CN105111142A - 羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法，所述羟基哌喹的制备方法为以哌嗪、1,3-二卤代丙醇和4,7-二氯喹啉为原料，使哌嗪和1,3-二卤代丙醇经缚酸剂催化反应得到1,3-二哌嗪基丙醇，而后使其与4,7-二氯喹啉在碱催化下发生缩合反应得到羟基哌喹。利用得到的羟基哌喹与磷酸反应得到磷酸羟基哌喹。本发明反应条件温和，制备羟基哌喹的反应总收率高达90-91.5％，制备磷酸羟基哌喹的反应总收率高达82.7-87.5％，并且制备工艺简单，成本低，适合于工业化生产。

Description

羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法。
背景技术
羟基哌喹是一种治疗疟疾的优良药物，其耐药性和抗药性均远胜其他抗疟疾药物。疟疾，是一种由疟原虫造成的全球性急性寄生虫传染病，世界范围内，呈现临床症状的病例每年就在3亿到5亿之间，每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万人之间。随着抗疟药的使用，疟疾也发展出抗药性。此外，研究表明，羟基哌喹还能治疗尘肺病。
关于哌喹的合成，美国专利US3173918公开了三种合成方法：(1)用4,7-二氯喹啉和1,3-二哌嗪丙醇在苯酚的催化下进行缩合反应，而后在碱水中析晶得哌喹粗品，再用N,N-二甲基甲酰胺重结晶；(2)用7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉和1,3-二溴丙醇在三乙胺和甲基乙基酮作用下合成哌喹；(3)用4,7-二氯喹啉和1-(4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(1-哌嗪)丙醇在苯酚作用下反应，而后在碱水中析晶得到粗品喹啉，再经过柱层析分离纯化后得到最终产品。但是这三种合成方法均存在产品收率低、环境污染大和生产成本高等缺点。CN101440063A公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4,7-二氯喹啉为起始原料，先与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，再与1,3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，最后与磷酸成盐，制得磷酸哌喹。虽然羟基哌喹的结构与哌喹相似，但利用哌喹的合成方法却不能得到羟基哌喹，或者产率极低。而在现有技术中，对于羟基哌喹及其磷酸盐的合成方法少有报道。
因此，在本领域中，需要开发一种能够得到高产率的产品，并且适用于工业生产的羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供羟基哌喹及其磷酸盐的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种羟基哌喹的制备方法，所述方法以哌嗪、1,3-二卤代丙醇和4,7-二氯喹啉为原料，所述制备方法包括以下步骤：
(1)哌嗪和1,3-二卤代丙醇在40～100℃下经缚酸剂催化反应2～8h，得到1,3-二哌嗪基丙醇，反应式如下：
其中，R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子；
(2)步骤(1)得到的1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉，于50～100℃，在碱催化下反应1～6h，得到羟基哌喹，反应式如下：
在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤(1)所述哌嗪与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～5:1，例如2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1或5:1。
优选地，步骤(1)所述缚酸剂与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～4:1，例如2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.6:1、3.8:1或4:1。
在本发明中，步骤(1)中R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子，也就是说，R1和R2独立地选自氯原子、溴原子或碘原子中的任意一种，即本发明所述1,3-二卤代丙醇可以为1,3-二氯丙醇、1,3-二溴丙醇、1,3-二碘-2-丙醇或1-溴-3-氯丙醇中的任意一种。
优选地，步骤(1)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤(1)所述反应的介质为甲醇、乙醇、乙腈或水中的任意一种。
优选地，步骤(1)所用反应介质的质量为哌嗪质量的1～5倍，例如1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍。
步骤(1)所述反应的温度为40～100℃，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，优选为50～90℃，进一步优选为60-80℃。
步骤(1)所述反应的时间为2～8h，例如2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h。
在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤(2)所述1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉的摩尔比为1:2～1:3，例如1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。
优选地，步骤(2)所述碱与1,3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1～6:1，例如2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.5:1、5.8:1或6:1。
优选地，步骤(2)所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
在本发明所述羟基哌喹的制备方法中，步骤(2)所述反应的介质为乙腈、甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种。
优选地，步骤(2)所用反应介质的质量为4,7-二氯喹啉质量的1～5倍，例如1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍。
步骤(2)所述反应的温度为50～100℃，例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，优选为60～90℃，进一步优选为70-80℃。
步骤(2)所述反应的时间为1～6h，例如1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h。
作为本发明的优选技术方案，本发明所述羟基哌喹的制备方法包括以下步骤：
(1)哌嗪和1,3-二卤代丙醇在40～100℃下经缚酸剂催化反应2～8h，得到1,3-二哌嗪基丙醇，所述哌嗪与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～5:1，所述缚酸剂与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～4:1，反应式如下：
其中，R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子；
(2)步骤(1)得到的1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉，于50～100℃，在碱催化下反应1～6h，得到羟基哌喹，其中所述1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉的摩尔比为1:2～1:3，所述碱与1,3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1～6:1，反应式如下：
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的制备方法制备得到的羟基哌喹。
