CN1733763A - 巴马亭及其盐类的合成工艺 - Google Patents

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CN1733763A CN 200510060266 CN200510060266A CN1733763A CN 1733763 A CN1733763 A CN 1733763A CN 200510060266 CN200510060266 CN 200510060266 CN 200510060266 A CN200510060266 A CN 200510060266A CN 1733763 A CN1733763 A CN 1733763A
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Abstract

本发明公开了一种制备巴马亭及其盐类的方法，主要包括以下步骤：(1)醚化，制备邻二甲氧基苯；(2)乙腈化，制备二甲氧基苯乙腈；(3)氢化，制备邻二甲氧基苯乙胺；(4)缩合，制备缩合物盐酸盐；(5)再缩合，制备巴马亭；(6)将上述(5)中的巴马亭与相应的酸制成相应的盐。该合成工艺合理、收率较高、生产成本低，所制得的产品质量稳定。

Description

巴马亭及其盐类的合成工艺
技术领域：
本发明涉及一种植物来源的抗菌消炎有效成分巴马亭及其盐类的人工合成工艺。
背景技术：
巴马亭是一种藤本植物所含的生物碱，其盐酸盐称为黄藤素(又称大黄藤素、Fibranine、盐酸棕榈碱、盐酸巴马亭、Palmatine)是云南省在1970～1972年间大搞中草药时从屏边苗族自治县发掘出来的一种植物抗菌素。原药材——防己科植物黄藤[Fibraurea tinctoria Lour.]民间用于染布和外伤感染以及疮毒所致慢性溃疡等病。黄藤素一般指盐酸巴马亭，在热水中易溶，能溶于水，微溶于乙醇等极性有机溶剂。游离的巴马亭在有机溶剂中的溶解度较大。黄藤素现有片剂和水针剂两种，属于清热解毒药，具有增强白细胞吞噬能力的作用。用于治疗妇科炎症、外科感染、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、眼结膜炎等。目前常用的制剂有片剂和注射剂两种，口服用量：一次0.2g～0.4g，一日0.6～1.2g。
迄今为止，由于黄藤素的唯一来源是大黄藤，尽管疗效好，临床用药量不断上升，但是也存在对资源的掠夺式采集，致使破坏了的大黄藤群落很难再恢复的不良现状，出现资源和医疗用药之间的矛盾不断加剧的情况。进一步开采大黄藤将会对生态造成更大的破坏，不利于发挥黄藤素的医疗效益、社会效益、经济效益等。尽管几十年过去了，但黄藤素的人工合成研究仍很少。我们经过大量的基础研究、运用现代高新合成技术，发明了一种合成方法来合成巴马亭及其盐类化合物。该合成工艺合理、收率较高，能获得质量稳定的巴马亭及其盐。
发明内容：
本发明使用化工原料邻苯二酚(儿茶酚)等，经过醚化、乙氰化、氢化、缩合、脱铜等单元反应，先合成巴马亭，再由巴马亭和相应的酸制成相应的盐。
制备巴马亭及其盐类化合物的化学反应过程如下：
一、巴马亭的制备过程：
1、醚化：以儿茶酚为起始原料，与氢氧化钠反应先制成儿茶酚钠，再注入装有硫酸二甲酯、相转移催化剂(PCT.R为相转移催化反应)的反应釜内，在95-110℃反应1-3小时，降至室温回收邻二甲氧基苯，其中，儿茶酚、氢氧化钠、硫酸二甲酯和相转移催化剂的配料比按克分子比计为1∶2.0～2.1∶2.1～3.5∶0.01～0.08。
