CN102408424A - 一种用具有异喹啉结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法 - Google Patents
一种用具有异喹啉结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法。黄连混合生物总碱是由具有共同异喹啉环结构成分的黄连碱、巴马汀，小檗碱和药根碱等四种主要成分所组成的。采用黄连混合生物总碱，脱亚甲二氧基、甲氧基，加氢，甲基化及氧化四步反应来制备巴马汀，总收率可达12％。本发明通过化学修饰手段将黄连混合生物总碱转化为巴马汀单碱，与传统方法相比，操作方法简便，成本较低，不用复杂的提纯和分离，适合巴马汀的批量生产。本发明的方法有利于提高中药黄连的药用价值和其系列产品的开发和应用，并为其他中草药的利用提供可借鉴的思路。
Description
技术领域
本发明涉及一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法。
背景技术
黄连混合生物总碱是从黄连中提取分离得到的一类具有相同结构特征的生物碱。黄连混合生物总碱以小檗碱含量最高，尚含巴马汀、药根碱、黄连碱、表小檗碱等。巴马汀具有广谱抗菌作用，尤其是对于抗白色念珠菌，临床上可用于治疗妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道和泌尿道感染、外科感染及结膜炎等[1]。巴马汀也可增强人体的去甲肾上腺素平滑肌舒张的作用。目前巴马汀资源匮乏、供应短缺，市售的巴马汀单体标准品很少，而其在黄连中含量非常少，提取分离出来后价格非常昂贵。
国内外对天然药物的结构修饰研究做了大量工作，通过文献检索，近十年来，已经有上千篇国内外文献报道了黄连混合生物总碱的临床药效、药理机制、吸收代谢、构效关系等研究结果。杨小良[2]等人从防己科植物黄藤(Caulis Fibraurear)的干燥藤茎中提取精制得到巴马汀，目前资源匮乏、供应短缺。朱任宏[3]等人以2-甲氧基苯酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化、加氢胺化、缩合及环合等反应全合成制得巴马汀，操作繁琐，总收率仅10％。Charles M，Alain W，Cedric C.Benjamin L.等人以小檗碱经五氯化磷/二氯甲烷体系[4]或盐酸/乙酸体系[5]脱去亚基，制得5，6-二氢-2，3-二羟基-9，10-二甲氧基二苯并喹嗪内鎓盐，再经硫酸二甲酯进行二甲基化反应得到巴马汀，总收率约80％。但实际操作中发现按文献操作制备反应选择性较差，亚甲基并不能完全脱除，而且纯度仅约73％，影响后续反应得到的产物纯度。
(参考文献，[1]陈太杰，夏文品，周金雁.巴马亭的合成[J].中国医药工业杂志，2010，41(7)：494-495；[2]杨小良，谢丽莎，龚志强.黄藤素的研究综述[J].中国医药指南，2009，7(17)：42-44；[3]朱任宏，陈锐群，方圣鼎.中药黄藤化学成份的研究[J].化学学报，1962，28(2)：89-95；[4]周桂华，王文广.一类异喹啉衍生物、制备方法及用途：中国，1827618[P].2006-09-06；[5]金伟平.巴马汀的制备方法：中国，100999522[P].2007-07-18)。
发明内容
为了解决已有技术存在的问题，本发明提供一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法。通过化学修饰手段直接将具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱中的小檗碱、黄连碱和药根碱转化为巴马汀，不用经过复杂的提取与纯化，大大提高了巴马汀的产量。
所述的黄连混合生物总碱包括具有共同异喹啉环结构的黄连碱、巴马汀，小檗碱和药根碱。所述的黄连混合生物总碱具有相同的异喹啉结构，在2-，3-，9-，10-位上分别被甲氧基，亚甲二氧基，羟基取代，分别称作黄连碱、药根碱、小檗碱和巴马汀。
黄连混合生物总碱的结构通式(I)如下：
黄连碱的结构式a如下：
结构式a是结构式(I)中的R1+R2＝-CH2-，R3+R4为-CH2-；
药根碱的结构式b如下：
结构式b是结构式(I)中的R1为-H，R2为-CH3，R3为-CH3，R4为-CH3；
小檗碱结构式c如下：
结构式c是结构式(I)中的R1+R2＝-CH2-，R3为-CH3，R4为-CH3；
巴马汀结构式d如下：
结构式为式d是结构式(I)中的R1、R2、R3、R4均为-CH3；
1)四羟基黄连总碱的制备
四羟基黄连总碱的通式(II)结构如下：
将黄连混合生物总碱用二氯甲烷(色谱级)溶解，黄连混合生物总碱在二氯甲烷中的浓度为0.02-0.04g/mL，在-40℃向体系中以0.17毫升/分钟的速度，滴加浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为5-10∶1；待室温搅拌反应12-20h后，加入甲醇淬灭，抽滤，滤饼经丙酮进行重结晶，得到四羟基黄连总碱。
经核磁和电喷雾质谱进行检测，结构表征数据如下： 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.28(2H，t，J＝6.5Hz)，5.43(2H，m)，6.94(1H，s)，7.58(1H，s)，7.73(1H，d，J＝9.1Hz)，7.85(1H，d，J＝9.3Hz)，8.57(1H，s)，9.77(1H，s)；ESI-MS m/z：296.2
2)四氢四羟基黄连总碱的制备
四氢四羟基黄连总碱的分子结构式(III)如下：
将步骤1)得到的四羟基黄连总碱用质量分数为80％-90％的乙醇水溶液进行溶解，加入催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，所述的催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为1.8-4∶1；然后，共三次每次间隔10min分别加入等量的硼氢化钠，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.16-0.80∶1；于室温反应5-7h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱；
经红外、电喷雾质谱和氢核磁共振进行检测其分子量为300.2，分子式为[C17H18NO4]+，确定化合物为四氢四羟基黄连总碱。结构表征数据如下：m.p.237℃～238℃；IR(KBr)：1223，1492，3442cm-1； 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.08(2H，m)，3.19(1H，m)，3.41(2H，m)，3.79(1H，m)，3.61(1H，m)，4.41(1H，d，J＝16.2Hz)，4.82(2H，m)，4.85(1H，d，J＝16.2Hz)，6.77(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(1H，s)；ESI-MS m/z：300.2
3)四氢巴马汀的制备
四氢巴马汀的分子结构式(IV)如下：
将骤2)得到的四氢四羟基黄连总碱用甲醛溶液进行溶解，四氢四羟基黄连总碱在甲醛溶液中的浓度为0.03-0.05g/mL，向体系中滴加碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为1.5-6∶1；室温反应半小时后，将温度提高到80℃回流反应5h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶，得到绿色固体四氢巴马汀。
经红外、电喷雾质谱和氢核磁共振检测其分子量为356.3，分子 式为[C21H24NO4]+，确定化合物为四氢巴马汀。结构表征数据如下：m.p.142～143℃；IR(KBr)：865，1030，1135，1610，2830，2935，3005cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(12H，s)，4.39(1H，d，J＝16.4Hz)，6.63(1H，s)，6.71(1H，s)，6.85(2H，s)；ESI-MS m/z：356.3
4)巴马汀的制备
巴马汀的分子结构式V如下：
将骤3)得到的四氢巴马汀用体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，四氢巴马汀在混合溶液中的浓度为0.02-0.04g/mL，加入催化剂醋酸钠，所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为1.2-3∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加有碘的乙醇溶液，所述的碘与四氢巴马汀的摩尔比为3-5∶1，混合物室温搅拌过夜，滤出沉淀物，经95％乙醇水溶液进行重结晶，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。
经红外、电喷雾质谱和氢核磁共振检测其分子量为352.1，分子式为[C21H22NO4]+，确定化合物为巴马汀。结构表征数据如下：m.p.199～200℃；IR(KBr)：1113，1224，1462，1605，3449cm-1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.30(d，J＝5.4Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，4.08(s，3H)，4.28(s，3H)，5.25(d，J＝5.4Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.26(s，1H)，7.48(s，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，8.01(s，J＝9.2Hz，1H)，8.72(s，1H)，10.32(s，1H)；ESI-MS m/z：352.1
有益效果：本发明公开一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法，黄连混合生物总碱包括具有共同异喹啉环结构的黄连碱、巴马汀，小檗碱和药根碱。采用黄连混合生物总碱，脱亚甲二氧基、甲氧基，加氢，甲基化及氧化五步反应来制备巴马汀，总收率可达12％。本发明通过化学修饰手段将黄连混合生物总碱转化为巴马汀单碱，与传统方法相比，操作方法简便，成本较低，不用复 杂的提纯和分离，适合巴马汀的批量生产。本发明有利于提高中药黄连的药用价值和其系列产品的开发和应用，并为其他中草药的利用提供可借鉴的思路。
