンズアルデヒド、3，4，5-トリメトキシベンズアルデヒド、3，5-ジメ トキシ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド、3，5-ジメチル-4-ヒドロキシ-ベンズ アルデヒド、3，5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドの群から選 ばれたアルデヒド（0．0135mmol）の０℃に冷却した溶液に、１gの無水硫酸マグ ネシウム、3.1mlのトリエチルアミン、及び下記、すなわち2-ブロムエチルアミ ンヒドロブロミド、3-ブロムプロピルアミンブロミドヒドロブロミド、4-アミノ ブチルクロリドヒドロクロリドの群から選ばれたアミノアルキルハロゲニドハロ ゲン化水素塩の0．0135ミリモルを加える。この懸濁液を室温において１夜撹拌 し、真空のもとで濃縮し、Et2O（100ml）を加え、そして次にNaCl飽和溶液2×25 mlで洗浄する。溶媒を蒸発させることによって対応するシッフ塩基が黄色油状物 として得られる（ＩＲ：1660cm-1）。 ベンゼン（30ml）の中のその得られたイミンの溶液に0．018ミリモルのメルカ プト酢酸を加え、次いで15時間還流し、生じた一本をディーンスターク装置 の中で除去する。蒸発乾固させた後、その残渣をシリカゲルカラムの上でクロマ トグラフィーにより精製し（溶離剤：シクロヘキサン-AcOEt）、対応する（2-フ ェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）-アルキルハロゲニドを得る： 2-（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）-エチルブロミド、 3-（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）−プロピルブロミド、 4-（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）-ブチルクロリド、 2-｛2-（4-ヒドロキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝-エチルブロ ミド、 2-｛2-（3，5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イ ル｝-エチルブロミド、 2-｛2-（3，5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン -3-イル｝-エチルブロミド、 2-｛2-（3，5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3- イル｝-エチルブロミド、 2-｛2-（3，4，5-トリメトキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝-エ チルブロミド。 2mlのピリジンの中に溶解した0．5gの2-｛2-（4-ヒドロキシ-フェニル）-4-オ キソ-チアゾリジン -3-イル｝-エチルプロミドを室温において１夜0．6mlの無水酢酸で処理する。水 で充分に希釈し、希硫酸でpH 7．2に中和し、Et2Oで抽出し、溶媒を蒸発した後 、0．51gの2-｛2-（4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝ -エチルブロミドが回収される。同様にして下記の各化合物が作られる： 2-｛2-（3，5-ジメチル-4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イ ル｝-エチルプロミド、 2-｛2-（3，5-ジ-tert-ブチル-4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジ ン-3-イル｝-エチルブロミド、 2-｛2-（3，5-ジメトキシ-4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3- イル｝-エチルブロミド。 例２、３及び１０の操作において、存在するいずれかのフェノール基で保護さ れている、上述のようにして作られた適当な（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジ ン-3-イル）-アルキルハロゲニドを用い、適当なアセタリックエーテル、すなわ ち2-ヒドロキシ-1，3-プロパン二酸のメチル、エチル、アリル及びp-メトキシベ ンジルエステルの2-（2-テトラヒドロピラニルエーテル）、2-（1，4-ジオキサ ン-2-イルエーテル）、2-（1，4-オキサチアン-2-イルエーテル）と反応させる ことによって、下記の各酸の対応するアセタ リックエーテルのエステルを作る： 4-（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ- ブタン酸、 5-（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ- ペンタン酸、 6-（2-フェニル-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ- ヘキサン酸、 4-｛2-（4-アセトキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝-2-ヒドロキ シ-2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，5-ジメチル-4-アセトキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イ ル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，5-ジ-tert-ブチル-4-アセトキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン -3-イル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，5-ジメトキシ-4-アセトキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3- イル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，4，5-トリメトキシフェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝-2- ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸。 例８の方法に従う選択的エステル交換をMeOH/炭酸カリウム氷溶液の中でのエ ステル交換によって行なっ たときに、下記、すなわち 4-｛2-（4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝-2-ヒドロ キシ-2-メトキシ-カルボニル-ブタン酸メチル、 4-｛2-（3，5-ジメチル-4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イ ル｝-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 4-｛2-（3，5-ジ-tertブチル-4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン -3-イル｝-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 4-｛2-（3，5-ジメトキシ-4-アセトキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3- イル｝-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル の好適なアセタリックエーテルより出発して、下記の各酸のメチルエステルの対 応するアセタリックエーテルが作られる： 4-｛2-（4-ヒドロキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イル｝-2-ヒドロ キシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，5-ジメチル-4-ヒドロキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3-イ ル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジ ン-3-イル｝-2-ヒドロキシ -2-カルボキシ-ブタン酸、 4-｛2-（3，5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル）-4-オキソ-チアゾリジン-3- イル｝-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸。 