2、乙腈化：以收取的邻二甲氧基苯为原料加入三聚甲醛，搅拌全溶后加入盐酸，在18-32℃滴加PCl3，然后保温反应2～3小时，静置分出氯苄物，将氰化钠、四丁基溴化胺、氢氧化钠、水一起搅拌加热，在70-90℃滴加上述制得的氯苄物液，然后在64-88℃保温反应0.5～2小时，加水静置分出油层后，真空蒸馏先除水，再收集邻二甲氧基苯乙腈。邻二甲氧基苯、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、四丁基溴化胺、氢氧化钠的配料比按克分子比计为1∶0.35～0.5∶2.5～3.0∶1～2∶1.0～1.9∶0.025～0.1∶0.025～0.04。
3、氢化：将制得的邻二甲氧基苯乙腈、氨、甲醇、Ni触媒加入高压釜，密闭后，用氢气置换净釜内空气后，开始通氢气，釜压保持3.5-4.5Mpa，85～120℃反应至不吸氢为止，再保温反应2～3小时，冷却，过滤，得氢化液，然后常压蒸馏出氨和甲醇，再高真空蒸馏收集邻二甲氧基苯乙胺。其中邻二甲氧基苯乙腈、液氨、甲醇配料比按克分子比计为1∶2.00～3.03∶8.5～12.0；Ni触媒用量为邻二甲氧基苯乙腈的2～4％(重量/重量)。
4、缩合：将制得的邻二甲氧基苯乙胺，甲基邻位香兰醛，加入反应瓶，搅拌升温，在真空度0.06-0.09Mpa以下，内温55-80℃进行缩合反应，然后将缩合液转入高压釜，加入甲醇、Ni触媒，密闭反应釜，置换空气后通氢气，在3.5-4.5Mpa压力下，搅拌，温度在85-117℃下反应至不吸氢为止，再保温2-3小时，降温、过滤，氢化液用盐酸甲醇中和至PH4-6，冷却，结晶得缩合物盐酸盐，其中邻二甲氧基苯乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇的配料比按克分子比计为1∶0.95～1.05∶13～15；Ni触媒用量为邻二甲氧基苯乙胺的2～8％(重量/重量)。
5、再缩合：将乙酐、乙酸、氯化铜、氯化钠依次加入反应瓶，在80～90℃下加乙二醛，升温回流27-42分钟，降温88℃以下，加入上述制得的缩合物盐酸盐，继续回流反应1.5～2.8小时，然后先减压蒸出乙酸，再加水，升温至80℃，搅拌20～42分钟，过滤，干燥得巴马亭铜盐。将巴马亭铜盐加水稀释，通氨气，在25～30℃下脱铜反应2～3小时，过滤、洗涤得巴马亭。其中缩合物盐酸盐、乙二醛、氯化铜、氯化钠、乙酐、乙酸的配料比按克分子比计为1∶1.3-1.5∶1.9-2.2∶3～5∶2.1～3.0∶30-35。
二、巴马亭盐类的制备过程：
将上述制得的巴马亭加入反应瓶，加水热溶后加活性炭，80～98℃脱色25～35分钟，热滤，滤液倒入酸中，搅拌，冷却至15℃以下，至少放置4小时，过滤得相应的巴马亭盐。其中巴马亭∶水∶活性炭＝1∶15-25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；酸的用量为：其折纯量克分子数是巴马亭克分子数的1.5～2.2倍。
所述的酸可以是HCl、H2SO4和醋酸。
巴马亭及其盐合成的化学反应式如下：
儿茶酚                                                 邻二甲氧基苯(1)
氯苄物                                                  邻二甲氧基苯乙腈(2)
Figure A20051006026600083
邻二甲氧基苯乙胺(3)                                      4.0MP，86～117℃
Figure A20051006026600085
缩合物盐酸盐(4)
巴马亭铜盐(5)
Figure A20051006026600091
