CN111848709B - 一种新型异戊烯基黄酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型异戊烯基黄酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型异戊烯基黄酮类化合物，其采用如下步骤制备而成：(1)取淫羊藿药材，粉碎或者不粉碎，用溶剂提取1‑3次，每次提取0.2‑3小时，合并两次提取液、将提取液减压浓缩得到浸膏；(2)向浸膏加入水制得混悬液，混悬液经过大孔树脂梯度洗脱分离后，再经过ODS柱进行梯度洗脱分离，最后用高效制备液相纯化所述异戊烯基黄酮类化合物。所述异戊烯基黄酮类化合物在加热、酸处理、酶处理、碱处理等条件下，可转化成淫羊藿苷。本发明操作简便、制备的化合物纯度高。

Description

一种新型异戊烯基黄酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用化合物制备技术领域，具体涉及一种新型异戊烯基黄酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
淫羊藿作为一种补药、壮阳药和抗风湿药在我国广泛应用。淫羊藿属包括40种品种，在中国各地有着广泛分布。并且箭叶淫羊藿、朝鲜淫羊藿、柔毛淫羊藿和巫山淫羊藿已被2015年版《中国药典》收录。
已有研究表明，淫羊藿具有多种生物活性，如抗骨质疏松、性功能改善、神经保护、抗抑郁、抗风湿活性和抗肿瘤活性。通过对淫羊藿成分分析研究，发现其主要活性成分是以淫羊藿苷为主要成分的黄酮类化合物，所以淫羊藿苷已被列入中国药典作为淫羊藿药材质量的评价指标。在目前已报道的淫羊藿苷提取物制备工艺，中国专利申请CN202010067221.6通过高温高压处理淫羊藿药材提高淫羊藿苷含量，中国专利申请CN201910222148.2通过蒸制的方式加工淫羊藿药材提高淫羊藿苷含量。上述现有技术对转化成淫羊藿苷的前体成分并未提及。
发明内容
本发明对淫羊藿的化学成分进行深入研究，分离得到了一种可以转化成淫羊藿苷的新化合物。该化合物在加热处理、酸处理、碱处理、酶法处理等条件下，可转化成淫羊藿苷，从而提高淫羊藿药材、淫羊藿提取液、淫羊藿提取物中淫羊藿苷的含量。
为了实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如下：
一种新型异戊烯基黄酮类化合物，具有以下结构：
Figure BDA0002610626210000021
作为本发明的另一项发明目的，本发明还提供了上述异戊烯基黄酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取淫羊藿药材，粉碎或者不粉碎，用溶剂提取1-3次，每次提取0.2-3小时，合并两次提取液、将提取液减压浓缩得到浸膏；
(2)向浸膏加入水制得混悬液，混悬液经过大孔树脂梯度洗脱分离后，再经过ODS柱进行梯度洗脱分离，最后用高效制备液相纯化所述异戊烯基黄酮类化合物。
优选地，步骤(1)中的提取方法为回流提取、超声提取、冷浸提取或渗滤法提取；所述溶剂为水、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯和石油醚中的至少一种溶剂组成。
优选地，步骤(2)中所述大孔树脂为LX-100B、LSA-100、XDA-6、D101、AB-8或X-5。
优选地，步骤(2)中大孔树脂梯度洗脱中采用的洗脱液分别为90:10、70:30、50:50、30:70的水-乙醇，最后将30:70的水-乙醇洗脱的组分浓缩后，经ODS柱梯度洗脱分离。
优选地，步骤(2)中，经过ODS柱梯度洗脱分离时，采用的洗脱液分别为50：50、45：55、40：60、35：55、30:70的水-甲醇，最后将水-甲醇30:70洗脱液组分浓缩，然后采用高效制备液相纯化；纯化时，采用十八烷基键合硅胶色谱柱，以水-乙腈按照30:70(V/V)的比例作为流动相。
作为本发明的另一项发明目的，本发明还提供了利用上述异戊烯基黄酮类化合物进行淫羊藿苷转化的应用。
优选地，将异戊烯基黄酮类化合物通过酸水解、碱水解或加热水解5min-48h后转化成淫羊藿苷。