このものは所望の場合に、対応する遊離酸及び／又は脱アセタール化した酸に 変えて対応するエステル類を作り、そして最終的に加水分解して対応するヒドロ キシ酸又はそのリチウム塩及び／又はトロメタミン塩にする。 例２０ 38.5gの3-クロルプロピルアミン塩酸塩を１ＮNaOH水溶液320ml及びTMF220mlに 撹拌しながら加える。この混合物に30分の間に73mlのtert-ブチルカルボナート 及び0．5gのトリエチルベンジルアンモニウムブロミドを加え、これを24時間撹 拌し、次いでTHFを蒸留する。その水性相を10%濃度KHSO4水溶液で希釈すること により酸性化して酢酸エチルで繰り返し抽出する。各有機抽出液を合一し、水で 洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させ、そして蒸発乾固して44gの3-tert-ブトキシカル ボニルアミノ-プロピルクロリドを得る。 ＩＲ：（C=O 1700cm-1）（-NH- 3350cm-1）（C-Cl780cm-1） ＴＬＣ（AcOEt-アセトン5：15）Rf=0．53 例２１ 0．5gのトリエチルベンジルアンモニウムクロリド及び100mlのN NaOHと25mlの tert-ブチルカルボナートを撹拌しながら30分間の間に80mlのTHFの中の18gの4- メトキシカルボニル-ピペリジン塩酸塩の懸濁液に加える。撹拌を24時間保ち、 テトラヒドロフランを真空のもとに蒸発させ、通常的に後処理した後、23．4gの 1-tert-ブトキシ-カルボニル-4-メトキシカルボニル-ピペリジンを得る。 この化合物の23gを80mlのジグライム（diglyme）の中の28．5gのLiBrと13．2g のNaBH4との懸濁液に加える。この混合物を50℃に１時間加熱し、水の中に注ぎ 込んでN HClで酸性化する。 酢酸エチルで抽出し、通常的に洗浄し、そして有機相を乾燥させて溶媒を真空 のもとに蒸発させた後で17gの（1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル ）-メタノールが得られ、このものはピリジン中でp-トルエンスルホニルクロリ ド（15．g）と反応させることによって26．5gの（1-tert-ブトキシカルボニル- ピペリジン-4-イル）-メタノールp-トルエンスルホナートを与える。 この化合物3．7gの溶液をアセトン中でNaBrのモル過剰（5g）で処理して2．6g の（1-tert-ブ トキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル）-メチルブロミドが得られる。同様にし てNaIの過剰との反応によって（1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル ）-メチルヨーダィドが得られる。 例２２ 無水のTHF（60ml）の中のL-ＢＯＣ-ピペコリン酸の-10℃に冷却した溶液に6． 1mlのTEA、1gの4Aモレキュラーシーブを加え、次いで4．2mlのエチルクロロホル マートの溶液を滴加する。この混合物を１時間にわたり-10℃ないし-5℃におい て撹拌し、瀘過し、真空のもとに半分の容積まで濃縮する。得られた溶液を次に 無水のTHF（50ml）の中の7．5gのNaBH4の-10℃に冷却した懸濁液に加える。２時 間の後にこの混合物をKHSO4の10%溶液150mlで注意深く希釈し、その温度をほぼ ０℃に保ち、次いで酢酸エチルで繰り返し抽出する。各有機相を合一し、NaHCO3 飽和溶液及び水で繰り返し洗浄する。溶媒を蒸発させることによって6．2gのL- （1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イル）-メタノールが得られ、このものは次に例２１ の方法に従ってL-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-3-イル）-メチルブロミドに変換され る。 例２３ L-ＢＯＣ-プロリノール（［α］D-54．9、EtOH 2%、融点59-60℃）のトリフェ ニルホスフィン及び CBr4との反応によってL-（1-ＢＯＣ−ピロリジン−2-イル）-メチルブロミドが 得られる。 例２４ 50mlのN-メチル-ピロリドンの中の15gのK tert-ブチラートの懸濁液を21ml のマロン酸ジエチルに撹拌のもとに加え、次いで5mlのN-メチルピロリドンの中 の22gの3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルブロミドの溶液を約40-50℃ において15-20分間の間に滴加する。50℃における加熱を更に１８時間継続し、 次にその反応混合物を冷却し、水（150ml）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出 する。合一した各有機相から通常の後処理の後でその溶媒を蒸発させることによ って42gの粗生成物が得られ、このものはシリカゲルの上でのクロマトグラフィ ー（ヘキサン−酢酸エチル9：1の溶離剤）の後、32gの5-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エチル（5-ＢＯＣ-アミノ-2-エトキ シカルボニル-ペンタン酸エチル）が油状物質として得られる。 ＩＲ（正味）：3400、300、1710cm-1 ＨＮＭＲ（CDCl3）：1．2-1．3（t）、1．4-1．45（s）、1．45-1．6（m）、1 ．85-1．95（m）、3．05-3．2（q）、3．15-3．4（t）、4．1-4．25（q）、4．6 （s） 同様にして対応するマロン酸エステルから下記の化合物が得られる： 4-ＢＯＣ-アミノ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-ＢＯＣ-アミノ-2-エトキシカルボニル-オクタン酸エチル、 2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-1-イル）-ブタン酸メチル、 2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-1-イル）-ブタン酸メチル、 2-メトキシエチルカルボニル-4-（モロホリン-1-イル）-ブタン酸メトキシエチ ル、 （R）-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル）-ブタン酸メチ ル、 （S）-2-エトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イル）-ブタン酸エチ ル、 （S）-2-エトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル）-ブタン酸エチ ル、 （S）-2-エトキシカルボニル-4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル）-ブタン酸エ チル、 2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-3-イル）-ブタン酸エチル、 2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-4-イル）-ブタン酸エチル、 2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-2-イル）-ブタン酸エチル、 （S）-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル）-ブタン酸メチ ル。 