第三方面，本发明提供了一种磷酸羟基哌喹的制备方法，所述方法为：使第一方面所述的制备方法制备得到的羟基哌喹与磷酸反应生成磷酸羟基哌喹，反应式如下：
在本发明所述磷酸羟基哌喹的制备方法中，所述羟基哌喹与磷酸的摩尔比为1:1～1:3，例如1:1.1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8或1:3。
优选地，所述反应的介质为甲醇、乙醇或水中的任意一种。
优选地，所用反应介质的质量为哌喹质量的0.5～10倍，例如0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
优选地，所述反应的温度为0～50℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，优选20～50℃。
优选地，所述反应的时间为2～4h，例如2h、2.2h、2.4h、2.6h、2.8h、3h、3.2h、3.4h、3.6h、3.8h或4h。
作为本发明的优选技术方案，本发明所述磷酸羟基哌喹的制备方法包括以下步骤：
(1)哌嗪和1,3-二卤代丙醇在40～100℃下经缚酸剂催化反应2～8h，得到1,3-二哌嗪基丙醇，反应式如下：
其中，R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子；
(2)步骤(1)得到的1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉，于50～100℃，在碱催化下反应1～6h，得到羟基哌喹，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的羟基哌喹与磷酸在0～50℃反应2～4h，生成磷酸羟基哌喹，反应式如下：
作为进一步优选的技术方案，本发明所述磷酸羟基哌喹的制备方法包括以下步骤：
(1)哌嗪和1,3-二卤代丙醇在40～100℃下经缚酸剂催化反应得到1,3-二哌嗪基丙醇，所述哌嗪与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～5:1，所述缚酸剂与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～4:1，反应式如下：
其中，R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子；
(2)步骤(1)得到的1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉，于50～100℃，在碱催化下反应1～6h，得到羟基哌喹，其中所述1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉的摩尔比为1:2～1:3，所述碱与1,3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1～6:1，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的羟基哌喹与磷酸在0～50℃反应2～4h，生成磷酸羟基哌喹，其中所述羟基哌喹与磷酸的摩尔比为1:1～1:3，反应式如下：
第四方面，本发明提供了如第三方面所述的制备方法制备得到的磷酸羟基哌喹。
本发明利用哌嗪、1,3-二卤代丙醇和4,7-二氯喹啉为原料，首先使哌嗪和1,3-二卤代丙醇经缚酸剂催化反应得到1,3-二哌嗪基丙醇，而后使其与4,7-二氯喹啉在碱催化下发生缩合反应得到羟基哌喹。利用得到的羟基哌喹与磷酸反应得到磷酸羟基哌喹。这种合成路线可以顺利的得到羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，并且产物的产率较高。如果利用1,3-二卤代丙醇替代1,3-溴氯丙烷，利用CN101440063A中公开的路线来合成羟基哌喹，即使得4,7-二氯喹啉先与哌嗪发生，而后再与1,3-二卤代丙醇反应来制备羟基哌喹，则得不到羟基哌喹产物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
利用本发明的制备方法可以得到羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，通过本发明方法制备羟基哌喹的反应总收率高达90-91.5％，制备磷酸羟基哌喹的反应总收率高达82.7-87.5％，并且本发明的制备方法简单，易于操作，成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入400g乙醇、129g(1mol)1,3-二氯丙醇和173g(2mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入88g(2.2mol)缚酸剂氢氧化钠，而后于90℃反应3h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇210g(产率92.1％)，熔点128℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入1054g乙醇、351.4g(1.774mol)4,7-二氯喹啉和200g(0.877mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入71g(1.775mol)氢氧化钠，并于80℃反应5h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹476g，产率为98.5％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:1.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入300g甲醇、100g(0.187mol)羟基哌喹，溶解后于50℃滴加25.9g(0.22mol)85％磷酸，滴加完毕，于50℃反应2h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹117.3g，产率为96.7％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.7％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为87.5％。
实施例2
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入1075g水、64.5g(0.5mol)1,3-二氯丙醇和215g(2.5mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入80g(2mol)缚酸剂氢氧化钠，而后于50℃反应7h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇104.3g(产率91.5％)，熔点128℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入261g乙腈、260.2g(1.314mol)4,7-二氯喹啉和100g(0.438mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入98.1g(1.752mol)氢氧化钾，并于60℃反应3h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹238g，产率为98.6％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:1.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入1kg乙醇、100g(0.187mol)羟基哌喹，溶解后于30℃滴加64.7g(0.561mol)85％磷酸，滴加完毕，于30℃反应4h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹115.2g，产率为94.9％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.2％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为85.6％。
实施例3
