CN102786518B - 盐酸巴马汀晶b型物质及制法与在药品和保健品中应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式(I)所示的盐酸巴马汀的一种新晶B型物质状态；盐酸巴马汀晶B型样品的制备方法；以盐酸巴马汀晶B型物质作为活性成分制备的产品，所述产品包括药品和保健品，以及盐酸巴马汀晶B型防治疾病和保健中的应用。

Description

盐酸巴马汀晶B型物质及制法与在药品和保健品中应用

技术领域

本发明涉及盐酸巴马汀一种新晶B型物质状态，盐酸巴马汀晶B型样品的制备方法，采用盐酸巴马汀晶B型物质作为活性成分的产品，以及盐酸巴马汀晶B型的用途，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸巴马汀，英文名为Palmatine chloride，分子结构如式(I)所示

在中国专利CN1582930(公开号)中记载了杨广德等人发明的“中药成分盐酸巴马汀在治疗II型糖尿病疾病中的用途”^[1]。其中，明涉及一种来自中药原料药的盐酸巴马汀成分，并涉及这类成分在治疗II型糖尿病疾病中的应用。该盐酸巴马汀来自黄连或黄柏原料药中的生物碱类提取物。提取方法简单实用，提纯效果良好，成分物疗效确切，通过药效学研究，证明该发明的盐酸巴马汀可用于治疗II型糖尿病的药物用途。

在中国专利CN1651432(公开号)中记载了郭曙平发明的“从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法及其应用”^[2]。其中，涉及一种从黄藤总生物碱中精制巴马汀的方法。该发明将利用现有技术已制取的含量低于或达到96％巴马汀的黄藤总生物碱采用溶剂pH分离或柱层析分离的方法，利用不同生物碱在溶解性能上的差异，选用pH差或溶剂极性差的原理将其分离，辅以相关技术进行精制，巴马汀收得率分别为40～60％、20～40％，用高效液相测定法即HPLC测定巴马汀含量约为99.0％或以上。解决了现有技术工艺即使反复制取也不能再提高巴马汀含量，只能达96.0％或以下的缺陷，提高了化学纯度，增加了用药的安全性。可制成多种制剂。该发明方法简单、实用，效果佳。

在中国专利CN101058575(公开号)中记载了陈长潭发明的“盐酸巴马汀的提取精制方法及其应用”^[3]。其中，涉及了涉及盐酸巴马汀的提取精制方法，同时还提供了盐酸巴马汀的药物组合物；研究表明盐酸巴马汀化学纯度可达99％以上，为盐酸巴马汀药物提供药理作用更强、安全性更高的产品。

在中国专利CN100999522(公开号)中记载了金伟平发明的“巴马汀的制备方法”^[4]。其中，涉及了一种巴马汀盐酸盐或其可药用成盐的制备方法。

在中国专利CN101113983(公开号)中记载了金利泰发明的“巴马汀及其衍生物在蛋白质荧光检测中的应用”^[5]。其中，涉及蛋白质荧光检测技术，具体地说是巴马汀及其衍生物在蛋白质荧光检测中的应用。该发明还提供了应用巴马汀进行蛋白荧光凝胶检测的方法，包括步骤：将蛋白质样品电泳后的凝胶在固定液中固定，去离子水冲洗；染色，去离子水冲洗；检测。该发明具有敏感度高、操作简单迅速、重现性好、染色背景好、线性关系好、可逆性好、兼容性好、使用安全、成本低等优点。

在中国专利CN101804054A(公开号)中记载了刘波澜等人发明的“合成巴马汀的用途、制剂及制备”^[6]。其中，涉及了一种通过化学合成的方法制成的巴马汀(或其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐及有机酸盐，或衍生物)的用途、制剂、原料制备及原料精制，合成巴马汀为淡黄色至深黄色的针状晶体或颗粒状晶体，首次通过药理、毒理替代性研究证实，合成巴马汀可以替代植物提取巴马汀入药，在抗炎、抗菌、抗病毒等疗效方面好于植物提取的巴马汀，合成通过已公开或该发明内方法均可，制成注射剂等制剂用于临床，应用于临床需要抗菌消炎、抗感染的各个科室。

