CN107200720B - 一种晶ⅱ型物质、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物990207‑22‑1(化学名：1‑哌嗪二硫代甲酸‑3‑氰基‑3，3‑二苯基丙酯盐酸盐)的一种晶II型物质、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下990207‑22‑1化合物存在晶II型固体物质状态形式；晶II型样品的制备方法；利用990207‑22‑1晶型物质作为活性成分在制备抗肿瘤和肿瘤预防疾病药物中的应用。

Description

一种晶Ⅱ型物质、其制法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及发现了990207-22-1化合物在固体状态下存在的一种新晶II型物质状态形式；涉及发明了一种990207-22-1晶II型的制备方法；涉及发明了含有 990207-22-1晶II型或含任意非零比例晶II型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及990207-22-1晶型物质作为活性成分在制备抗肿瘤和肿瘤预防疾病药物中的应用。
背景技术
990207-22-1(化学名：1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3，3-二苯基丙酯盐酸盐)
氨基二硫代甲酸酯类化合物在许多领域都有着广泛的应用，特别是在农药领域中常用作杀菌剂。然而，有关该类化合物的抗肿瘤活性方面的研究却很少。
Gerhauser C等人从十字花科植物中分离出一种氨基二硫代甲酸酯类化合物Brassinium，该化合物具有较强的肿瘤预防作用(Cancer Research 1997，57， 272-278)。基于这一工作，我们发现了抗肿瘤作用显著的哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物，在中国专利CN 1328999A(公开号)中记载了北京大学李润涛等发明的“哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物，它们的制备方法和在抗肿瘤药物中的应用”。其中，涉及了新颖的哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物及其可药用盐和包含该化合物的药用组合物，该类化合物可用于抑制肿瘤生长，化合物990207-22-1是最优秀的化合物之一。
在中国专利CN 1727332A(公开号)中记载了北京大学李润涛等发明的“芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用”。其中，涉及了一类结构全新的具有抗肿瘤活性的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐及其包含该化合物的药物组合物。
上述文献和专利是从化合物的分离提取、合成纯化等制备方法和临床治疗作用方面进行描述，而本发明切入点与上述文献和专利存在本质差异，即是从 990207-22-1固体化学物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在药物活性成分的原料层面上寻找、发现990207-22-1固体物质的新晶型种类与状态特征，并将晶型研究与临床和保健应用结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的 990207-22-1物质状态提供基础科学研究数据；同时，也为从990207-22-1固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明目的之一：是提供990207-22-1晶II型的固体物质存在状态和描述方式。
本发明目的之二：是提供990207-22-1晶II型的制备方法。
本发明目的之三：是提供含有990207-22-1晶II型纯品、或含有任意非零比例晶II型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明目的之四：提供使用990207-22-1晶II型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在10-300mg范围内。
本发明目的之五：提供使用990207-22-1的晶II型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之六：是提供990207-22-1晶II型在抗肿瘤活性和肿瘤预防方面中的作用，以及在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之七：是提供使用990207-22-1晶II型或含有任意非零比例晶II 型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的应用。
本专利发明了990207-22-1化合物的一种新晶II型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；本发明发现990207-22-1一种新晶II型固体物质在生物体内具有吸收优势；此外，本发明发现了990207-22-1晶II型在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的应用。
技术特征
1. 990207-22-1晶II型样品的形态特征：
1.1本发明涉及的990207-22-1晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值或d 值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：
表1 晶II型990207-22-1样品的粉末X射线衍射特征峰值
1.2本发明涉及的990207-22-1晶II型，其特征是在使用红外光谱技术分析时，表现为2997、2957、2914、2743、2699、2648、2620、2432、2241、1571、1491、 1469、1448、1402、1383、1362、1339、1311、1257、1243、1202、1158、1141、 1077、1057、1027、1016、1000、980、912、893、870、852、810、776、766、 752、729、698cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2 cm-1(图2)。
1.3本发明涉及的990207-22-1晶II型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中含有1个Peak吸热峰在202℃±3℃处(图3)。
1.4本发明的990207-22-1晶II型固体物质，其特征是使用熔点仪进行样品分析且升温速率为每分钟1℃时，其熔点值为201℃±2℃。
2. 990207-22-1晶II型样品的制备方法特征：
本发明的990207-22-1晶II型的制备方法，使用四氢呋喃和乙酸乙酯按不同比例组合制成的混合溶剂将990207-22-1样品完全溶解并经环境温度环境湿度10％～75％下的重结晶制备工艺获得晶II型固体样品。
3. 990207-22-1的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1一种990207-22-1化合物的混晶固体物质，含有任意非零比例的 990207-22-1晶II型成分。
3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的990207-22-1晶 II型，或含有990207-22-1混晶固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，以990207-22-1晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在1-300mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂。
3.5本发明涉及990207-22-1晶II型或含有任意非零比例的990207-22-1晶II 型混晶成分在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的应用。
4. 990207-22-1晶II型样品的吸收特征：
本发明涉及使用了990207-22-1晶II型物质作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的990207-22-1晶II型物质作为活性成分通过胃肠道或血液中迅速达到最大浓度值而在防治疾病中发挥的优势作用(图4)。
附图说明
图1 990207-22-1晶II型样品的粉末X射线衍射图谱
图2 990207-22-1晶II型样品的红外图谱
图3 990207-22-1晶II型样品的差示扫描量热图谱
图4 990207-22-1晶II型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
990207-22-1晶II型样品的制备方法1：
使用60mL四氢呋喃溶剂在室温下将500mg的990207-22-1样品完全溶解后，再加入60mL乙酸乙酯，在室温条件下重结晶制备获得990207-22-1晶II型样品，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
990207-22-1晶II型样品的制备方法2：
使用比例为2∶1的四氢呋喃∶乙酸乙酯混合溶剂在40℃下将500mg的 990207-22-1样品完全溶解后，在40℃条件下重结晶制备获得990207-22-1晶II 型样品，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
实施例2
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物制剂的制备方法，其特征在于使用几种赋形剂将990207-22-1晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药，制成每片含药量在10～300mg的片剂，表2给出片剂配方：
表2 990207-22-1组合药物片剂的制备配方
将990207-22-1晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
实施例3
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物制剂的制备方法，其特征在于使用几种赋形剂将990207-22-1晶 II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药，制成每粒含药量在10～300mg的胶囊，表3给出胶囊配方：
表3 990207-22-1组合药物胶囊的制备配方
将990207-22-1晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒，烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，插入胶囊制得。或不使用制粒步骤，而直接将原料药与几种赋形剂混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例4
990207-22-1新晶II型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：
采用体重190～210g的SPF级SD大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h 后，按150mg/kg灌胃给予药物，于给药前及给药后45min、2h、4h、6h、8h、10h、 12h、13.5h、14.5h、16h和24h，由眼内眦取血于肝素化试管中，离心，取血浆0.15ml，加内标10μl混均后，加0.8ml乙酸乙酯，振荡混均3min，13，400rpm离心10min，取上清液氮气吹干.以流动相100μl复溶，上样20μl进行HPLC检测，用样品与内标峰面积比进行定量分析。HPLC检测系统为Aligent 1200高效液相色谱系统，色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6×250mm，5μm)，采用梯度洗脱的流动相系统 (见表4)，进样量为20μl，流速为1ml/min，检测波长为254nm，柱温为结果显示，大鼠口服990207-22-1新晶II型样品在4h后血液中即可检测出活性成分。
表4.梯度洗脱的流动相系统数据
表5.大鼠口服990207-22-1晶II型样品后的药时曲线数据
实施例5
990207-22-1新晶II型物质作为活性成分的药品给药剂量：
使用990207-22-1新晶II型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有990207-22-1新晶II型作为药物的活性成分，每日给药剂量为 300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg 普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。
需要说明的问题：本发明涉及的990207-22-1新晶II型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用990207-22-1新晶II型成分的每日合适剂量范围为1～300mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定 990207-22-1新晶II型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