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入172g水、64.5g(0.5mol)1,3-二氯丙醇和172g(2mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入159g(1.5mol)缚酸剂碳酸钠，而后于80℃反应6h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇106.2g(产率93.2％)，熔点128℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入500g丙醇、216.8g(1.095mol)4,7-二氯喹啉和100g(0.438mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入265g(2.628mol)三乙胺，并于70℃反应1h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹237g，产率为98.2％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:1.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入500g乙醇、100g(0.187mol)羟基哌喹，溶解后于40℃滴加43.2g(0.374mol)85％磷酸，滴加完毕，于40℃反应3h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹112.6g，产率为92.8％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为91.5％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为84.9％。
实施例4
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入387g乙腈、64.5g(0.5mol)1,3-二氯丙醇和129g(1.5mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入56g(1mol)缚酸剂氢氧化钾，而后于60℃反应2h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇105.3g(产率92.4％)，熔点128℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入300g甲醇、173.4g(0.876mol)4,7-二氯喹啉和100g(0.438mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入181g(1.314mol)碳酸钾，并于90℃反应1h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹236.3g，产率为97.9％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:1.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入50g水、100g(0.187mol)羟基哌喹，溶解后于20℃滴加21.6g(0.187mol)85％磷酸，滴加完毕，于20℃反应3h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹112.1g，产率为92.4％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.4％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为83.6％。
实施例5
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入430g甲醇、64.5g(0.5mol)1,3-二氯丙醇和86g(1.0mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入52.5g(1.5mol)缚酸剂氨水，而后于100℃反应8h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇104.6g(产率91.8％)，熔点128℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入400g甲醇、260.2g(1.314mol)4,7-二氯喹啉和100g(0.438mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入92.8g(0.876mol)碳酸钠，并于100℃反应3h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹236.7g，产率为98.1％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:1.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入100g水、100g(0.187mol)羟基哌喹，溶解后于20℃滴加53.8g(0.467mol)85％磷酸，滴加完毕，于0℃反应4h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹111.4g，产率为91.8％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为82.7％。
实施例6
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入430g乙腈、64.5g(0.5mol)1,3-二氯丙醇和215g(2.5mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入138g(1mol)缚酸剂碳酸钾，而后于40℃反应5h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇104.5g(产率92％)，熔点128℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入300g甲醇、173.4g(0.876mol)4,7-二氯喹啉和100g(0.438mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入98g(1.752mol)氢氧化钾，并于50℃反应4h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹236.5g，产率为98％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:1.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入600g水、100g(0.187mol)羟基哌喹，溶解后于20℃滴加64.7g(0.561mol)85％磷酸，滴加完毕，于20℃反应3h。减压除去溶剂后，过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹111.6g，产率为92％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.2％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为82.9％。
实施例7
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入800g乙腈、173g(1mol)1-溴-3-氯丙醇和258g(3mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入92g(2.3mol)氢氧化钠，而后于80℃反应4h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇213g(产率为93.4％)。熔点128.2℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入500g甲醇、238.2g(1.2mol)4,7-二氯喹啉和114.2g(0.5mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入180g(1.29mol)碳酸钾，并于70℃反应6h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹266.7g，产率为96.8％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入200g水、82.7g(0.15mol)羟基哌喹，溶解后于50℃滴加34.6g(0.3mol)85％磷酸，滴加完毕，于50℃反应4h。经过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹93g，产率95.5％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.4％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为86.3％。