例２５ 10mlのベンゼンの中の5-ＢＯＤ-アミノ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エ チル（4g）の溶液を撹拌のもとに20mlのベンゼンの中の0．39gの水素化ナトリウ ム（鉱油中の80%分散液）の懸濁液に加える。この混合物を室温において15分間 保ち、次に45℃に約30分間、透明溶液が得られるまで加熱し、これを6-8℃に冷 却し、次いでこれに20mlのベンゼンの中の3．3gの過酸化ベンゾィルの溶液を約1 ．15時間の間に加える。撹拌を更に30分間継続し、次いで0．4gのトリフェニル ホスフィンを加える。更に15分間の後、この混合物を冷水で希釈する。有機相を 5%NaHCO3、水、5%KHSO4及び水で繰り返し洗浄し、乾燥させ、そして蒸発乾固さ せて5．2gの粗生成物を得る。シリカゲルの上での1：1のヘキサン：ヘキサン− 酢酸エチル勾配の中でのクロマトグラフィーによって3．8gの5-ＢＯＣ-アミノ-2 -ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エチル（油状）が得られ る。 ＴＬＣ（10：1 CH2Cl2-Et2O）Rf=0．5 ＩＲ：（-NH-3400cm-1）（C=O 1740cm-1広幅ピーク）（芳香環1600cm-1） ＮＭＲ（CDCl3/TMS）：（δ）=1．25-1．35t、1．45s、1．55-1．75m、2．3-2 ．45m、3．1-3．25q、4．2-4．35q、4．55s、7．4-7．65m、8．05-8．15m 及び0．7gの5-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸 エチル（油状）が得られる。 ＴＬＣ（10：1 CH2Cl2-Et2O）Rf=0．21 ＩＲ：（-OH及び-NH-3400cm-1広幅ピーク）（C=O 1720cm-1広幅ピーク） ＮＭＲ（CDCl3/TMS）：（δ）=1．2-1．35t、1．43s、1．45-1．6m、2．0-2． 1m、3．05-3．2q、3．2-4．05広幅ピーク、4．2-4．35q、4．6s 例２６ 例２５の方法において例２４の方法に従い作ったアルキルマロナートを用いて 下記の化合物を作る： 4-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル−オクタン酸エチル、 2-メトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-4-（ピロリジン-1-イル）-ブタン酸メチル 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-1-イル）-ブタン酸メチル 、 2-ヒドロキシ-2-メトキシエチルカルボニル-4-（モルホリン-1-イル）-ブタン酸 メトキシエチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル） -ブタン酸メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イル） -ブタン酸エチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル） -ブタン酸エチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル ）−ブタン酸エチル、 2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-3-イル）-ブタン酸エチル、 2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-4-イル）-ブタン酸エチル、 2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-2-イル）-ブタン酸エチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル） -ブタン酸メチル、 4-ＢＯＣ-アミノ-2-ベンゾイロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-ＢＯＣ-アミノ-2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-オグダン酷エチル 2-べンゾイロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-1-イル）-ブタン酸メ チル、 2-ベンゾイロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-1-イル）-プタン酸メ チル、 2-ベンゾイロキシ-2-メトキシエチルカルボニル-4-（モルホリン-1-イル）-ブタ ン酸メトキシエチル、 （R）-2-ベンゾィロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イ ル）-ブタン酸メチル、 （S）-2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イ ル）-ブタン酸エチル、 （S）-2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イ ル）-ブタン酸エチル、 （S）-2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（1-ベンジル-ピペリジン-3- イル）-ブタン酸エチル、 2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-3-イル）-プタン酸エチル 、 2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-4-イル）-ブタン酸エチル 、 2-ベンゾイロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピリド-2-イル）-プタン酸エチル 、 （S）-2-ベンゾイロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イ ル）-ブタン酸メチル。 例２７ 40mlの無水メタノーソレの中の4gの5-ＢＯ Ｃ-アミノ-2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エチルと2gの K2CO3との、0-5℃に冷却した混合物を１時間撹拌する。過剰の炭酸カリウムを瀘 別した後でこの溶液を2N HClでpH6に酸性化し、そして分離する塩を瀘過する。 溶媒を真空のもとに蒸発除去し、そして残渣を冷水と酢酸エチルとの間で溶解分 配させる。有機相を5%K2CO3冷溶液及び水で繰り返し洗浄して中性にし、硫酸ナ トリウムの上で乾燥し、そして蒸発乾固させる。残渣（3g）を溶離し、30gのシ リカゲルの上で精製（溶離剤は95：5ないし80：20のヘキサン−酢酸エチルであ る）して安息香酸メチルと1．8gの5-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカ ルボニル-ペンタン酸メチル（油状）とを得る。 ＴＬＣ（4：6のAcOEt-ヘキサン）Rf=０．19 ＩＲ：（-OH及び-NH- 3400cm-1広幅ピーク）（C=O 1730cm-1広幅ピーク） ＮＭＲ（CDCl3/TMS）：（δ）=1．45s、1．45-1．6m、2．0-2．1m、3．05-3．2 q、3.8ｓ、4．