附图说明
图1是四羟基黄连总碱质谱图。
图2是四氢四羟基黄连总碱质谱图。
图3是四氢巴马汀的电喷雾质谱图。
图4是巴马汀1H-NMR图。
图5是巴马汀的电喷雾质谱图
具体实施方式
实施例1：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取25mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取9mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为3∶1，在-40℃条件下向体系中中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.82g，收率为93％。
实施例2：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取30mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取18mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为6∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.84g，收率为95％。
实施例3：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取50mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取30mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为10∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，温度降至室温，搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.85g，收率为96％。
实施例4：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取25mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取18mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为6∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.85g，收率为96％。
实施例5：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取30mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取9mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为3∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.80g，收率为92％。
实施例6：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取50mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取9mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为3∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应24h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.83g，收率为94％。
实施例7：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取25mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取30mL浓度为有1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为10∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.86g，收率为97％。
实施例8：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取 30mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取30mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为10∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.85g，收率为96％。
实施例9：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取50mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取18mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为6∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.82g，收率为93％。
实施例10：四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g(3mmol)的黄连混合生物总碱加入到圆底烧瓶中，量取30mL二氯甲烷(色谱级)使其充分溶解后，取18mL浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为6∶1，在-40℃条件下向总碱中以0.17毫升/分钟的速度滴加三溴化硼溶液，待室温搅拌反应12h，在0℃条件下加入甲醇淬灭，抽滤，滤出不溶物经丙酮重结晶，得四羟基黄连总碱0.86g，收率为97％。
实施例11：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用30mL质量分数为80％的乙醇水溶液加热溶解，加入1.8g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为1.8∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.16g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.16∶1，于室温下搅拌反应5h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.82g，收率为80％。
实施例12：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用40mL质量分数为90％的乙醇水溶液加热溶解，加入4.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为4∶1，然后，每间隔10min 共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.80g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.80∶1，于室温下搅拌反应8h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.82g，收率为80％。
实施例13：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用40mL质量分数为80％的乙醇水溶液加热溶解，加入3.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为3∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.40g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.40∶1，于室温下搅拌反应5h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.86g，收率为85％。
实施例14：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用30mL质量分数为80％的乙醇水溶液加热溶解，加入1.8g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为1.8∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.40g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.40∶1，于室温下搅拌反应6h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.86g，收率为85％。
实施例15：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用40mL质量分数为90％的乙醇水溶液加热溶解，加入3.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为3∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.40g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.40∶1，于室温下搅拌反应5h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.83g，收率为82％。