在中国专利CN1923202(公开号)中记载了郑家润等人发明的“盐酸13-己基小檗碱和盐酸13-己基巴马汀制备治疗皮肤粘膜疱疹病毒感染的药物应用”^[7]。其中，涉及了一种化合物盐酸13-己基小檗碱及其同类物盐酸13-己基巴马汀制备治疗皮肤粘膜疱疹病毒感染的药物应用。实验室研究发现，该二化合物局部应用有明确、快速、强效的抗HSV I、II型疱疹病毒作用；其体外抗HSV-1型及HSV-2型病毒的半数抑制浓度(IC50)值为0.78～1.56μg/mL。用0.5％的13-己基小檗碱或13-己基巴马汀凝胶制剂或1％乳膏制剂，其治疗唇疱疹、生殖器疱疹及带状疱疹，发现疗效较3％阿昔洛韦和贲昔洛韦凝胶作用更强、更快。

在中国专利CN 1392777(公开号)中记载了赵昱等人发明的“一种预防戒毒后复吸的含有四羟巴马汀的制品及其制备方法”^[8]。其中，涉及了一种预防戒毒后复吸的含有四羟巴马汀的制品及其制法。该发明的制品能够缓解吗啡类毒品戒断症状并抑制对毒品心瘾，无毒性，不成瘾，不形成药物依赖，使用方便，造价合理，制造工艺简单。本发明的制品包括香烟、食品和饮料。四羟巴马汀的用量在3‰-50‰之间。该发明的制品的制备方法为将四羟巴马汀在避光、常温下制成细粉；然后将其原料混合均匀后制得该发明的制品；或是将其与酸性水溶性溶剂制成悬浊液；然后再与制备制品的原料混合后按照常规方法制得本发明的制品。

在中国专利CN 1923199(公开号)中记载了郑家润等人发明的“盐酸13-己基小檗碱和盐酸13-己基巴马汀制备治疗湿疹、皮炎和银屑病的药物用途”^[9]。其中，涉及了化合物盐酸13-己基小檗碱及其同类物盐酸13-己基巴马汀制备皮肤外用抗变应性、炎症性、湿疹、皮炎等皮肤病和抗免疫性、炎症性和增殖性的银屑病药物的用途。同时因具有抗菌活性，这对伴发感染的湿疹、皮炎也有很好的治疗效果。以盐酸13-己基小檗碱或盐酸13-己基巴马汀为有效成分的乳膏剂外用对银屑病的治疗效果与中效皮质激素及化学抗银屑病药他扎罗汀相近，但不会引起如皮质激素的不良反应，其单纯及组成复方在治疗银屑病方面应有独到的功效。

在中国专利CN1923200(公开号)中记载了郑家润等人发明的“盐酸13-己基小檗碱和盐酸13-己基巴马汀制备治疗阴道和口腔感染-炎症药物应用”^[10]。其中，涉及了化合物盐酸13-己基小檗碱及其同类物盐酸13-己基巴马汀制备治疗皮肤粘膜感染性阴道炎、阴道病，和口腔粘膜感染性、炎性疾病外用药物的用途。盐酸13-己基小檗碱及盐酸13-己基巴马汀对引起霉菌性、滴虫性阴道炎和细菌性阴道病的化脓菌、厌氧菌、白色念珠菌、滴虫和支原体、衣原体都有明确的杀灭作用，对口腔致病的主要化脓菌、主要厌氧菌均有显著抑制作用。以该化合物有效成分的溶液剂、乳膏、凝胶剂等剂型对口腔或阴道的粘膜部位均有疗效，阴道炎和阴道病还适用栓剂。药物的抗炎作用可使疾病症状很快消除和缩短病程。

本发明与上述专利不同，上述专利均是从临床应用治疗作用和化合物的合成、纯化等制备方法。本发明切入点与上述文献和专利存在本质差异，即是从盐酸巴马汀固体化学物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在药物活性成分的原料层面上寻找、发现盐酸巴马汀固体物质的新晶型种类与状态特征，并将晶型研究与临床和保健应用结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的盐酸巴马汀物质状态提供基础科学研究数据；同时，也为从盐酸巴马汀固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供式(I)所示的盐酸巴马汀的一种新的晶型，即晶B型

本发明要解决的另一个技术问题是提供盐酸巴马汀晶B型物质的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供盐酸巴马汀晶B型成分作为活性成分的产品。