优选地，选用的酸是摩尔浓度为0.1-5mol/L的盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、草酸、柠檬酸、苹果酸或马来酸；所选用的碱是摩尔浓度为0.1-5mol/L氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钙；所述加热水解的温度为80-180℃。
相对于现有技术，本发明提供的异戊烯基黄酮类化合物是一种全新的化合物，制备方法简便、制备的化合物纯度为99.8％，为进一步研究淫羊藿药理药效学研究提供了物质基础。本发明提供的异戊烯基黄酮类化合物在加热处理、酸处理、碱处理、酶处理等条件下可转化成淫羊藿苷、淫羊藿素、宝霍苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅰ等异戊烯基黄酮衍生物，转化方法简单，转化机理明确。
附图说明
图1为分离纯化的新成分的1H-NMR(400MHz,MeOD)图谱；
图2为分离纯化的新成分的13C-NMR(100MHz,MeOD)图谱；
图3为分离纯化的新成分的DEPT 135(100MHz,MeOD)图谱
图4为分离纯化的新成分的HSQC图谱；
图5为分离纯化的新成分的1H-1H COSY图谱；
图6为分离纯化的新成分的HMBC图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(一)化合物的制备
取干燥的淫羊藿药材100g，粉碎后用体积分数为80％的乙醇水溶液超声提取共3次，每次2小时，过滤，合并提取液，减压回收溶剂，得到浸膏。浸膏加入1L水溶解后，上D101树脂柱(200g填料)，上样完成后，梯度洗脱，洗脱液分别90:10、70:30、50:50、30:70的水-乙醇，每个梯度为一个组分，将30:70的水-乙醇洗脱的组分浓缩后，浓缩液经过ODS柱梯度洗脱分离时，采用的洗脱液为50:50、45:55、40:60、35:55、30:70的水-甲醇，将水-甲醇30:70洗脱液组分浓缩，浓缩后用高效制备液相纯化，采用十八烷基键合硅胶色谱柱，以水-乙腈30:70(V/V)为流动相，检测波254nm，Capcell pak AQ column(250×10mm,5μm)，流速15.0mL/min，收集38.5min洗脱液组分并浓缩，洗脱得到该化合物(780mg)。
(二)、化合物的结构鉴定
该化合物为黄色无定形粉末，紫外254nm照射下有暗斑，365nm照射下无荧光，喷以1％氯化铝-乙醇溶液后显亮白色。高分辨质谱给出准分子离子峰m/z 821.2803[M+H]+(计算值821.2790)，结合1H-NMR和13C-NMR确定该化合物的分子式为C39H48O19，计算不饱和度为16。以下为该化合物的结构式，为方便理解，特对关键位置做了序号标注。
Figure BDA0002610626210000051
如图1所示，1H-NMR谱中，δH 6.61(1H,s)为A环C-6位质子信号，δH 7.88(2H,d,J＝8.8H z)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)为B环AA′BB′自旋系统中C-2′,6′和C-3′,5′位的质子信号,δH 4.58(1H,s)为B环C-4′位甲氧基质子信号，δH 1.60(3H,s),1.68(3H,s),3.48(2H,m),5.14(1H,t,J＝6.9Hz)分别为C-8位异戊烯基上的两个甲基、1个亚甲基和1个烯基质子信号。δH 0.90(3H,d,J＝6.0H z),1.28(3H,J＝6.0H z)分别为2个甲基五碳糖的5位甲基质子信号，δH 5.64(1H,d,J＝1.6Hz),4.48(1H,d,J＝7.0H z)分别为2个甲基五碳糖的端位质子信号，暗示该化合物的取代糖基为2个相连的甲基五碳糖。
