CN101440063A - 磷酸哌喹的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4，7－二氯喹啉为起始原料，先与无水哌嗪进行缩合反应，制得7－氯－4－(1－哌嗪基)喹啉，再与1，3－溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，最后与磷酸成盐，制得磷酸哌喹；本发明方法工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。

Description

磷酸哌喹的制备方法
技术领域
本发明涉及一种原料药的制备方法，特别涉及一种磷酸哌喹的制备方法。
背景技术
当今，疟疾仍与艾滋病和结核病并列为世界三大灾难性疾病，有90多个国家和地区仍处于疟疾的中、高度流行水平。据世界卫生组织(WHO)统计，每年全球有疟疾感染者3～5亿人次，死亡人数超过100万，且多为五岁以下的儿童。为了增强治疗效果，减缓抗药性的发生，自2001年起，WHO推荐使用“青蒿素综合疗法”(Artemesinin-based Combination Therapy，ACT)治疗疟疾。磷酸哌喹属于合成抗疟药，主要应用于对氯喹产生抗药性的疟疾的治疗。近年来，其与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视。由双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氢青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素疗程长的不足，又弥补了哌喹起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是治疗各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟的优良药物。
美国专利US3173918中公开了哌喹的三种制备方法，分别为：(1)用4，7-二氯喹啉和1，3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品，再通过N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶制得最终产品；(2)用7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉和1，3-二溴丙烷在三乙胺和甲基乙基酮存在下缩合反应制得哌喹粗品，再通过乙醇重结晶制得最终产品；(3)用4，7-二氯喹啉和1-[4-(7-氯-喹啉-4基)哌嗪-1基]-3-(1-哌嗪)丙烷在苯酚存在下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品，再通过柱层析分离纯化制得最终产品。但上述三种制备方法均存在产品收率低、环境污染大和生产成本高等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种磷酸哌喹的制备方法，工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
为达到上述目的，本发明的磷酸哌喹的制备方法，包括以下步骤：
a、以4，7-二氯喹啉为起始原料，与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，化学反应式如下：
b、将步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，化学反应式如下：
Figure A200810237162D00052
c、将步骤b所得哌喹与磷酸成盐，制得磷酸哌喹，化学反应式如下：
Figure A200810237162D00053
进一步，所述步骤a中4，7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1∶8～13；
进一步，所述步骤a中使用亲水性溶剂为反应溶剂，所述亲水性溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种；
进一步，所述亲水性溶剂为水或丙醇；
进一步，所述步骤a中使用不与水混溶的有机溶剂为产物萃取溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；
进一步，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
进一步，所述步骤b中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷的投料摩尔比为1∶0.5～0.8；
进一步，所述步骤b中使用醇类溶剂为反应溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇的一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4，7-二氯喹啉为起始原料，经缩合、缩合、成盐共3步反应制得磷酸哌喹；第1步缩合反应通过控制无水哌嗪的投料摩尔比，选择合适的反应溶剂和产物萃取溶剂制得高质量的中间产物，同时产物收率也得以明显提高；第2步缩合反应采用醇类溶剂作为反应溶剂便于后续精制处理，同时，由于第1步反应已经获得高质量的中间产物，第2步反应无需采用乙醚、苯等毒性溶剂萃取或柱层析分离纯化的方式即可制得高纯度的哌喹；第3步成盐反应采用低温成盐的方式直接成盐，大幅度提高了产品的收率，而且产品纯度达到99％以上；本发明方法工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、磷酸哌喹的制备
包括以下步骤：
a、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理论制得量74.3g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入4，7-二氯喹啉59.4g(0.3mol)、无水哌嗪206.4g(2.4mol)和碳酸钾41.4g(0.3mol)，再加入水600mL，回流反应36小时，用薄层色谱(TLC)法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏至二分之一体积，用乙酸乙酯600mL分3次萃取，收集并合并乙酸乙酯萃取液，浓缩，温度55℃真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉72.8g，纯度98.5％，收率98.0％；
b、哌喹的制备
按哌喹理论制得量43.24g计算原料用量；在1000mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40.0g(0.16mol)、1，3-溴氯丙烷12.6g(0.08mol)和碳酸钠20.4g(0.19mol)，再加入甲醇400mL，回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴冷却至低于温度10℃，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得哌喹32.43g，纯度98.3％，收率75.0％；
c、磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186.65g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入哌喹100g和水1500mL，冰水浴冷却至低于温度10℃，加入浓度为465mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品磷酸哌喹180.50g，纯度99.3％，收率96.7％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为71.1％。
实施例2、磷酸哌喹的制备
包括以下步骤：
a、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理论制得量74.3g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入4，7-二氯喹啉59.4g(0.3mol)、无水哌嗪258g(3mol)和碳酸钾41.4g(0.3mol)，再加入甲醇600mL，回流反应36小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去甲醇，再加入水300mL，用二氯甲烷600mL分3次萃取，收集并合并二氯甲烷萃取液，浓缩，温度55℃真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉73.2g，纯度99.2％，收率98.5％；