实施例16：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用30mL质量分数为90％的乙醇水溶液加热溶解，加入1.8g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为1.8∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.80g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.80∶1，于室温下搅拌反应6h后，冷 却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.85g，收率为84％。
实施例17：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用30mL质量分数为80％的乙醇水溶液加热溶解，加入3.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为3∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.16g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.16∶1，于室温下搅拌反应5h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.82g，收率为80％。
实施例18：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用40mL质量分数为90％的乙醇水溶液加热溶解，加入4.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为4∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.40g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.40∶1，于室温下搅拌反应5h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.84g，收率为83％。
实施例19：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用30mL质量分数为80％的乙醇水溶液加热溶解，加入4.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为4∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.80g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.40∶1，于室温下搅拌反应6h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.87g，收率为86％。
实施例20：四氢四羟基黄连总碱的制备
称取1.0g四羟基黄连总碱用30mL质量分数为80％的乙醇水溶液加热溶解，加入3.0g催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为3∶1，然后，每间隔10min共三次分别加入等量的硼氢化钠共计0.80g，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.80∶1，于室温下搅拌反应5h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱0.84g，收率为83％。
实施例21：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用20mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.3mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为1.5∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应5h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶，得到绿色固体四氢巴马汀0.25g，收率为27％。
实施例22：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用25mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.6mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为3∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应5h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.30g，收率为30％。
实施例23：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用30mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.9mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为6∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应5h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.23g，收率为26％。
实施例24：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用20mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.6mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为3∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应8h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.28g，收率为29％。
实施例25：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用25mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.9mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为6∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应8h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.25g，收率为 27％。
实施例26：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用30mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.3mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为1.5∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应8h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.2g，收率为21％。
实施例27：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用20mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.9mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为6∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应5h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.26g，收率为28％。
实施例28：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用25mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.6mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为3∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应8h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.31g，收率为32％。
实施例29：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用30mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.6mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为3∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应8h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.35g，收率为37％。
实施例30：四氢巴马汀的制备
称取1.0g四氢四羟基黄连总碱用30mL甲醛溶液溶解，向体系中以0.17毫升/分钟的速度滴加0.3mL碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为1.5∶1；室温反应半小时后将温度提高到80℃回流反应8h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行 减压旋干，用乙醚进行重结晶得到绿色固体四氢巴马汀0.22g，收率为24％。
