CN103012349B - 7-羟基异黄酮的晶c型、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了7-羟基异黄酮的五种晶型、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，涉及发现了7-羟基异黄酮化合物在固体状态下存在有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五种形式；涉及发明了五种晶型样品的制备方法；涉及使用7-羟基异黄酮的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的各种制剂及其药物组合物在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用；发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及发现了7-羟基异黄酮在固体状态下存在有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五种形式；涉及发明了五种晶型样品的制备方法。
本发明涉及使用7-羟基异黄酮不同晶型物质作为药物活性成分制备开发出的各种制剂及药物组合物在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用。发现了晶型会影响7-羟基异黄酮固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的治疗作用。
背景技术
7-羟基异黄酮，系统化学命名为7-hydroxy-3-phenyl-4H-4-chromenone；分子结构图如下
一篇发表在化工中间体2007年第6期第10页关于“抗骨质疏松新药中间体7-羟基异黄酮的合成”文章[1]，记载了运用正交实验法优化了合成7-羟基异黄酮的反应条件，在最佳的反应条件下7-羟基异黄酮的粗品平均收率达95％以上，并对成品的精制工艺进行了改进，用异丙醇重结晶，使之更适合于工业化生产，在优化的条件下精品的总收率达85％，纯度大于99％。
发明内容
本发明发现了7-羟基异黄酮的五种晶型固体物质存在状态，其制备方法，含有7-羟基异黄酮晶型固体物质的药物组合物，以及7-羟基异黄酮的五种晶型固体物质在制药中的应用。
本发明从7-羟基异黄酮化合物的固体存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的7-羟基异黄酮晶型固体药物提供基础科学研究数据。
本发明涉及发现了7-羟基异黄酮化合物在固体状态下具有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五种存在形式，其中晶A型、晶B型、晶C型为三种稳态型，晶D型与晶E型为亚稳态型（即在一定时间和环境条件下向着晶A型转变）；发明了五种晶型样品的制备方法；发现了利用7-羟基异黄酮的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的各种制剂及药物组合物，在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用；发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的治疗作用。
本发明目的之一：提供不含结晶水或其它有机结晶溶剂的7-羟基异黄酮晶A型、晶B型、晶C型的三种固体物质稳态型存在状态和描述方式。
本发明目的之二：提供含有结晶水或其它有机结晶溶剂的7-羟基异黄酮的晶D型、晶E型的两种固体物质亚稳态型存在状态和描述方式。
本发明目的之三：提供7-羟基异黄酮的晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型等五种固体物质样品的制备方法。
本发明目的之四：提供利用7-羟基异黄酮单一晶型固体物质作为药物活性成分原料开发制备出的药物组合物在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用。
本发明目的之五：提供利用7-羟基异黄酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意两种或三种成分按任意比例进行组合制成的7-羟基异黄酮混合晶型固体物质作为药物活性成分原料开发制备出的药物组合物在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用。
本发明目的之六：提供利用7-羟基异黄酮不同晶型固体物质作为药物活性成分原料的每日人体用药剂量范围。
本发明目的之七：提供利用7-羟基异黄酮不同晶型固体物质作为药物活性成分原料制备开发出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释各种药物制剂及药物组合物。
本发明目的之八：提供了7-羟基异黄酮三种不同晶型固体物质在生物体内存在有吸收和血药浓度差异数据，其中晶A型的最大吸收率是晶B型的6倍以上，表明7-羟基异黄酮的晶A型更易于通过胃肠道吸收而发挥较好的临床治疗作用。
本发明目的之九：提供利用7-羟基异黄酮晶型固体物质作为药物活性成分的口服给药途径，生物学实验证明7-羟基异黄酮不同晶型物质均可以通过胃肠道吸收、但吸收率间存在的差异表明7-羟基异黄酮不同晶型物质作为药物活性成分时可以通过改变口服用药剂量而发挥更好的临床治疗作用。
技术特征
1.7-羟基异黄酮的晶A型固体样品形态特征：
1.1本发明涉及的如权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶A型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表1给出7-羟基异黄酮的晶A型固体样品的粉末X射线衍射峰值表，附图1给出7-羟基异黄酮的晶A型固体样品粉末X射线衍射图谱。
表1 7-羟基异黄酮晶A型固体样品粉末X射线衍射特征峰值表