巴马亭(6)
成盐反应：
A代表酸根，可以为Cl-、HSO4 -、SO4 2-、Ac-等。
用本法制备的巴马亭及其盐的实验表明其具有以下特点：
一、稳定性：在常温下巴马亭放置0.5年，产品稳定可靠，各项指标均合格；在常温下巴马亭盐放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合现有的质量标准(参照黄藤素)，且含量提高并稳定。
二、与从植物中提取物比较，杂质含量减少；如从植物中提取的黄藤素，含量较少达到95％以上，而本工艺制备的产品最低可达96％。
三、抗菌消炎：与从植物中提取的黄藤素比较在抗菌消炎方面的作用基本一致。
四、生产成本低，可实现产业化生产，起到保护生态的作用。
具体实施方式：
实施例1
按下列步骤来合成巴马亭：
a、醚化：将儿茶酚170g(含量97.1％，1.5mol)水500mL及氢氧化钠126g(3.15mol)依次加入1000mL滴加漏斗中，搅拌使儿茶酚全溶，得到儿茶酚钠溶液；将硫酸二甲酯427mL(4.5mol)和溴代四丁基胺12g(0.037mol)加入2000mL高压釜中，开动搅拌，升温到110℃，用柱塞泵将上述配好的儿茶酚钠溶液用8hr匀速打入高压釜内反应，打料毕，保温110℃再反应2hr；冷却到室温后，出料过滤除去不溶物，滤液进行水汽蒸馏，得到邻二甲氧基苯粗品，精制得到精品邻二甲氧基苯169g，气层分析含量98.87％，收率79.72％；
b、氯甲基化：将邻二甲氧基苯31g(含量99％，0.24mol)，三聚甲醛7.7g(0.085mol)，加入250mL三颈瓶中，20℃～30℃之间搅拌至全溶再加入盐酸22.1g(折纯量0.606mol)，然后在盐水冷却下，控制温度在18℃-32℃，匀速滴加三氯化磷3.37g(0.25mol)，然后维持在26~32℃，保温反应2-2.5小时后倒入分液漏斗中，静置0.9小时，将邻二甲氧基苯氯油分至另一个漏斗里，计量得氯苄油40.5g后进行氰化反应，废酸送样化验。
c、氰基化：将定量氰化钠11.78g(含量95％，0.24mol)、四丁基溴化铵1.98g(0.006mol)、氢氧化钠0.294g(0.007mol)与水20mL加入三颈瓶中(250mL)在搅拌下升温70℃～90℃之间，匀速滴加邻二甲氧基苯氯苄，滴加完毕，65℃-85℃保温反应30-60分钟，然后加水40mL将盐全部溶解，再倒入分层漏斗中，静置20分钟，氰苄油，再以35mL水进行第二次水洗，洗水分至三废处理瓶中。
氰苄油先用水冲泵蒸净料中之水和低沸物后换高真空泵，真空度达290～300pa，气温在116～134℃以下为中间馏分，收集134℃以上馏分直至不出为止，得邻二甲氧基苯乙腈32.9g，邻二甲氧基苯乙腈含量95.2％，收率75.81％；
d、氢化：将邻二甲氧基苯乙腈125g、(含量95％以上，0.757mol)液氨含量10～20％的甲醇275mL(液氨1.6mol、甲醇8.5mol)、Ni触媒3.75g加入2升高压釜内。
密闭高压釜，换气三次以上排尽里面的空气后通入氢气，压力达4Mpa，加热升温至70℃，氢化反应开始，保持釜压4Mpa不降为吸氢结束，控制温度85～120℃保温2小时后降至室温停搅拌，出料。
氢化液过滤，滤液加入500mL蒸馏瓶中，常压下温度控制在70℃以下蒸氨、甲醇，无流出物为终点，得粗品邻二甲氧基苯乙胺，称重172g，粗品收率95％，含量68.6％。
粗品邻二甲氧基苯乙胺在真空30pa下加热，蒸馏控制温度112～145℃，蒸出精品邻二甲氧基苯乙胺，至无流出物为止。精品邻二甲氧基苯乙胺170g，收率91.7％，含量97.3％；