图1-4的数据显示化31条碳信号，其中有5个甲基碳、1个亚甲基碳、15个叔碳、12个季碳信号。由于C-2′,6′和C-3′,5′为B环上的对称结构，显示重叠的单峰，因此，31条碳峰信号实际表示33个碳。δC 162.15为C-4′位甲氧基碳信号；δC 24.50,19.95分别为异戊烯基上14和15位甲基碳信号，21.35为异戊烯基上的亚甲基碳信号，122.18,131.32分别为异戊烯基上12和13位双键碳信号；δC 159.58,98.03,161.71,109.20,153.57,106.10分别为A环5,6,7,8,9和10位苯环碳信号，113.83(C-2′和C-6′)，130.54(C-3′和C-5′)，157.80，135.49，178.64分别为A环2,3苯环碳信号，178.2为黄酮醇类化合物C-4羰基信号，进一步证明了化合物1具有A类黄酮醇苷骨架.δC 16.28和17.50为2个甲基五碳糖的5位甲基碳信号，δC101.0和106.2为2个甲基五碳糖的端位碳信号，δC 204.35暗示2个甲基五碳糖中有1个C-OH被氧化为C＝O，表明该化合物为连有2个甲基五碳糖(其中1个含C＝O)的A类黄酮醇苷。参考图4-5所示，通过1H-1H COSY、HSQC和HMBC图谱确定各片断的连接位置。综上所述，该化合物被鉴定为6″′-deoxy-4″′carbonyl-2″′-β-D-allosyl icariin。
表1化合物1的1H和13C核磁数据归属(δ单位：ppm,J单位：Hz)
Figure BDA0002610626210000061
Figure BDA0002610626210000071
实施例2
称取6″′-脱氧-4″′-羰基-2″′-β-D-阿洛糖基淫羊藿苷样品10mg，加入10mL体积分数为50％的乙醇水溶液溶解后，加入10μL摩尔浓度为1mol/L的氯化氢水溶液，在50℃条件下搅拌20min，反应结束后，通过半制备液相分离纯化，使用冻干机冻干处理，可得到6.0mg淫羊藿苷。
实施例3
称取6″′-脱氧-4″′-羰基-2″′-β-D-阿洛糖基淫羊藿苷样品10mg，加入10mL体积分数为10％的乙醇水溶液溶解后，加入加压罐内，待罐内温度达到140℃，处理2小时，反应结束后，通过半制备液相分离纯化，使用冻干机冻干处理，可得到5.7mg淫羊藿苷。
实施例4
称取淫羊藿药材1kg，粉碎后，下装入高压提取罐中，通入蒸汽，待罐内温度达到130℃，处理2小时，监测处理前后淫羊藿苷和6″′-脱氧-4″′-羰基-2″′-β-D-阿洛糖基淫羊藿苷变化，药材中淫羊藿苷含量由0.7％增至1.2％，6″′-脱氧-4″′-羰基-2″′-β-D-阿洛糖基淫羊藿苷由0.4％降低至0.0％。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.一种异戊烯基黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述异戊烯基黄酮类化合物具有以下结构：
Figure FDA0003651686600000011
制备方法包括如下步骤：
(1)取淫羊藿药材，粉碎或者不粉碎，用溶剂提取1-3次，每次提取0.2-3小时，合并两次提取液、将提取液减压浓缩得到浸膏；所述溶剂为水、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯和石油醚中的至少一种溶剂组成；
(2)向浸膏加入水制得混悬液，混悬液经过大孔树脂梯度洗脱分离后，再经过ODS柱进行梯度洗脱分离，最后用高效制备液相纯化所述异戊烯基黄酮类化合物；
所述大孔树脂为LX-100B、LSA-100、XDA-6、D101、AB-8或X-5；
大孔树脂梯度洗脱中的洗脱液分别为90：10、70：30、50：50、30:70的水-乙醇，最后将30:70的水-乙醇洗脱的组分浓缩后，经ODS柱梯度洗脱分离；
经过ODS柱梯度洗脱分离时，采用的洗脱液分别为50：50、45：55、40：60、35：55、30:70的水-甲醇，最后将30:70的水-甲醇洗脱液组分浓缩，然后采用高效制备液相纯化；纯化时，采用十八烷基键合硅胶色谱柱，以水-乙腈按照30:70的体积比例作为流动相。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的提取方法为回流提取、超声提取、冷浸提取或渗滤法提取。
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