1.2本发明涉及的如权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶A型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在在3198.3、3061.8、2843.9、2699.9、2588.3、2433.4、1816.1、1779.1、1691.9、1625.6、1579.4、1493.8、1470.7、1456.2、1446.7、1384.5、1345.2、1312.3、1267.1、1235.9、1199.9、1143.6、1100.0、1074.1、1051.7、999.4、977.3、955.7、912.4、900.5、887.5、859.8、842.9、804.6、789.1、758.3、740.1、722.2、701.1、669.2、640.5、620.6、610.0、553.4、527.8、502.9、477.9、433.4、408.7cm-1处有吸收峰存在，其中3198.3、2843.9、2699.9、2433.4、1816.1、1779.1、1691.9、1579.4、1345.2、1312.3、1267.1、1235.9、1143.6、999.4、977.3、859.8、758.3、740.1、722.2、701.1、640.5、620.6、477.9、433.4、408.7cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶A型固体样品的特征吸收峰位置。附图2给出7-羟基异黄酮的晶A型固体样品红外吸收光谱。
1.3本发明涉及的如权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶A型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在215~216°C。
2.7-羟基异黄酮的晶B型固体样品形态特征：
2.1本发明涉及的如权利要求4中所述7-羟基异黄酮的晶B型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Pbca，晶胞参数值为 α=90.00°，β=90.00°，γ=90.00°。附图3给出7-羟基异黄酮的晶B型固体样品的分子相对构型图，附图4给出7-羟基异黄酮的晶B型分子立体结构投影图，附图5给出7-羟基异黄酮的晶B型分子沿b轴方向晶胞堆积图。表2给出7-羟基异黄酮的晶B型分子非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表3给出7-羟基异黄酮的晶B型分子成键原子间键长值，表4给出7-羟基异黄酮的晶B型分子成键原子的键角值。
表2 7-羟基异黄酮的晶B型分子非氢原子坐标参数及等价温度因子值
表3 7-羟基异黄酮的晶B型分子成键原子间键长值
表4 7-羟基异黄酮的晶B型分子成键原子的键角值（°）
2.2本发明涉及的如权利要求5中所述7-羟基异黄酮的晶B型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表5表给出7-羟基异黄酮的晶B型固体样品粉末X射线衍射峰值表，附图6给出7-羟基异黄酮的晶B型固体样品粉末X射线衍射图谱。
表5 7-羟基异黄酮晶B型固体样品粉末X射线衍射特征峰值表
2.3本发明涉及的如权利要求4中或权利要求5中所述7-羟基异黄酮的晶B型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3254.9、3060.2、2938.6、2833.4、2724.5、2637.1、2583.9、1825.5、1798.5、1737.7、1692.6、1626.3、1593.0、1579.1、1555.4、1494.3、1470.8、1456.0、1446.4、1385.3、1348.0、1305.4、1280.4、1268.5、1237.0、1200.7、1157.7、1101.9、1074.6、1051.6、1024.6、987.5、955.4、921.1、913.7、900.2、888.3、867.1、841.5、823.2、804.0、788.2、754.5、724.3、713.5、699.8、669.5、641.4、608.4、553.3、527.9、503.3、479.3、409.9cm-1处有吸收峰存在，其中3254.9、2724.5、1825.5、1798.5、1737.7、1692.6、1579.1、1555.4、1348.0、1305.4、1280.4、1237.0、1157.7、987.5、754.5、724.3、713.5、641.4、479.3、409.9cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶B型固体样品的特征吸收峰位置。附图7给出7-羟基异黄酮的晶B型固体样品红外吸收光谱。
2.4本发明涉及的如权利要求4中或权利要求5中所述7-羟基异黄酮的晶B型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在215~216°C。
3.7-羟基异黄酮的晶C型固体样品形态特征：
3.1本发明涉及的如权利要求8中所述7-羟基异黄酮的晶C型固体样品，其特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表6给出7-羟基异黄酮的晶C型固体样品粉末X射线衍射峰值表，附图8给出7-羟基异黄酮的晶C型固体样品粉末X射线衍射图谱。
表6 7-羟基异黄酮的晶C型固体样品粉末X射线衍射峰值表
3.2本发明涉及的如权利要求8中所述7-羟基异黄酮的晶C型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3253.7、3059.9、2938、2833.4、2704.6、2637.0、2584.0、1913.0、1825.7、1798.6、1626.2、1592.8、1579.1、1555.0、1494.1、1470.7、1455.9、1466.4、1385.2、1348.0、1305.4、1280.4、1268.4、1236.8、1200.7、1157.9、1101.8、1074.6、1051.6、1024.6、955.4、913.8、900.2、888.3、867.2、841.6、804.1、788.1、754.3、724.5、713.6、699.7、669.5、641.4、608.5、553.3、528.0、503.3、479.2、409.8cm-1处有吸收峰存在，其中3253.7、2704.6、1913.0、1825.7、1798.6、1579.1、1555.0、1466.4、1348.0、1305.4、1280.4、1268.4、1236.8、1157.9、754.3、724.5、713.6、641.4、479.2、409.8cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶C型固体样品的特征吸收峰位置。附图9给出7-羟基异黄酮的晶C型固体样品红外吸收光谱。