e、缩合：将32g(0.188mol)邻二甲氧基苯乙胺和31.23g(0.1879mol)甲基邻位香兰醛，依次加入250mmL反应瓶中，搅拌升温至全溶，保持真空度在0.08Mpa下，内温60～80℃进行缩合反应，并蒸除反应生成的水，然后降温至50℃以下加甲醇50ml，将溶解的希夫碱转入高压釜内，再用100ml甲醇洗涤希夫碱反应瓶，洗液一并倒入高压釜内，再加入2gNi触媒，在釜内换气三次后通氢气压力达4.0Mpa，搅拌加热升温到，控制温度85～115℃，维持釜内氢气压力4.0Mpa至不吸取氢为反应终点，再保温2小时，降温，停搅拌，出料。
氢化液过滤，滤液用30％盐酸甲醇中和至PH4-5，再降温至5℃以下，析晶6小时以上，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤至白色松散结晶为止，干燥称重产量56.9g，取样化验含量98.8％，熔点144～148℃，收率88.2％。
f、再缩合(或称环化)：在500ml干燥的四颈玻璃瓶中依次加入乙酐19.9g(0.1915mol)乙酸155g(2.580mol)，氯化铜2.12g(0.157mol)，氯化钠2.03g(0.3473mol)升温至80～90℃，再加入乙二醛10.5g(0.1173mol)，升温至回流状态，保持回流20分钟，然后降温至90℃以下，加入制得的缩合物28g(0.08mol)，保持回流(112～114℃)反应2小时。然后减压蒸出乙酸(约130ml)，加水250ml，升温至80℃，搅拌20分钟，立即过滤，干燥，得巴马亭铜盐(5)35.1g，收率94.6％。
将巴马亭铜盐(5)加入1000ml烧杯中，在加入800ml无盐水溶解，通10g的氨气，在25～30℃下脱铜反应3小时，过滤、用8℃以下的冷蒸馏水250ml分数次洗涤、抽干、干燥(＜65℃)得巴马亭(6)31.4g。
实施例2
按下列步骤合成巴马亭：
a、醚化：操作同实施例1，取儿茶酚170g，其中儿茶酚、氢氧化钠、硫酸二甲酯和苯扎氯铵的配料比按克分子比计为1∶2.5∶2.1∶0.08；得到精品邻二甲氧基苯171g，气层分析含量98.1％，收率79.13％；
b、乙氰基化：操作同实施例1，取邻二甲氧基苯31g，其中邻二甲氧基苯、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、苯扎溴铵、氢氧化钠的配料比按克分子比计为1∶0.5∶3.0∶1.5∶1.8∶0.1∶0.04；得邻二甲氧基苯乙腈34.3g，邻二甲氧基苯乙腈含量96.5％，收率77％。
c、氢化：操作同实施例1，取邻二甲氧基苯乙腈125g，其中邻二甲氧基苯乙腈、液氨、甲醇配料比按克分子比计为1∶3∶10.；Ni触媒用量为邻二甲氧基苯乙腈的4％(重量/重量)，得精品邻二甲氧基苯乙胺171.4g，收率92％，含量97.8％。
d、缩合：操作同实施例1，取邻二甲氧基苯乙胺32g，其中邻二甲氧基苯乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇的配料比按克分子比计为1∶1.04∶15；Ni触媒用量为邻二甲氧基苯乙胺的3.8％(重量/重量)，得缩合物盐酸盐产量57g，取样化验含量98.5％，熔点147～148℃，收率88.5％。
e、再缩合：操作同实施例1，取缩合物盐酸盐28g，其中缩合物盐酸盐、乙二醛、氯化铜、氯化钠、乙酐、乙酸的配料比按克分子比计为1∶1.3∶2.2∶3.9∶3.0∶30，得巴马亭(6)30.4g。
实施例3
巴马亭盐酸盐的制备：