6s 塩基性抽出液を20%KHSO4で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出することにより 、0．17gの5-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ペンタン酸が 得られる（油状）。 ＴＬＣ（3：1：1のnBuOH-AcOH-H2O）Rf=0．54 例２８ 例２７の方法において例２６に従い作った2-ベンゾイルオキシ誘導体を用いて 下記の化合物を作る： 4-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-オクタン酸メチル、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-1-イル）-プタン酸メチル 、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-1-イル）-ブタン酸メチル 、 2-ヒドロキシ-2-メトキシエチルカルボニル-4-（モルホリン-1-イル）-ブタン酸 メチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル） -ブタン酸メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イル） -ブタン酸メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル） -ブタン酸メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル ）-ブタン酸メチル、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピリド-3-イル）-ブタン酸メチル、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピリド-4-イル）-プタン酸メチル、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピリド-2-イル）-ブタン酸メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル） -ブタン酸メチル、 及びそれらのヘミエステル： 4-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸、 8-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-オクタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イル） -ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル） -ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル ）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピリド-3-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピリド-4-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピリド-2-イル）-ブタン酸、 （R）及び（S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4 -（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル）-ブタン酸。 例２９ 1．5mlの水の中に0．3gのLiOH・H2Oを溶解し、そしてこの溶液をMeOHで希釈し て全量を10mlにする。0-5℃に予備冷却したこの溶液を、10mlのMeOHの中の1gの5 -ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ペンタン酸メチルの０℃ に冷却した溶液に加える。この混合物を温和な撹拌のもとに0-5℃に２４時間保 つ。白色結晶状沈殿が分離するが、これを瀘過し、MeOHで洗浄し、乾燥して0．8 6gの5-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ペンタン酸リチウム塩を得る （融点：〉300℃）。 ＴＬＣ（3：1：1のnBuOH-AcOH-H2O）Rf=0．35 ＩＲ：（C=O 1700cm-1）（COO-1595cm-1，1620cm-1）（-OH，-NH-3500-3300cm-1 ） 5-8℃に予備冷却した2mlの水の中の0．5gの上記リチウム塩の溶液を撹拌しな がら、予備冷却した5mlの酢酸エチルで処理し、そして5%KHSO4溶液でpH 5-5．5 に酸性化する。撹拌を数分間継続し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムの上で 乾燥して蒸発乾固させ、0．39gの5-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ- 5-ペンタン酸を得る。 ＴＬＣ（3：1：1のnBuOH-AcOH-H2O）Rf=0．35 例３０ 例２８のエステル及びヘミエステルより出発して例２９の方法に従う水化リチ ウムによる加水分解によって遊離の酸及びそのリチウム塩として下記の化合物を 作る： 4-ＢＯＣアミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 8-ＢＯＣアミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-オクタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-2-イル）-ブタン 酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（1-ＢＯＣ-ピペリジン-4-イル）-ブタン 酸、 （R）及び（S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル ）-ブタン酸。 例３１ 6mlのMeOHの中の0．45gの2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジ ン-1-イル）-プタン酸メチルの溶液を5mlのLiOH水性メタノール性溶液により約 ０℃において加水分解させる。沈殿を濾過することによって0．32gの4-（ピペリ ジン-1-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸のリチウム塩が得られる。 イオン交換カラム［例えばBioradAGの10mlの4-XA（anionic）］の上でのこの塩 の水溶液の溶離によりそして溶離液を凍結乾燥した後での水による溶離によって 4-（ピペリジン-1-イル）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸が遊離の酸とし て得られる。 同様にして、下記の酸のリチウム塩及び遊離酸が得られる： 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピロリジン-1-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（モルホリン-1-イル）-ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（1-ベンジル-ピペリジン-3-イル）-ブタ ン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピリド-3-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピリド-4-イル）-ブタン酸、 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピリド-2-イル）-ブタン酸。 