3.3本发明涉及的如权利要求8中所述7-羟基异黄酮的晶C型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在214~215°C。
4.7-羟基异黄酮的晶D型固体样品形态特征：
4.1本发明涉及的如权利要求11中或权利要求12中所述7-羟基异黄酮的晶D型固体样品，其形态特征是当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表7给出7-羟基异黄酮的晶D型固体样品粉末X射线衍射峰值表，附图10给出7-羟基异黄酮的晶D型固体样品粉末X射线衍射图谱。
表7 7-羟基异黄酮的晶D型固体样品粉末X射线衍射峰值表
4.2本发明涉及的如权利要求11中或权利要求12中所述7-羟基异黄酮的晶D型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3297.7、3085.2、3058.3、3037.7、2937.7、2828.0、2715.5、2601.0、2490.6、1944.3、1880.7、1782.8、1688.3、1625.1、1572.6、1508.3、1494.4、1456.2、1446.8、1385.1、1360.1、1336.0、1321.9、1274.5、1268.8、1250.8、1200.9、1155.8、1099.3、1074.8、1051.6、1028.7、985.6、969.7、955.9、913.6、898.0、887.2、867.1、843.2、803.5、783.6、750.1、694.3、669.5、634.7、620.1、609.3、555.7、529.5、503.1、413.1cm-1处有吸收峰存在，其中3297.7、3085.2、3058.3、3037.7、2601.0、2490.6、1880.7、1782.8、1688.3、1572.6、1508.3、1336.0、1321.9、1274.5、1250.8、1155.8、985.6、969.7、750.1、634.7、620.1、413.1cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶D型固体样品的特征吸收峰位置。附图11给出7-羟基异黄酮的晶D型固体样品红外吸收光谱。
4.3本发明涉及的如权利要求11中或权利要求12中所述7-羟基异黄酮的晶D型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在215~216°C。
5.7-羟基异黄酮的晶E型固体样品形态特征：
5.1本发明涉及的如权利要求15中或权利要求16中所述7-羟基异黄酮的晶E型固体样品，其形态特征是当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示。表8给出7-羟基异黄酮的晶E型固体样品粉末X射线衍射峰值表，附图12给出7-羟基异黄酮的晶E型固体样品粉末X射线衍射图谱。
表8 7-羟基异黄酮的晶E型固体样品粉末X射线衍射峰值表
5.2本发明涉及的如权利要求15中或权利要求16中所述7-羟基异黄酮的晶E型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3290.2、3081.6、2953.7、2928.9、2872.4、2861.8、2822.1、2717.8、2606.2、2499.2、2449.5、1957.6、1943.8、1882.9、1806.5、1757.6、1687.2、1635.4、1624.3、1599.6、1571.9、1506.1、1493.8、1471.0、1462.5、1445.7、1387.5、1361.0、1334.5、1322.0、1274.3、1252.4、1200.7、1135.2、1099.7、1042.8、1026.7、991.3、969.5、955.0、919.4、907.6、887.0、840.7、821.8、802.7、784.6、752.6、744.4、694.5、647.7、634.3、619.6、610.3、555.4、528.5、502.4、476.1、451.4、413.9cm-1处有吸收峰存在，其中3290.2、3081.6、2953.7、2928.9、2872.4、2861.8、2606.2、2499.2、2449.5、1957.6、1882.9、1806.5、1757.6、1687.2、1635.4、1599.6、1571.9、1506.1、1462.5、1387.5、1334.5、1322.0、1274.3、1252.4、1135.2、1042.8、991.3、969.5、907.6、752.6、744.4、647.7、634.3、619.6、476.1、451.4、413.9cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶E型固体样品的特征吸收峰位置。附图13给出7-羟基异黄酮的晶E型固体样品红外吸收光谱。
5.3本发明涉及的如权利要求15中或权利要求16中所述7-羟基异黄酮的晶E型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在214~215°C。
6.7-羟基异黄酮的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
6.1本发明涉及的利用7-羟基异黄酮不同晶型固体物质作为药物活性成分制备开发的各种药物组合物，其晶型成分特征是，含有7-羟基异黄酮晶A型成分、晶B型成分、晶C型成分中至少一种。