巴马亭盐酸盐(即黄藤素、又称大黄藤素)：将巴马亭(6)30克加入反应瓶，加水热溶后加活性炭2克，80～98℃脱色27～30分钟，热滤，将滤液倒入计算量10％的HCl60ml中，搅拌，冷却至15℃以下，放置4小时以上，过滤，滤饼再用冷水洗涤几次，抽干、于80℃以下干燥得巴马亭盐酸盐28.5g，含量96.8％，重量收率为95％。
实施例4
巴马亭硫酸氢盐的制备：
将实施例3的滤液倒入65ml 15％H2SO4中，搅拌，冷却至10℃以下，放置12小时以上，过滤，滤饼再用5℃以下冷水洗涤几次，抽干、于80℃以下干燥得巴马亭硫酸氢盐27.9g，重量收率为93％。
实施例5
巴马亭硫酸盐的制备：
将实施例3的滤液倒入65ml 8％H2SO4中搅拌冷却至10℃以下放置4小时以上，过滤，滤饼再用5℃以下冷水洗涤几次，抽干、于80℃以下干燥得巴马亭硫酸盐27.1g，重量收率为90％。
实施例6
巴马亭醋酸盐的制备：
将实施例3的滤液倒入20ml36％醋酸水溶液中，搅拌，冷却至10℃以下，放置4小时以上，过滤，滤饼再用5℃以下冷水洗涤几次，抽干、于80℃以下干燥得巴马亭醋酸盐25.7g，重量收率为85.7％。
实施例7
巴马亭及盐的稳定性试验：
将实施例制备所得的6个样品在室温下避光保管，放置1、3、6、12、24个月，按时检查，每个样品外观不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该工艺制备的巴马亭(0.5年)及盐(2年)的各种工艺制得的产品均可达到所需的保质期。
稳定性试验结果：
质量标准中含量测定和鉴别等参照1977年《中国药典》中黄藤素。结果如下：
样品                  样品含量、鉴别
    1月   3月   6月   12月   24月
实施例1     合格   合格   合格   /   /
实施例2     合格   合格   合格   /   /
实施例3     合格   合格   合格   合格   合格
实施例4     合格   合格   合格   合格   合格
实施例5     合格   合格   合格   合格   合格
实施例6     合格   合格   合格   合格   合格
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达2年以上。
实施例8
合成黄藤素和植物提取黄藤素的抗菌消炎作用比较：
以下将上述实施例3中的人工合成黄藤素(巴马亭盐酸盐)与天然提取的黄藤素在抗菌作用、抗炎作用、抗菌消炎协同作用和急性毒性方面进行比较。
一、抗菌作用的比较：
抗菌作用对比如下表：
  抗菌作用/品名     合成品     天然品
金葡菌犬小孢子菌白色念珠菌卡尔酵母菌酸性分枝杆菌痢疾杆菌大肠杆菌乙型链球菌亚洲甲型流感病毒宋内氏痢疾杆菌白色葡萄球菌柠檬色葡萄球菌副大肠杆菌对福氏痢疾杆菌金黄色葡萄球菌乙型链球菌对福氏痢疾杆菌金黄色葡萄球菌乙型链球菌大肠杆菌   1.08cm(0.05％浓度下)500μg/ml250μg/ml(+)500μg/ml1000μg/ml1000μg/ml1000μg/ml1000μg/ml1000μg/ml0.86％(+++)0.86％(+++)0.86％(+++)0.86％(+++)0.645％(+++)0.645％(+++)0.645％(+++)0.43％(++)0.43％(++)0.43％(++)0.43％(++)   1.06cm(0.05％浓度下)(+)250μg/ml(+)(+)(+)(+)(+)(+)(+)0.86％(+++)0.86％(+++)0.86％(+++)0.86％(+++)0.645％(+++)0.645％(+++)0.645％(+++)0.43％(++)0.43％(++)0.43％(++)0.43％(++) 500μg/ml(+)500μg/ml(+)1000μg/ml(+)1000μg/ml(+)1000μg/ml(+)1000μg/ml(+)1000μg/ml(+)