例３２ ＣH2Cl2の中の1gの5-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-メトキシカルボニル-ペン タン酸メチルの溶液に-5ないし0℃においてトリフルオル酢酸（1ml）を加える。 この混合物を１夜0℃に保ち、0ないし15℃に保たれた浴液の中で真空のもとに蒸 発乾固 させ、無水エチルエーテルで希釈し、そして再び蒸発乾固させ、次いで残渣をエ チルエーテル-ヘキサンの混合物の中に懸濁させ、-5ないし0℃の冷蔵庫の中に24 時間入れる。5-アンモニウム-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ペンタン酸 メチルトリフルオロアセテートが得られる。融点：82-85℃ ＴＬＣ（3：1：1のnBuOH-H2O-AcOH）Rf=0．32 ＩＲ：（C=0 1680cm-1，1730cm-1）（-OH，NH3+3500-3100cm-1） ＮＭＲ（DMSO/TMS）：（δ）=1．45-1．65m1．85-2．0m、2．75-2．9t、3．35 s、3．7s、7．3-7．8広幅バンド この塩0．3gを1mlの水に溶解した予備冷却した溶液を酢酸エチル（4ml）及び2 0%濃度の2塩基性燐酸ナトリウム溶液の過剰で処理する。有機相を分離し、乾燥 し、蒸発乾固させて0．2gの5-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ペン タン酸メチルを得る。 同様にして下記のタルトロン酸エステルがトリフルオル酢酸塩として、又は遊 離塩基として得られる： 4-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-オクタン酸メチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-2-イル）-ブタン酸 メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-2-イル）-ブタン酸 メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-4-イル）-ブタン酸 メチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-3-イル）-ブタン酸 メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-2-イル）-ブタン酸 メチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-2-イル）-ブタン酸 メチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-4-イル）-ブタン酸 メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピペリジン-3-イル）-ブタン酸 メチル。 例３３ 例３１の操作を用い、メタノール中でのLiOHによる加水分解及び引き続くアニ オン樹脂でのイオン交換による脱塩によって下記の各タルトロン酸がリチウム塩 として、及び／又は遊離の酸として得られる： 4-アミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸、 8-アミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-オクタン酸、 （R）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピロリジン-2- イル）-ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-2-イル）-ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-4-イル）-ブタン酸、 （R）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-3-イル）-ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピロリジン-2-イル）-ブタン酸、 （R）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-2-イル）-ブタン酸、 （R）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-4-イル）-ブタン酸、 （S）-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-4-（ピペリジン-3-イル）-ブタン酸、 5-アミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ペンタン酸。 例３４ 0．2gの4-ＢＯＣ-アミノ-2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸を-10ないし5 ℃においてCH2Cl2：トリフルオル酢酸の1：1の混合物0．2mlで処理し、この温度 を12時間保つ。溶媒を真空のもとに注意深く蒸発させた後、エチルエーテル−ヘ キサンからの結晶化により60mgの4-アンモニウム-2 -ヒドロキシ-2-カルボキシ-ブタン酸のトリフルオル酢酸塩が得られる。 例３５ 例３２の方法と同様にして例６及び７のＢＯＣ-アミノ誘導体をトリフルオル 酢酸と反応させることにより、下記の化合物が得られる： 5-アミノ-2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-ペンタン酸エチル、 4-アミノ-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-アミノ-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-オクタン酸エチル、 （R）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-2-イル）-ブタン酸 メチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピペリジン-2-イル）-プタン酸 エチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピペリジン-4-イル）-ブタン酸 エチル、 （S）-2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-4-（1-ＢＯＣ-ピロリジン-2-イル） -ブタン酸メチル、 4-アミノ-2-ベンゾイルオキシ-2-メトキシカルボニル-ブタン酸メチル、 8-アミノ-2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-オクタン酸エチル、 （R）-2-ベンゾイルオキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-2-イル）-ブ タン酸メチル、 （S）-2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピペリジン-2-イル）-ブ タン酸エチル、 （S）-2-ベンゾイルオキシ-2-エトキシカルボニル-4-（ピペリジン-4-イル）ブ タン酸エチル、 （S）-2-ベンゾイルオキシ-2-メトキシカルボニル-4-（ピロリジン-2-イル）-ブ タン酸メチル。 例３６ 2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-5-アミノ-ペンタン酸リチウム塩の氷溶液をN HCl でpH 7．05に中和し、そしてこれに化学量論量の塩化バリウム溶液を加える。こ の混合物を室温に20分間保ち、そして2-ヒドロキシ-2-カルボキシ-5-アミノ-ペ ンタン酸のバリウム塩が沈殿するが、これを濾過して真空のもとに乾燥する。こ の塩は分解とともに融点268-270℃を有する。 