6.2本发明涉及的利用7-羟基异黄酮A、B、C三种晶型物质、或利用任意两种或三种晶型样品按不同比例组合获得的混合晶型物质作为药物活性成分，其每日用药剂量特征是20~1000mg范围内。
6.3本发明涉及的利用7-羟基异黄酮的不同晶型物质作为药物活性成分开发制备的药物制剂及药物组合物，其药物组合物的特征是，含有7-羟基异黄酮晶A型成分、晶B型成分、晶C型成分、7-羟基异黄酮混合晶型成分作为药物的活性成分。
利用了如权利要求31中所述7-羟基异黄酮晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量范围、利用了含有权利要求32中所述的使用一种或多种药用赋形剂制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型及药物组合物。
7.7-羟基异黄酮不同晶型成分的口服吸收与药效学特征：
7.1本发明涉及的7-羟基异黄酮三种晶型样品在生物体内的口服吸收与血液中的药物浓度数据，其特征是在口服用药条件下的7-羟基异黄酮各种晶型物质均可通过胃肠道吸收，但吸收率间存在一定的差异，表明利用7-羟基异黄酮的不同晶型物质作为药物活性成分时可以通过改变口服用药的剂量而发挥更好的临床疗效作用。
7.2本发明涉及的7-羟基异黄酮三种晶型样品在生物体内吸收与血药浓度上存在差异性，其药效学特征是在相同实验条件下、相同时间点、大鼠胃肠道吸收量为晶A型＞晶C型＞晶B型，其中晶A型的最大吸收率是晶B型的6倍以上，表明晶A型更易于通过胃肠道吸收而发挥较好的临床疗效作用。表9给出利用HPLC法测定7-羟基异黄酮三种晶型样品在大鼠血浆中含量值，附图14给出7-羟基异黄酮三种晶型样品在大鼠血浆中含量的HPLC法测定。
表9 HPLC法测定7-羟基异黄酮三种晶型样品在大鼠血浆中含量值
7.3本发明涉及的利用7-羟基异黄酮晶型物质作为药物活性成分开发制备的各种药物组合物在临床疾病防治中的应用，其特征是在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用，7-羟基异黄酮晶型物质影响了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或降低了生物体内血药浓度从而影响了药物在临床中的防治作用。
附图说明
图1 7-羟基异黄酮的晶A型固体样品粉末X射线衍射图谱
图2 7-羟基异黄酮的晶A型固体样品红外吸收光谱
图3 7-羟基异黄酮的晶B型固体样品分子相对构型图
图4 7-羟基异黄酮的晶B型分子立体结构投影图
图5 7-羟基异黄酮的晶B型分子沿b轴方向晶胞堆积图
图6 7-羟基异黄酮的晶B型固体样品粉末X射线衍射图谱
图7 7-羟基异黄酮的晶B型固体样品红外吸收光谱
图8 7-羟基异黄酮的晶C型固体样品粉末X射线衍射图谱
图9 7-羟基异黄酮的晶C型固体样品红外吸收光谱
图10 7-羟基异黄酮的晶D型固体样品粉末X射线衍射图谱
图11 7-羟基异黄酮的晶D型固体样品红外吸收光谱
图12 7-羟基异黄酮的晶E型固体样品粉末X射线衍射图谱
图13 7-羟基异黄酮的晶E型固体样品红外吸收光谱
图14 HPLC法测定7-羟基异黄酮三种晶型样品在大鼠血浆中含量值
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法1：
7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法，其特征是先使用正丁醇或乙醇溶剂在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于45°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶A型固体样品。
7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法2：
7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法，其特征是先使用甲醇加水比例为2:1配置成混合溶液后在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于45°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶A型固体样品。
7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法3：
7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法，其特征是使用7-羟基异黄酮的晶D型或晶E型样品为制备原料，经过48小时光照后转晶获得7-羟基异黄酮的晶A型固体样品。
需要说明的问题：由于用于制备7-羟基异黄酮晶A型样品的单一有机溶剂共有14种、而用于制备7-羟基异黄酮晶A型样品使用两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对7-羟基异黄酮样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备7-羟基异黄酮晶A型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。
实施例2
7-羟基异黄酮的晶B型样品制备方法1：
7-羟基异黄酮的晶B型样品制备方法，其特征是先用乙酸乙酯或正丙醇溶剂在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于45°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶B型固体样品。
7-羟基异黄酮的晶B型样品制备方法2：
7-羟基异黄酮的晶B型样品制备方法，其特征是先使用丙酮加水比例为1:1配置成混合溶液后在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解，配置成混合溶液后在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于60°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶B型固体样品。