本发明要解决的再一个技术问题是提供盐酸巴马汀晶B型的应用。

具体而言，为解决的技术问题，采用如下的技术方案：

1.盐酸巴马汀新晶B型固体样品的形态特征：

1.1盐酸巴马汀晶B型固体物质，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝8.2±0.2°或 处并存在有19个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或 值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围(图1)。

1.2盐酸巴马汀晶B型固体物质，它的红外吸收光谱(图2)在3366、3058、2977、2945、2840、2354、2099、1921、1634、1602、1566、1523、1509、1456、1425、1393、1357、1329、1305、1269、1239、1215、1189、1139、1107、1065、1016、998、966、917、891、868、809、778、741、731、719、667cm^-1±2cm^-1的吸收峰为盐酸巴马汀新晶B型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

1.3盐酸巴马汀晶B型固体物质，它的熔点值为197℃±2℃。

1.4盐酸巴马汀晶B型固体物质，它的DSC图谱中(图3)存在三个Peak吸热峰，转变值分别在95℃±3℃、142℃±3℃、194℃±3℃位置。

2.盐酸巴马汀新晶B型样品的制备方法特征：

2.1本发明提供了一种盐酸巴马汀新晶B型物质制备方法，其特征是使用水或95％乙醇作为溶剂在20℃～80℃温度条件下将盐酸巴马汀样品完全溶解并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得盐酸巴马汀新晶B型样品。

2.2本发明提供了另外一种盐酸巴马汀新晶B型物质制备方法，其特征是先使用水与四氢呋喃、丙酮、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿、正己烷、环己烷不同种类溶剂经多种配比组合制成的混合溶剂系统在常温或高温下将盐酸巴马汀样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件备获得盐酸巴马汀新晶B型样品。

3.盐酸巴马汀新晶B型样品作为活性物质的使用剂量与用途特征：

3.1本发明的还提供一种产品，以的盐酸巴马汀晶B型成分作为活性成分并含有其他辅料。本发明所述的产品，包括药品、保健品。

所述的产品中盐酸巴马汀晶B型的晶型纯度为1％～100％。

所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

3.2本发明涉及的盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分开发的各种产品的剂量，其特征是使用了含有盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分其每日摄取剂量在1mg～30g范围。

3.3本发明涉及的盐酸巴马汀新晶B型固体物质作为活性成分开发的产品在防治疾病中发挥优势的活性作用，其特征是使用了含有盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

4.盐酸巴马汀新晶B型样品口服后的吸收特征：

本发明涉及的盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分开发的产品经口服后的生物学吸收作用，其特征是使用了盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分通过胃肠道在5～10分钟后在血液中即可达到最大浓度值而发挥作用。附图4给出盐酸巴马汀晶B型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线。

5.盐酸巴马汀新晶B型在制药中的应用。

本发明提供了盐酸巴马汀晶B型在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。

本发明提供了盐酸巴马汀晶B型在制备抗感染药物中的应用。

所述的感染可以是由细菌、支原体、衣原体、原虫、病毒和\或真菌引起。

优选的原虫选自滴虫；优选的病毒选自疱疹病毒；优选的真菌选自霉菌、白色念珠菌、

优选的的疱疹病毒选自I型疱疹病毒、II型疱疹病毒。

本发明提供了盐酸巴马汀晶B型在制备抗风湿免疫性疾病的药物中的应用。

优选的风湿免疫性疾病选自湿疹、皮炎、银屑病。

附图说明

附图1盐酸巴马汀晶B型样品的粉末X射线衍射图谱

附图2盐酸巴马汀晶B型样品的红外吸收光谱图

附图3盐酸巴马汀晶B型样品的DSC图谱

附图4盐酸巴马汀晶B型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

盐酸巴马汀新晶B型样品的制备方法：

盐酸巴马汀新晶B型样品的制备方法，步骤是使用60mL水作为溶剂在室温条件下将200mg盐酸巴马汀样品完全溶解，在60℃的真空压力条件去除水，制备获得盐酸巴马汀晶型样品。

所得盐酸巴马汀晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得盐酸巴马汀晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得盐酸巴马汀晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为盐酸巴马汀晶B型。

实施例2

盐酸巴马汀新晶B型样品的制备方法：

盐酸巴马汀新晶B型样品的制备方法，步骤是先使用2mL水加38mL乙醇作为溶剂室温条件下将200mg盐酸巴马汀样品完全溶解，在40℃的真空压力条件去除溶剂，制备获得盐酸巴马汀晶型样品。