实施例31：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠1.2g，用30mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为1.2∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解2.0g碘的80mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.025g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.62g，收率为63％。
实施例32：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠2.0g，用40mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为2∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解2.5g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.025g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.64g，收率为65％。
实施例33：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠3.0g，用50mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为3∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解3.0g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.03g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.61g，收率为62％。
实施例34：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠2.0g，用30mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为2∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解2.5g碘的100mL乙醇溶 液，碘在乙醇中的浓度为0.025g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.64g，收率为65％。
实施例35：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠3.0g，用40mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为3∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解3.0g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.03g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.63g，收率为64％。
实施例36：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠1.2g，用50mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为1.2∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解2.5g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.025g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.63g，收率为64％。
实施例37：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠3.0g，用30mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为3∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解3.0g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.03g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.64g，收率为65％。
实施例38：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠1.2g，用40mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶 液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为1.2∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解2.5g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.025g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.65g，收率为66％。
实施例39：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠2.0g，用50mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为2∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解3.0g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.03g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.63g，收率为64％。
实施例40：巴马汀的制备
称取由实施例21-30制得的四氢巴马汀1.0g，然后，加入催化剂醋酸钠3.0g，用40mL体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，加入所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为3∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加溶解2.5g碘的100mL乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.025g/mL，在室温下搅拌反应，过滤，滤饼经95％乙醇水溶液进行重结晶后，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。分离得巴马汀0.64g，收率为65％。
Claims (2)
1.一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法，其特征在于，其步骤和条件如下：
1)用黄连混合生物总碱经去甲氧基，亚甲二氧基羟基化制备四羟基黄连总碱；
2)用四羟基黄连总碱经还原加氢制备四氢四羟基黄连总碱；
3)用四氢四羟基黄连总碱经甲基化制备四氢巴马汀；
4)用四氢巴马汀氧化脱氢制备巴马汀；
所述的黄连混合生物总碱包括具有共同异喹啉环结构的黄连碱、巴马汀，小檗碱和药根碱；
黄连混合生物总碱的结构通式(I)如下：
黄连碱的结构式a如下：
结构式a是结构式(I)中的R1+R2＝-CH2-，R3+R4为-CH2-；
药根碱的结构式b如下：
结构式b是结构式(I)中的R1为-H，R2为-CH3，R3为-CH3，R4为-CH3；
小檗碱结构式c如下：
结构式c是结构式(I)中的R1+R2＝-CH2-，R3为-CH3，R4为-CH3；
巴马汀结构式d如下：
结构式为式d是结构式(I)中的R1、R2、R3、R4均为-CH3。
2.根据权利要求1所述的一种用具有异喹啉类结构的黄连混合生物总碱制备巴马汀的方法，其特征在于，其步骤和条件如下：
1)四羟基黄连总碱的制备
将黄连混合生物总碱用色谱级的二氯甲烷溶解，黄连混合生物总碱在二氯甲烷中的浓度为0.02-0.04g/mL，在-40℃向体系中以0.17毫升/分钟的速度，滴加浓度为1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液，所述的三溴化硼与黄连混合生物总碱的摩尔比为5-10∶1；待室温搅拌反应12-20 h后，加入甲醇淬灭，抽滤，滤饼经丙酮进行重结晶，得到四羟基黄连总碱；
2)四氢四羟基黄连总碱的制备
将步骤1)得到的四羟基黄连总碱用质量分数为80％-90％的乙醇水溶液进行溶解，加入催化剂无水碳酸钾，在80℃回流，所述的催化剂无水碳酸钾与四羟基黄连总碱的质量比为1.8-4∶1；然后，共三次每次间隔10min分别加入等量的硼氢化钠，所述的硼氢化钠总量与四羟基黄连总碱的质量比为0.16-0.80∶1；于室温反应5-7h后，冷却，抽滤，滤饼经95％的乙醇水溶液进行重结晶，得四氢四羟基黄连总碱；
3)四氢巴马汀的制备
将骤2)得到的四氢四羟基黄连总碱用甲醛溶液进行溶解，四氢四羟基黄连总碱在甲醛溶液中的浓度为0.02-0.05g/mL，向体系中滴加碘甲烷进行反应，所述的碘甲烷与四氢四羟基黄连总碱的摩尔比为1.5-6∶1；室温反应半小时后，将温度提高到80℃回流反应5h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压旋干，用乙醚进行重结晶，得到绿色固体四氢巴马汀；
4)巴马汀的制备
将骤3)得到的四氢巴马汀用体积比为2∶1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，四氢巴马汀在混合溶液中的浓度0.02-0.04g/mL，加入催化剂醋酸钠，所述的催化剂醋酸钠与四氢巴马汀的质量比为1.2-3∶1，将体系加热到50℃，向反应液中滴加有碘的乙醇溶液，所述的碘与四氢巴马汀的摩尔比为3-5∶1，混合物室温搅拌过夜，滤出沉淀物，经95％乙醇水溶液进行重结晶，固体物质经硅胶柱层析，分离得到巴马汀；硅胶柱层析条件为洗脱剂A甲醇∶氯仿的体积比为1∶10。
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