Claims (11)

1.一种1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，2-Theta值(°)、d值峰高值(Height％)、峰面积值(Area％)具有如下特征：
2.根据权利要求1中所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型，其特征在于，使用红外光谱技术分析时，表现为2997、2957、2914、2743、2699、2648、2620、2432、2241、1571、1491、1469、1448、1402、1383、1362、1339、1311、1257、1243、1202、1158、1141、1077、1057、1027、1016、1000、980、912、893、870、852、810、776、766、752、729、698cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1中所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中含有1个Peak吸热峰在202℃±3℃处。
4.根据权利要求1中所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型，其特征在于，使用熔点仪进行样品分析且升温速率为每分钟1℃时，其熔点值为201℃±2℃。
5.一种1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1-4中任一项所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型。
6.权利要求1-4中任一项所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型的制备方法，其特征在于，使用四氢呋喃和乙酸乙酯按不同比例组合制成的混合溶剂将1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐样品完全溶解并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％下的重结晶制备工艺获得晶II型固体样品。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1-4中任一项所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型，或含有如权利要求5所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐化合物的混晶固体物质和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7中所述的药物组合物，其特征在于，1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐的每日用药剂量在1-300mg范围内。
9.根据权利要求7中所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
10.权利要求1-4中任一项所述的1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3,3-二苯基丙酯盐酸盐晶II型在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的用途。
11.权利要求7中所述的药物组合物在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的用途。
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