所得盐酸巴马汀晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得盐酸巴马汀晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得盐酸巴马汀晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为盐酸巴马汀晶B型。

需要说明的问题：由于可用于制备盐酸巴马汀新晶B型样品的有机溶剂有2种，每种有机溶剂沸点值不同、对盐酸巴马汀样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备盐酸巴马汀新晶B型样品时其实验的环境温度、湿度、时间等变量值存在一定差异性和变化区间范围。

实施例3

盐酸巴马汀新晶B型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

采用体重190～220g的SD雄性大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃给予药物，于给药前及给药后0.083，0.167，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8(h)。)眼球后静脉丛取血约0.5ml，4500rpm离心10min。取200μl血浆，加入甲醇400μl，漩涡振荡2min，13400rpm离心10min，取上清，氮气吹干。加入100μl流动相(乙腈∶0.05％H₃PO₄＝27∶73)，漩涡振荡1min，13400rpm离心1min，取上清层40μl进行HPLC检测。HPLC检测系统为Aligent 1200高效液相色谱系统，色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C₁₈(250×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈∶0.05％H₃PO₄缓冲液＝27∶73，进样量为40μl，流速为1ml/min，检测波长为345nm，柱温为40℃。结果显示，大鼠口服盐酸巴马汀新晶B型样品在5-10分钟后血液中即可检测出活性成分，表明巴马汀晶B型具有吸收速度快的生物学特征(图4)。

盐酸巴马汀新晶B型血药浓度数据

实施例4

盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分的药品给药剂量：

使用盐酸巴马汀新晶B型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有盐酸巴马汀新晶B型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的盐酸巴马汀新晶B型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用盐酸巴马汀新晶B型成分的每日合适剂量范围为0.01～200mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定盐酸巴马汀新晶B型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例5

盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分的保健品剂量：

使用盐酸巴马汀新晶B型物质作为活性成分制备开发的功能性保健品，其特征是保健品中含有盐酸巴马汀新晶B型作为保健活性成分物质，其用量从1mg～30g。

参考文献

1、中国专利，公开号CN 1582930。

2、中国专利，公开号CN 1651432。

3、中国专利，公开号CN 101058575。

4、中国专利，公开号CN 100999522。

5、中国专利，公开号CN 101113983。

6、中国专利，公开号CN 101804054A。

7、中国专利，公开号CN 1923202。

8、中国专利，公开号CN 1392777。

9、中国专利，公开号CN 1923199。

10、中国专利，公开号CN 1923200。

Claims (13)

1.式(I)所示的盐酸巴马汀的晶B型，

其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝8.2±0.2°或处并存在有19个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围。

2.权利要求1所述的盐酸巴马汀晶B型的制备方法，其特征在于，使用水或95％乙醇作为溶剂在20℃～80℃温度条件下将盐酸巴马汀样品完全溶解并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得盐酸巴马汀新晶B型样品。

3.权利要求1所述的盐酸巴马汀晶B型的制备方法，其特征在于，先使用水与四氢呋喃、丙酮、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿、正己烷、环己 烷不同种类溶剂经多种配比组合制成的混合溶剂系统在常温或高温下将盐酸巴马汀样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件备获得盐酸巴马汀新晶B型样品。

4.一种产品，其特征在于，以权利要求1所述的盐酸巴马汀晶B型成分作为活性成分，并含有其他辅料，所述产品选自药品、保健品。

5.根据权利要求4的产品，其特征在于，所述的盐酸巴马汀晶B型的晶型纯度为1％～100％。

6.根据权利要求4-5中任一项的产品，所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

7.权利要求1的盐酸巴马汀晶B型在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。

8.权利要求1的盐酸巴马汀晶B型在制备抗感染药物中的应用。

9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的感染由细菌、支原体、衣原体、原虫、病毒和\或真菌引起。

10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的原虫选自滴虫；所述的病毒选自疱疹病毒；所述的真菌选自霉菌、白色念珠菌。

11.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的疱疹病毒选自I型疱疹病毒、II型疱疹病毒。

12.权利要求1的盐酸巴马汀晶B型在制备抗风湿免疫性疾病的药物中的应用。

13.根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的风湿免疫性疾病选自湿疹、皮炎、银屑病。