例３７ 例２５と同様にして、マロン酸ジエチルの2-ピリジル-メタノールp-トルエン スルホン酸によるアルキレーションは、2-エトキシカルボニル-3-（ピリド-2-イ ル）プロピオン酸エチルを油状物質として与える。 ＩＲ（正味）：3000、1720、1600cm-1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3/TMS）：1．15-1．25（t）、3．3-3．4（d）、4．05-4．15 （t）、4．1-4．25（q）、7．05-7．25（m）、7．5-7．65（m）、8．45-8．55（ m） 引き続く過酸化ベンゾイルによる処理（例２５の操作に従う）は2-ベンゾィル オキシ-2-エトキシカルボニル-3-（ピリド-2-イル）プロピオン酸エチルを油状 物として与える。 ＩＲ（正味）：3000、1720、1600cm-1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3/TMS）：1．2-1．35（t）、3．9（s）、4．25-4．4（m）、 7．05-7．15（m）、7．35-7．45（t）、7．45-7．6（m）、7．9-8．0（m）、8． 45-8．5（m） 引き続く例２７の方法に従うエステル交換（MeOH/K2CO3）は下記を得ることを 許容する： 2-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-3-（ピリド-2-イル）-プロパン酸メチル（ 結晶物質として、融点121-124℃） ＩＲ（ヌジョール）：2900、1720、1600cm-1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3/TMS）：3．5（s）、3．75（s）、6．7（s）、7．1-7．25 （m）、7．6-7．7（m）、8．4--8．5（m）
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１０月２５日 【補正内容】 ているＮ原子及びＣ原子と一緒になって５ないし７員環の窒素ヘテロ環を形成し 、 ｍは零又は１から３までの整数であり、 ｎは零又は１から１２までの整数であり、 ｐは２又は３の整数であり、 但しその際ｍ及びｎは、Ra、Rb，B及びRがＨであるときは同時に零であることは できず、そしてR2とR3とは独立に水素、メチルであるか、又はそれらはピペリジ ノ基を形成する］ より選ばれ、骨粗鬆症及び骨代謝障害に対する医薬剤として用いられるものであ る。 一般式（Ｉ）から特に除外される化合物はMannich及びBauroth［Berichte，55 （1922）3504］によって記述されているが、彼等は他方において治療的な利用は なんら示しておらず、それどころかこれは、上記式（Ｉ）の化合物とともに本発 明の範囲に属するものである。 式Ｉにおいて RaとRbとがメチルであり、Bが水素であり、nが1であり、Rが5-メチル-フル-2-イ ルである化合物、 RaとRbとがメチルであり、Bが水素であり、nが0又は1であり、Rがフェニルであ る化合物、 RaとRbとがともに水素ヌはエチルであり、Bが水 素であり、nが1であり、Rがフェニルである化合物、 RaとRbとがエチルであり、Bが水素であり、nが３であり、Rがフェニルである化 合物、 RaとRbとがエチルであり、Bがアセチルであり、nが２であり、Rがフェニルであ る化合物、 Raが水素でRbがエチルであり、Bがァセチルであり、nが３であり、Rがフェニル である化合物、 RaとRbとが水素であり、Bが水素であり、nが３であり、Rがフェニルである化合 物、 は、”Tetrahedron Lett．”25（50），1984，5747、Chem．Abstr．72（9），19 70，N．42684t、”Bull．Chem．Soc．Jap．”48（1），277、”Tetrahedron Let t．”30（10），1989，1289、”Tetrahedron Lett．”，25（20），1969，4976 、”Liebigs Ann．Chemie”2（1990），181から公知である。 本発明は式Ｉの化合物にも関するが、それらから上記の化合物は特許請求の範 囲より除かれる。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造方法及びこれらを含む調剤組成物にも関 する。 C1-C4のアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ィソプロピル、ブチ ル、イソブチル、tert-ブチルであり、好ましくはメチル、エチル、tert-ブチル である。 C1-C4のアルコキシエチル基の例は、メトキシエチル、エトキシエチル、プロ ポキシエチル、イソプロ 請求の範囲 １．骨粗鬆症及び骨代謝障害に対する医薬剤としての下記式（Ｉ）、すなわち の化合物、それらの光学的活性型、鏡像異性体類、ジアステレオマー及び関連す る混合物、それらの調剤的に受容できる塩類。 〔但し上記式において Ra及びRbは独立に、水素、アルカリまたはアルカリ土類金属、アンモニウム又は C1-C10のアルキルアンモニウムカチオン、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキ シエチル基、アリル基又はｐ−メトキシベンジル基であり、 Bは水素、C2-C12のアシル基又は下記式（II） （但しφは-CH2-、O、Sよりなる群から選ばれる）のアセタリック基であり、 Rはフェニル、4-ビフェニル、3，4，5-トリ-（C1-C4）−アルコキシフェニル、3 ，5-ジ−（C1-C4）-アルコキシフェニル、4-ヒドロキシ-3，5-ジ−（C1-C4）-ア ルコキシフェニル及びこのもののC1-C7のアシロキシ誘 導体、4-ヒドロキシ-3，5−ジ-tert-ブチルフェニル、3，5-ジ−トリフルオルメ チルフェニル、フル−２-イル、5-ジメチルアミノメチルフル−2-イル、α−、 β−及びγ−ピリジル、α−及びβ−ナフチル、α−及びβ−ナフチルオキシメ チル、2−及び3−キノリニル、2−及び3-（7-クロル−キノリニル）、ｍ−及び ｐ-（2-キノリニルメトキシ）フェニル、ｍ−及びｐ−（7−クロル−2-キノリニ ルメトキシ）フェニル、6-（2−キノリニルメトキシ）-β−ナフチル及び6-（7- クロル−2-キノリニルメトキシ）-β−ナフチル、フェニルチオ、（C1-C4）-ア ルコキシフェニルチオ、4-クロルフェニルチオ、3，5-ジメチル−イソキサゾー ル−５-イル、2-チエニル、1，3-ジオキソラン−2-イル、7-メトキシ−クマリン −4-ィル、6，7-ジメトキシ−クマリン−4-イル、同一であるか、又は異なって いて、ヒドロキシ基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアシ ロキシ基から選ばれた、場合により１ないし３個の置換基を有するフェニル環で ２位置において置換された4−オキソ−チアゾリジン−3-イル基、C1-C12のアル キル、C2-C12のアルケニル又はアルキニル、C3-C12のシクロアルキル又はシクロ アルケニル、又は下記式（III）、すなわち （R2，R3）N-（CH2）m-C（R1）H- （III） の基 ［但しこの式においてR1は水素、C1-C4のアルキル、フェニル又はベンジルであ ることができ、 R2及びR3は互いに独立に水素、C1-C4のアルキル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂ ＯＣ）、9-フルォレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジロキシカルボ ニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4のアル キルアミノカルボニルであるか、又はR2とR3とはそれらが結合している窒素原子 と一緒になって下記式（IV）の５ないし７員環の窒素へテロ環、すなわち ｛但しこの式においてXは２つの炭素原子の間の結合の手を表すか、又は-CH2-、 O、S、N-Rc（Rcは水素、C1-C4のアルキル、C1-C4のアルコキシカルボニル、アミ ノカルボニル、ＢＯＣ、ＦＭＯＣ、ベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシ−ベ ンジロキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンズヒドリルであることができ る）よりなる群から選ばれる｝を形成するか、或いはR3が水素、C1-C4のアルキ ル、C1-C4のアシル、アミノカルボニル、C1-C4のアルコキシカルボニル、ベンジ ル、ｐ−メトキシベンジルから選ばれるときはR1及びR2はそれらが結合して いるＮ原子及びＣ原子と一緒になって５ないし７員環の窒素へテロ環を形成し、 ｍは零又は１から３までの整数であり、 ｎは零又は１から１２までの整数であり、 ｐは２又は３の整数であり、 但しその際ｍ及びｎはRa、Rb、B及びR1がＨであるときは同時に零であることは できず、そしてR2とR3とは独立に水素、メチルであるか、又はそれらはピペリジ ノ基を形成する］ より選ばれる。