实施例8
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入516g乙腈、218g(1mol)1,3-二溴丙醇和172g(2mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入92g(2.3mol)氢氧化钠，而后于70℃反应5h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇210.9g(产率为92.5％)。熔点128.2℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入500g乙腈、238.2g(1.2mol)4,7-二氯喹啉和114.2g(0.5mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入180g(1.29mol)碳酸钾，并于70℃反应5h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹266.7g，产率为97.7％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入200g水、82.7g(0.15mol)羟基哌喹，溶解后于50℃滴加34.6g(0.3mol)85％磷酸，滴加完毕，于50℃反应4h。经过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹90.7g，产率93.2％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.4％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为84.2％。
实施例9
在本实施例中，通过以下方法来制备羟基哌喹和磷酸羟基哌喹，包括以下步骤：
(1)合成1,3-二哌嗪基丙醇
向反应瓶中加入516g乙腈、312g(1mol)1,3-二碘-2-丙醇和172g(2mol)哌嗪，待溶解后，缓慢加入112g(2mol)氢氧化钾，而后于60℃反应2h。反应完后，降至室温，过滤除去生成的无机盐，并减压除去溶剂后，得到1,3-二哌嗪基丙醇210g(产率为92.1％)。熔点128.2℃。
步骤(1)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(CDCl3)δppm:1.54(1H),19.1(2H),2.37(8H),2.46(4H),2.65(8H)。
(2)合成羟基哌喹
依次向反应瓶中加入500g乙腈、238.2g(1.2mol)4,7-二氯喹啉和114.2g(0.5mol)1,3-二哌嗪基丙醇，溶解后加入180g(1.29mol)碳酸钾，并于80℃反应2h。反应完后，降至室温，减压除去溶剂后，再倒入水中析出晶体，过滤、洗涤、干燥后得羟基哌喹269.7g，产率为97.9％。
步骤(2)产物的核磁共振氢谱表征结果为：1HNMR(D2O)δppm:.54(1H),2.46(4H),3.15(8H),3.44(8H),6.44(8H),7.36(2H),7.87(2H),8.36(2H)。
(3)合成磷酸羟基哌喹
依次向反应瓶中加入200g水、82.7g(0.15mol)羟基哌喹，溶解后于50℃滴加34.6g(0.3mol)85％磷酸，滴加完毕，于40℃反应3h。经过滤、洗涤、干燥后得磷酸羟基哌喹90.7g，产率92.8％。
以上制备羟基哌喹经历(1)和(2)两步反应，这两步反应的总收率为90.2％，制备磷酸羟基哌喹经历(1)、(2)和(3)三步反应，这三步反应总收率为83.7％。
对比例1
采用CN101440063A中公开的合成路线，将其所用原料中的1,3-溴氯丙烷换成本发明所使用的1-溴-3-氯丙醇，即利用4,7-二氯喹啉与哌嗪缩合，而后再与1-溴-3-氯丙醇发生反应。然而发现利用这样的合成顺序，无法得到所需产物羟基哌喹，因此也无法得到磷酸羟基哌喹。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种羟基哌喹的制备方法，其特征在于，所述方法以哌嗪、1,3-二卤代丙醇和4,7-二氯喹啉为原料，所述制备方法包括以下步骤：
(1)哌嗪和1,3-二卤代丙醇在40～100℃下经缚酸剂催化反应2～8h，得到1,3-二哌嗪基丙醇，反应式如下：
其中，R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子；
(2)步骤(1)得到的1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉，于50～100℃，在碱催化下反应1～6h，得到羟基哌喹，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述哌嗪与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～5:1；
优选地，步骤(1)所述缚酸剂与1,3-二卤代丙醇的摩尔比为2:1～4:1；
优选地，步骤(1)所述1,3-二卤代丙醇为1,3-二氯丙醇、1,3-二溴丙醇、1,3-二碘-2-丙醇或1-溴-3-氯丙醇中的任意一种；
优选地，步骤(1)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的介质为甲醇、乙醇、乙腈或水中的任意一种；
优选地，步骤(1)所用反应介质的质量为哌嗪质量的1～5倍；
优选地，步骤(1)所述反应的温度为50～90℃，进一步优选为60-80℃。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉的摩尔比为1:2～1:3；
优选地，步骤(2)所述碱与1,3-二哌嗪基丙醇的摩尔比为2:1～6:1；
优选地，步骤(2)所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的介质为乙腈、甲醇、乙醇或丙醇中的任意一种；
优选地，步骤(2)所用反应介质的质量为4,7-二氯喹啉质量的1～5倍；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为60～90℃，进一步优选为70-80℃。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法制备得到的羟基哌喹。
7.一种磷酸羟基哌喹的制备方法，其特征在于，所述方法为：使权利要求6所述的羟基哌喹与磷酸反应生成磷酸羟基哌喹，反应式如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述羟基哌喹与磷酸的摩尔比为1:1～1:3；
优选地，所述反应的介质为甲醇、乙醇或水中的任意一种；
优选地，所用反应介质的质量为羟基哌喹质量的0.5～10倍；
优选地，所述反应的温度为0～50℃，优选20～50℃；
优选地，所述反应的时间为2～4h。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)哌嗪和1,3-二卤代丙醇在40～100℃下经缚酸剂催化反应2～8h，得到1,3-二哌嗪基丙醇，反应式如下：
其中，R1为任意一种卤原子，R2为任意一种卤原子；
(2)步骤(1)得到的1,3-二哌嗪基丙醇与4,7-二氯喹啉，于50～100℃，在碱催化下反应1～6h，得到羟基哌喹，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的羟基哌喹与磷酸在0～50℃反应2～4h，生成磷酸羟基哌喹，反应式如下：
10.根据权利要求7-9中任一项所述的制备方法制备得到的磷酸羟基哌喹。
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