说明：浓度指药物浓度，后面数据为抑菌圈直径、或+表示抑菌作用一般、++表示抑菌作用中等、+++表示抑菌作用较强。
二、抗炎作用的比较
合成品和天然品都有明显的抗炎作用。
合成品和天然品的黄藤素对增加白细胞吞噬能力、网状内皮系统吞噬异物颗粒能力均无明显影响。
合成品和天然品的黄藤素都可引起幼小鼠胸腺明显萎缩，一次注射25mg/kg或50mg/kg能明显降低大鼠肾上腺中维生素C的含量，连续给药6天，此作用仍然存在，但去除垂体后作用消失，戊巴比妥钠麻醉后仍能降低大鼠肾上腺中维生素C的含量，戊巴比妥钠与吗啡联合处理则可完全阻断此作用，由于黄藤素能引起大鼠体内组织胺和5-HT的释放，因而认为黄藤素刺激ACTH分泌的作用很可能系由于组织胺释放的结果本品有明显的抗炎作用，机理与抑制PG释放有关。
三、抗菌消炎协同作用的比较
合成品和天然品的黄藤素具有较好的抗菌活性和抗菌谱，又具有促进肌体防卫机能的作用。
合成品和天然品黄藤素对网状内皮系统吞噬能力无明显影响，却能显著增加白细胞吞噬细菌的能力，从而有助于说明合成品和天然品黄藤素之所以能有良好的抗菌消炎疗效，显然是由于其广泛的抑菌作用及加强白细胞吞噬能力两方面相辅相成所决定。
以下是合成品和天然品黄藤素对白细胞及网状内皮系统吞噬能力的影响的试验结果：
1、合成品和天然品的黄藤素对白细胞吞噬能力的影响(如表1)
表1合成品和天然品的黄藤素对小白鼠白细胞吞噬能力的影响
    药物     剂量   动物数    吞噬数   显著性测验
  生理盐水合成品天然品 0.1ml/kg 共2次15mg/kg  共2次15mg/kg  共2次     253030  27.4±1.3442.5±1.3741.7±1.36 P＜0.001P＜0.001
结果说明合成品和天然品的黄藤素都有明显的增加白细胞吞噬能力的作用。
2、合成品和天然品的黄藤素对网状内皮系统吞噬能力的影响
表2合成品和天然品的黄藤素对家兔网状内皮系统吞噬能力的影响
        合成组          天然组        对照组
  兔号   刚果红指数     兔号   刚果红指数    兔号  刚果红指数
    1234567891011      35.730.445.932.546.126.841.326.453.944.455.1     1314151617181920212223      35.630.943.528.932.556.155.328.435.943.649.0     2526272829303132333435     39.2/34.145.435.736.734.635.930.539.226
 12平均值  47.740.5±2.88  24平均值  30.739.2±3.59   36平均值  34.141.7±4.69
t值0.228，P＞0.05，无显著性差异。说明两组动物刚果红自血内消失的速度无显著差异，反映给药组对家兔网状内皮系统吞噬机能力没有增强。
四、急性毒性
给小白鼠一次性腹腔合成品或天然品的黄藤素，LD50及平均可信限为合成品136±8mg/Kg(P＝0.95)、天然品137±7mg/Kg(P＝0.95)。结果表明毒性一样的。
所列的实施例仅是对技术方案的具体说明，并不是为了限制技术方案。因此技术方案不能局限在实施例上。

Claims (4)

1、巴马亭的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)醚化