〕 ２．骨粗鬆症及び骨代謝障害に対する医薬剤としての下記式（Ｉ）、すなわち の化合物、それらの光学的活性型、鏡像異性体類、ジアステレオマー及び関連す る混合物、それらの調剤的に受容できる塩類。 〔但し上記式において Ra及びRbは独立に、水素、アルカリまたはアルカリ土類金属、アンモニウム又は C1-C10のアルキルアンモニウムカチオン、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアルコキ シエチル基、アリル基又はｐ−メトキシベンジル基であり、 Bは水素、C2-C12のアシル基又は下記式（II） （但しφは-CH2-、O、Sよりなる群から選ばれる）のアセタリック基であり、 Rはフェニル、4-ビフェニル、3，4，5-トリ-（C1-C4）−アルコキシフェニル、3 ，5-ジ−（C1-C4）-アルコキシフェニル、4-ヒドロキシ-3，5-ジ−（C1-C4）-ア ルコキシフェニル及びこのもののC1-C7のアシロキシ誘導体、4-ヒドロキシ-3，5 -ジ-tert-ブチルフェニル、3，5-ジ−トリフルオルメチルフェニル、フル−2-イ ル、5-ジメチルアミノメチルフル−2-イル、α−、β−及びγ−ピリジル、α− 及びβ−ナフチル、α−及びβ−ナフチルオキシメチル、2−及び3−キノリニル 、2−及び3-（7-クロル−キノリニル）、ｍ−及びｐ−（2-キノリニルメトキシ ）フェニル、ｍ−及びｐ−（7−クロル−2-キノリニルメトキシ）フェニル、6- （2−キノリニルメトキシ）-β−ナフチル及び6-（7-クロル−2-キノリニルメト キシ）-β−ナフチル、フェニルチオ、（C1-C4）-アルコキシフェニルチオ、4- クロルフエニルチオ、3，5-ジメチル−イソキサゾール−5-イル、2-チエニル、1 ，3-ジオキソラン−2-イル、7-メトキシ−クマリン−4-イル、6，7-ジメトキシ −クマリン−4-イル、同一であるか、又は異なっていて、ヒドロ キシ基、C1-C4のアルコキシ基、C1-C4のアルキル基、C1-C4のアシロキシ基から 選ばれた、場合により１ないし３個の置換基を有するフェニル環で２位置におい て置換された4−オキソ−チアゾリジン−3-イル基、C1-C12のアルキル、C2-C12 のアルケニル又はアルキニル、C3-C12のシクロアルキル又はシクロアルケニル、 又は下記式（III）、すなわち （R2，R3）N-（CH2）m-C（R1）H- （III） の基 ［但しこの式においてR1は水素、C1-C4のアルキル、フェニル又はベンジルであ ることができ、 R2及びR3は互いに独立に水素、C1-C4のアルキル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂ ＯＣ）、9-フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジロキシカルボ ニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4のアル キルアミノカルボニルであるか、又はR2とR3とはそれらが結合している窒素原子 と一緒になって下記式（IV）の５ないし７員環の窒素ヘテロ環、すなわち ｛但しこの式においてXは２つの炭素原子の間の結合の手を表すか、又は-CH2-、 O、S、N-Rc（Rcは 水素、C1-C4のアルキル、C1-C4のアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｂ ＯＣ、ＦＭＯＣ、ベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシ−ベンジロキシカルボ ニル、フェニル、ベンジル、ベンズヒドリルであることができる）よりなる群か ら選ばれる｝を形成するか、或いはR3が水素、C1-C4のアルキル、C1-C4のアシル 、アミノカルボニル、C1-C4のアルコキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシ ベンジルから選ばれるときはR1及びR2はそれらが結合しているＮ原子及びＣ原子 と一緒になって５ないし７員環の窒素ヘテロ環を形成し、 ｍは零又は１から３までの整数であり、 ｎは零又は１から１２までの整数であり、 ｐは２又は３の整数であり、 但しその際ｍ及びｎはRa、Rb、B及びR1がＨであるときは同時に零であることは できず、そしてR2とR3とは独立に水素、メチルであるか、又はそれらはピペリジ ノ基を形成し、 またその際RaとRbとがメチルであり、Bが水素であり、ｎが１であるときは、Rは 5-メチル-フル−2-イルではなく、 RaとRbとがメチルであり、Bが水素であり、ｎが０又は１であるときは、Rはフェ ニルではなく、 RaとRbとがともに水素又はエチルであり、Bが水 素であり、ｎが１であるときは、Rはフェニルではなく、 RaとRbとがエチルであり、Bが水素であり、ｎが３であるときは、Rはフェニルで はなく、 RaとRbとがエチルであり、Bがアセチルであり、ｎが２であるときは、Rはフェニ ルではなく、 Raが水素でRbがエチルであり、Bがアセチルであり、ｎが３であるときは、Rはフ ェニルではなく、 RaとRbとが水素であり、Bが水素であり、ｎが３であるときは、Rはフェニルでは ない］ より選ばれる。］ ３．Bが水素又はC2-C12のアシルであり、そしてRが式（III）においてR1、R2、R3 及びｍが請求の範囲１に定義したとおりの基である、請求の範囲２に従う化合 物。 ４．Bが式（II）のアセタリック基である、請求の範囲２に従う化合物。 ５．5-tert-ブトキシカルボニル−アミノ−2-ヒドロキシ−2-カルボキシペンタ ン酸である、請求の範囲２に従う化合物。 ６．式（Ｉ）の化合物を製造するに当たり、下記式（V） 〔但しこの式においてRa’及びRb’はC1-C4のアルキル、C1-C4のアルコキシエチ ル、アリル又はｐ−メトキシベンジルであり、そしてXは水素であるか又はテト ラヒドロピラン−2-イルオキシ、1，4-ジオキサン−2-イルオキシ及び1，4-オキ サチアン−2-イルオキシから選ばれるアセタリックb残基である］ のタルトロン酸又はマロン酸のエステル類を、下記式（VI） R−W （VI） 〔但しこの式においてRは上に定義したとおりであり、そしてWは塩素、臭素、沃 素、或いは例えばメシラート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナー ト、トリフルオルメタンスルホナートのようなスルホン酸エステルよりなる群か ら選ばれる］の化合物によりアルキル化して下記式（Ia） 〔但しこの式においてR、Ra’、Rb’及びXは上に定義したとおりである］のジエ ステルを形成させ、そしてこの式（Ia）の化合物を、エステル交換反応、保 護基の除去、Ｎ−アルキル化又はアシル化によって、式（Ｉ）の化合物に変える ことよりなる方法。 ７．活性素因として請求の範囲１ないし５のいずれか１項の化合物を含む調剤的 組成物。 ８．