b、哌喹的制备
按哌喹理论制得量43.24g计算原料用量；在1000mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40.0g(0.16mol)、1，3-溴氯丙烷15.1g(0.096mol)和碳酸钠20.4g(0.19mol)，再加入乙醇400mL，回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴冷却至低于温度10℃，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得哌喹32.86g，纯度99.0％，收率76.0％；
c、磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186.65g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入哌喹100g和水1500mL，冰水浴冷却至低于温度10℃，加入浓度为465mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品磷酸哌喹180.50g，纯度99.5％，收率96.7％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为72.4％。
实施例3、磷酸哌喹的制备
包括以下步骤：
a、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理论制得量74.3g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入4，7-二氯喹啉59.4g(0.3mol)、无水哌嗪309.6g(2.6mol)和碳酸钾41.4g(0.3mol)，再加入丙醇600mL，回流反应36小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去丙醇，再加入水300mL，用乙酸乙酯600mL分3次萃取，收集并合并乙酸乙酯萃取液，浓缩，温度55℃真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉74.0g，纯度98.4％，收率99.6％；
b、哌喹的制备
按哌喹理论制得量43.24g计算原料用量；在1000mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40.0g(0.16mol)、1，3-溴氯丙烷16.15g(0.10mol)和碳酸钠20.4g(0.15mol)，再加入乙醇400mL，回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴冷却至低于温度10℃，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得哌喹33.70g，纯度99.1％，收率77.9％；
c、磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186.65g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入哌喹100g和水1500mL，冰水浴冷却至低于温度10℃，加入浓度为465mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品磷酸哌喹180.50g，纯度99.6％，收率96.7％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为75.0％。
实施例4、磷酸哌喹的制备
包括以下步骤：
a、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理论制得量74.3g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入4，7-二氯喹啉59.4g(0.3mol)、无水哌嗪335.4g(3.9mol)和碳酸钾41.4g(0.3mol)，再加入丁醇600mL，回流反应36小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去丁醇，再加入水300mL，用氯仿600mL分3次萃取，收集并合并氯仿萃取液，浓缩，温度55℃真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉72.2g，纯度99％，收率97.2％；
b、哌喹的制备
按哌喹理论制得量43.24g计算原料用量；在1000mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40g(0.16mol)、1，3-溴氯丙烷20.15g(0.128mol)和碳酸钠20.4g(0.19mol)，再加入丙醇400mL，回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴冷却至低于温度10℃，抽滤，滤饼用丙醇洗涤后，温度55℃真空干燥，得哌喹33.30g，纯度99.0％，收率77.0％；
c、磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186.65g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入哌喹100g和水1500mL，冰水浴冷却至低于温度10℃，加入浓度为465mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品磷酸哌喹180.50g，纯度99.4％，收率96.7％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为72.4％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (8)

1、一种磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、以4，7-二氯喹啉为起始原料，与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，化学反应式如下：
Figure A200810237162C00021
b、将步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，化学反应式如下：
Figure A200810237162C00022
c、将步骤b所得哌喹与磷酸成盐，制得磷酸哌喹，化学反应式如下：
Figure A200810237162C00023
2、根据权利要求1所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述步骤a中4，7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1∶8～13。
3、根据权利要求2所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述步骤a中使用亲水性溶剂为反应溶剂，所述亲水性溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种。
4、根据权利要求3所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂为水或丙醇。
5、根据权利要求4所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述步骤a中使用不与水混溶的有机溶剂为产物萃取溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。
6、根据权利要求5所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
7、根据权利要求1所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述步骤b中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷的投料摩尔比为1∶0.5～0.8。
8、根据权利要求7所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于：所述步骤b中使用醇类溶剂为反应溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇的一种或多种。
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