需要说明的问题：由于用于制备7-羟基异黄酮晶B型样品的单一有机溶剂共有14种、而用于制备7-羟基异黄酮晶B型样品使用两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对7-羟基异黄酮样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备7-羟基异黄酮晶B型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。
实施例3
7-羟基异黄酮的晶C型样品制备方法1：
7-羟基异黄酮的晶C型样品制备方法，其特征是使用7-羟基异黄酮晶B型样品为制备原料，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得的晶C型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得的晶C型固体物质。采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得C晶型固体样品。
7-羟基异黄酮的晶C型样品制备方法2：
7-羟基异黄酮的晶C型样品制备方法，其特征是先使用正丁醇溶剂在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解，再采用冷喷雾方法快速制备获得C晶型7-羟基异黄酮固体样品。
需要说明的问题：由于用于制备7-羟基异黄酮晶C型样品的单一有机溶剂共有14种、而用于制备7-羟基异黄酮晶C型样品使用两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对7-羟基异黄酮样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备7-羟基异黄酮晶C型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。
实施例4
7-羟基异黄酮的晶D型样品制备方法：
7-羟基异黄酮的晶D型样品制备方法，其特征是先用丙酮溶剂在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于45°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶D型固体样品。
实施例5
7-羟基异黄酮的晶E型样品制备方法：
7-羟基异黄酮的晶E型样品制备方法，其特征是先用正丁醇溶剂在15~25°C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于60°C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶E型固体样品。
实施例6
7-羟基异黄酮三种晶型样品在大鼠体内吸收及其差异比较：
采用雄性SD大鼠，禁食12h后，分别灌胃给予药物7-羟基异黄酮晶A型、晶B型和晶C型。各中晶型样品（混悬液1mg/ml）灌胃给予200mg/Kg。于灌胃给药后5，15，30，60，90，120，180，300，420分钟，于球后静脉丛取血约0.5ml，将血液于4000rpm离心30min,吸取上层血浆。按1:2加入乙腈，漩涡振荡1min，13400rpm离心20min后吸取上清，进行HPLC测定。
HPLC检测条件：检测系统为Aligent 1100，色谱柱为Zorbax SB-C18(150mm×4.6mm i.d.，agilent,USA)，流动相为甲醇:水（60:40），进样量为20ul，流速为1ml/min，检测波长为250nm。
检测结果表明：检测到血中有原型的7-羟基异黄酮，且不同晶型化合物在大鼠体内的吸收存在明显差异；三种晶型的药物在大鼠体内均存在肠肝循环；在本实验条件下，发现一种代谢产物（未定性）；晶C型的达峰时间可能在5min以内，晶A型达峰时间在5-10min期间，可能存在二次分布。
实施例7
7-羟基异黄酮晶A型组合药物的给药剂量1：
一种如权利要求1中所述的使用7-羟基异黄酮的晶A型样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用7-羟基异黄酮的晶A型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可制备成每日3次/每次1片100mg、每日2次/每次1片150mg、1次/每次1片300mg的普通或缓控式片剂类型。
7-羟基异黄酮混合晶型组合药物的给药剂量2：
一种如权利要求29中所述的使用7-羟基异黄酮混合晶型样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用7-羟基异黄酮的三种晶型的混合样品作为药物的活性成分，其中晶A型占50%，晶B型占30%，晶C型占20%，每日给药剂量为600mg，可制备成每日3次/每次1片200mg、每日2次/每次1片300mg、1次/每次1片600mg的普通或缓控式片剂类型。
需要说明的问题：本发明涉及的7-羟基异黄酮晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同，患病性质与严重程度的不同，患者性别、年龄、体重的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同，晶型样品间的吸收和血药浓度不同等，造成本发明在使用7-羟基异黄酮晶型成分的每日剂量上有20~1000mg较大范围的变化量值。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的7-羟基异黄酮晶型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
实施例8
7-羟基异黄酮晶A型组合药物剂型—片剂的制备方法1：
一种使用如权利要求32中所述的组合药物制剂的片剂制备方法，其特征是使用如权利要求1中的7-羟基异黄酮晶A型样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含7-羟基异黄酮晶型成分20~300mg的片剂样品，下表给出普通片剂的配方：
7-羟基异黄酮晶A型片剂组合药物的原料药和辅料配方