以儿茶酚为起始原料，与氢氧化钠反应先制成儿茶酚钠，再注入装有硫酸二甲酯、相转移催化剂的反应釜内，在95-110℃反应1-3小时，降至室温回收邻二甲氧基苯(1)；
儿茶酚、氢氧化钠、硫酸二甲酯和相转移催化剂的配料比按克分子比计为1∶2.0～2.1∶2.1～3.5∶0.01～0.08；
(2)乙腈化
以收取的邻二甲氧基苯(1)为原料加入三聚甲醛，搅拌全溶后加入盐酸，在18-32℃滴加PCl3，然后保温反应2～3小时，静置分出氯苄物，将氰化钠、四丁基溴化胺、氢氧化钠、水一起搅拌加热，在70-90℃滴加上述制得的氯苄物液，然后在64-88℃保温反应0.5～2小时，加水静置分出油层后，真空蒸馏先除水，再收集邻二甲氧基苯乙腈(2)；
邻二甲氧基苯、三聚甲醛、盐酸、三氯化磷、氰化钠、四丁基溴化胺、氢氧化钠的配料比按克分子比计为1∶0.35～0.5∶2.5～3.0∶1～2∶1.0～1.9∶0.025～0.1∶0.025～0.04；
(3)氢化
将制得的邻二甲氧基苯乙腈(2)、氨、甲醇、Ni触媒加入高压釜，密闭后，用氢气置换净釜内空气后，开始通氢气，釜压保持3.5-4.5Mpa，85～120℃反应至不吸氢为止，再保温反应2～3小时，冷却，过滤，得氢化液，然后常压蒸馏出氨和甲醇，再高真空蒸馏收集邻二甲氧基苯乙胺(3)；
邻二甲氧基苯乙腈、液氨、甲醇配料比按克分子比计为1∶2.00～3.03∶8.5～12.0；Ni触媒用量为邻二甲氧基苯乙腈的2～4％(重量/重量)；
(4)缩合
将制得的邻二甲氧基苯乙胺(3)，甲基邻位香兰醛，加入反应瓶，搅拌升温，在真空度0.06-0.09Mpa以下，内温55-80℃进行缩合反应，然后将缩合液转入高压釜，加入甲醇、Ni触媒，密闭反应釜，置换空气后通氢气，在3.5-4.5Mpa压力下，搅拌，温度在85-117℃下反应至不吸氢为止，再保温2-3小时，降温、过滤，氢化液用盐酸甲醇中和至PH4-6，冷却，结晶得缩合物盐酸盐(4)；
邻二甲氧基苯乙胺、甲基邻位香兰醛、无水甲醇的配料比按克分子比计为1∶0.95～1.05∶13～15；Ni触媒用量为邻二甲氧基苯乙胺的2～8％(重量/重量)；
(5)再缩合
将乙酐、乙酸、氯化铜、氯化钠依次加入反应瓶，在80～90℃下加乙二醛，升温回流27-42分钟，降温88℃以下，加入上述制得的缩合物盐酸盐(4)，继续回流反应1.5～2.8小时，然后先减压蒸出乙酸，再加水，升温至80℃，搅拌20～42分钟，过滤，干燥得巴马亭铜盐(5)；将巴马亭铜盐(5)加水稀释，通氨气，在25～30℃下脱铜反应2～3小时，过滤、洗涤得巴马亭(6)，所述的巴马亭可用来制得巴马亭盐；
缩合物盐酸盐、乙二醛、氯化铜、氯化钠、乙酐、乙酸的配料比按克分子比计为1∶1.3-1.5∶1.9-2.2∶3～5∶2.1～3.0∶30-35。
2、根据权利要求1所述的制备巴马亭的方法，其特征在于，步骤(1)中所使用的相转移催化剂选自溴代四丁基胺、苯扎氯铵。
3、一种权利要求1所述的巴马亭盐类的制备方法，其特征在于，将所制得的巴马亭(6)加入反应瓶，加水热溶后加活性炭，80～98℃脱色25～35分钟，热滤，滤液倒入酸中，搅拌，冷却至15℃以下，至少放置4小时，过滤得相应的巴马亭盐；
巴马亭(6)∶水∶活性炭＝1∶15-25倍(体积/重量)∶0.05～0.08(重量/重量)；酸的用量为：其折纯量克分子数是巴马亭(6)克分子数的1.5～2.2倍。
4、根据权利要求3所述的巴马亭盐类的制备方法，其特征在于，所述的酸选自HCl、H2SO4和醋酸。
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