骨粗鬆症の処置に有効な薬剤を調剤するために請求の範囲１ないし５のいず れか１項の化合物を使用する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＤＴ 9454−4Ｃ 31/38 9454−4Ｃ 31/39 9454−4Ｃ 31/40 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＪ 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 67/31 67/343 69/67 69/73 69/732 Ｚ 9546−4Ｈ 211/63 8517−4Ｈ 271/22 9451−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/08 8217−4Ｃ 211/14 9284−4Ｃ 211/22 9284−4Ｃ 213/55 9164−4Ｃ 215/14 7019−4Ｃ 277/34 9283−4Ｃ 295/10 Ｚ 9283−4Ｃ 307/54 8217−4Ｃ 309/12 7329−4Ｃ 319/12 9454−4Ｃ 327/06 9455−4Ｃ 333/24 9455−4Ｃ 405/04 ２１５ 7602−4Ｃ 405/14 ２１３ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 マントウヴァニイニイ、マルコウ イタリア国、イー20122 ミラノ、ヴィア エッセ．マルティノ、12―12／アー (72)発明者 カセリー、ジィアンフランコウ イタリア国、イー20122 ミラノ、ヴィア エッセ．マルティノ、12―12／アー (72)発明者 クラヴェナー、ガエターノウ イタリア国、イー20122 ミラノ、ヴィア エッセ．マルティノ、12―12／アー (72)発明者 オウミイニイ、クラウディオ イタリア国、イー20122 ミラノ、ヴィア エッセ．マルティノ、12―12／アー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ）、すなわち の化合物、それらの光学的活性型、鏡像異性体類、ジアステレオマー及び関連す る混合物、それらの調剤的に受容できる塩類。 ［但し上記式において Ra及びRbは独立に、水素、アルカリまたはアルカリ土類金属、アンモニウム又は C1-C10のアルキルアンモニウムカチオン、C1-C4のアルキル基、C1 - C4のアルコ キシエチル基、アリル基又はｐ−メトキシベンジル基であり、 Bは水素、C2-C12のアシル基又は下記式（II） （但しψは-CH2-、O、Sよりなる群から選ばれる）のアセタリック基であり、 Rはフェニル、4-ビフェニル、3，4，5-トリ-（C1-C4）−アルコキシフェニル、3 ，5-ジ−（C1-C4）-アルコキシフェニル、4-ヒドロキシ-3，5−ジ−（C1-C4）- アルコキシフェニル及びこのもののC1-C7のアシロキシ誘導体、4-ヒドロキシ-3 ，5−ジ-tert-ブチルフェニル、 3，5-ジ−トリフルオルメチルフェニル、フル−2-イル、5-ジメチルアミノメチ ルフル−2-イル、α−、β−及びγ−ピリジル、α−及びβ−ナフチル、α−及 びβ−ナフチルオキシメチル、2−及び3−キノリニル、2−及び3-（7-クロルー キノリニル）、ｍ−及びｐ-（2-キノリニルメトキシ）フェニル、ｍ−及びｐ− （7−クロル−2-キノリニルメトキシ）フェニル、6-（2−キノリニルメトキシ） -β−ナフチル及び6-（7-クロル−2-キノリニルメトキシ）-β−ナフチル、フェ ニルチオ、（C1-C4）-アルコキシフェニルチオ、4-クロルフェニルチオ、3，5- ジメチル−イソキサゾール−5-イル、2-チェニル、1，3-ジオキソラン−2-イル 、7-メトキシ−クマリン−4-イル、6，7-ジメトキシ−クマリン−4-イル、同一 であるか、又は異なっていて、ヒドロキシ基、C1-C4のアルコキシ基、C1 - C4の アルキル基、C1-C4のアシロキシ基から選ばれた、場合により１ないし３個の置 換基を有するフェニル環で２位置において置換された4−オキソ−チアゾリジン −3-イル基、C1-C12のアルキル、C2 - C12のアルケニル又はアルキニル、C3-C12 のシクロアルキル又はシクロアルケニル、又は下記式（III）、すなわち （R2，R3）N-（CH2）m-C（R1）H- （III） の基 ［但しこの式においてR1は水素、C1-C4のアルキ ル、フェニル又はベンジルであることができ、 R2及びR3は互いに独立に水素、C1-C4のアルキル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂ ＯＣ）、9-フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカル ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C4の アルキルアミノカルボニルであるか、又はR2とR3とはこれらが結合している窒素 原子と一緒になって下記式（IV）の５ないし７員環の窒素ヘテロ環、すなわち ｛但しこの式においてXは２つの炭素原子の間の結合の手を表すか、又は-CH2-、 O、S、N-Rc（Rcは水素、C1-C4のアルキル、C1-C4のアルコキシカルボニル、アミ ノカルボニル、ＢＯＣ．ＦＭＯＣ、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ− ベンジルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンズヒドリルであることが できる）よりなる群から選ばれる｝を形成するか、或いはR3が水素、C1-C4のア ルキル、C1-C4のアシル、アミノカルボニル、C1-C4のアルコキシカルボニル、ベ ンジル、ｐ−メトキシベンジルから選ばれるときはR1及びR2はこれらが結合して いるＮ原子及びＣ原子と一緒になって５ないし ７員環の窒素へテロ環を形成し、 ｍは零又は１から３までの整数であり、 ｎは零又は１から１２までの整数であり、 ｐは２又は３の整数であり、 但しその際ｍ及びｎはRa、Rb、B及びR1がＨであるときは同時に零であることは できず、そしてR2とR3とは独立に水素、メチルであるか、又はそれらはピペリジ ノ基を形成する］ より選ばれる］ ２．Bが水素又はC2-C12のアシルであり、そしてRが式（III）においてR1、R2、R3 及びｍが請求の範囲１に定義したとおりの基である、請求の範囲１に従う化合 物。 ３．Bが式（II）のアセタリック基である、請求の範囲１に従う化合物。 ４．5-tert-ブトキシカルボニル−アミノ−2-ヒドロキシ−2-カルボキシペンタ ン酸である、請求の範囲１に従う化合物。 ５．式（I）の化合物を製造するに当たり、下記式（V） ［但しこの式においてRa’及びRb’はC1-C4 のアルキル、C1-C4のアルコキシエチル、アリル又はｐ−メトキシベンジルであ り、そしてＸは水素であるか又はテトラヒドロピラン−2-イルオキシ、1，4-ジ オキサン−2-イルオキシ及び1，4-オキサチアン−2-イルオキシから選ばれるア セタリック残基である］のタルトロン酸又はマロン酸のエステル類を下記式（VI ） R−W （VI） ［但しこの式においてRは上に定義したとおりであり、そしてWは塩素、臭素、沃 素、或いは例えばメシラート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナー ト、トリフルオルメタンスルホナートのようなスルホン酸エステルよりなる群か ら選ばれる］の化合物によりアルキル化して下記式（Ia） ［但しこの式においてR、Ra’、Rb’及びＸは上に定義したとおりである］のジ エステルを形成させ、そしてこの式（Ia）の化合物を式（I）の化合物に変える ことよりなる方法。 ６．活性素因として請求の範囲１ないし４の化合物を含む調剤的組成物。 ７．骨粗鬆症の処置に有効な薬剤を調剤するために請 求の範囲１ないし４の化合物を使用する方法。
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