将一定数量的7-羟基异黄酮晶A型样品与赋形剂辅料制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀压片即得。
7-羟基异黄酮晶A型组合药物剂型—胶囊的制备方法2：
一种使用如权利要求32中所述的组合药物制剂胶囊的制备方法，其特征是使用如权利要求1中的7-羟基异黄酮晶A型样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒含7-羟基异黄酮晶A型成分20~300mg的胶囊样品，下表给出普通胶囊的配方：
7-羟基异黄酮晶A型胶囊组合药物的原料药和辅料配方
将一定数量的7-羟基异黄酮晶A型样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与7-羟基异黄酮晶A型原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将7-羟基异黄酮晶A型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
参考文献
[1].付春，抗骨质疏松新药中间体7-羟基异黄酮的合成，化工中间体，2007,6:10-12。
Claims (10)
1.7-羟基异黄酮的晶C型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
2.根据权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶C型固体物质，其特征在于，在使用红外光谱进行分析时在3253.7、3059.9、2938、2833.4、2704.6、2637.0、2584.0、1913.0、1825.7、1798.6、1626.2、1592.8、1579.1、1555.0、1494.1、1470.7、1455.9、1466.4、1385.2、1348.0、1305.4、1280.4、1268.4、1236.8、1200.7、1157.9、1101.8、1074.6、1051.6、1024.6、955.4、913.8、900.2、888.3、867.2、841.6、804.1、788.1、754.3、724.5、713.6、699.7、669.5、641.4、608.5、553.3、528.0、503.3、479.2、409.8cm-1处有吸收峰存在，其中3253.7、2704.6、1913.0、1825.7、1798.6、1579.1、1555.0、1466.4、1348.0、1305.4、1280.4、1268.4、1236.8、1157.9、754.3、724.5、713.6、641.4、479.2、409.8cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶C型固体物质特征吸收峰位置。
3.权利要求1-2中任一所述7-羟基异黄酮的晶C型样品制备方法，其特征在于，使用7-羟基异黄酮晶B型样品为制备原料，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得7-羟基异黄酮的晶C型固体物质；或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得7-羟基异黄酮的晶C型固体物质；所述的7-羟基异黄酮晶B型，其化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
4.权利要求1-2中任一所述7-羟基异黄酮的晶C型样品制备方法，其特征在于，先使用吡啶、乙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、正丙醇、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO、乙醚或二氯甲烷单一溶剂将7-羟基异黄酮样品完全溶解或使用吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、正丙醇、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO、乙醚或二氯甲烷不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统在15℃～60℃温度下将7-羟基异黄酮样品完全溶解后再采用冷喷雾方法快速制备获得晶C型固体物质。
5.一种7-羟基异黄酮的混合晶型固体物质，其特征在于，含有7-羟基异黄酮晶A型成分与7-羟基异黄酮晶B型和/或如权利要求1-2任一所述的晶C型按任意比例混合的混合晶型固体样品；所述的7-羟基异黄酮晶A型，其化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
；其中所述的7-羟基异黄酮晶B型，其化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为正交晶系对称性，空间群为Pbca，晶胞参数值为α=90.00°，β=90.00°，γ=90.00°，或当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值（°）或d值衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
6.一种药物组合物，以7-羟基异黄酮纯晶型固体物质或混合晶型固体物质作为药物活性成分，其特征在于，含有权利要求1-2中任一所述的7-羟基异黄酮晶C型成分或含有权利要求5中所述的7-羟基异黄酮混合晶型成分。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，每日给药剂量在20～1000mg范围内。
8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。
9.权利要求6的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-2中任一所述的7-羟基异黄酮晶C型成分在制备治疗心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病药物中的应用。
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