CN105001231A - 一种银杏内酯k的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K。本发明银杏内酯K的制备方法操作简单、同时具有较高的收率和纯度，便于工业化放大生产。

Description

一种银杏内酯K的制备方法
技术领域
本发明涉及一种银杏内酯K的制备方法。
背景技术
银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的药理作用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。其中银杏内酯K(英文名Ginkgolide K，缩写为GK)，经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。银杏内酯K(GK)结构如下：
目前，已有多篇文献报道了银杏内酯K的药理作用，其不仅是一种强血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，还能有效改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死。可见，银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。但银杏内酯K在天然产物中含量极其稀少，且分离十分困难，阻碍了该化合物在实际中的应用。
由于银杏内酯B(英文名Ginkgolide B，缩写为GB)，在天然产物中含量较高，且结构与银杏内酯K类似，目前有许多报道以其为初始原料制备银杏内酯K。
其中，专利CN1919848A、CN102002052A报道了在碱性水溶液或在碱性水-醇混合液中加入银杏内酯B加热反应，然后酸化后静置析晶、过滤或浓缩析晶，最后重结晶得到银杏内酯K的方法。而Zekri等报道(Ionizationconstants of Ginkgolide B in aqueous solution,Analytical Chemistry，1996,68(15):2598-2604)银杏内酯B在碱性条件下不稳定极易开环，造成副产物的增多。因此，以银杏内酯B为原料，令其在碱性条件下脱水的方法，由于副产物较多，难于分离纯化银杏内酯K，不适合于工业应用。
专利CN101824041A报道了一种银杏内酯B在盐酸、硫酸等无机酸条件下在有机溶剂中高温反应制备银杏内酯K的方法，其反应温度较高，且收率不详，难以放大生产。
因此，目前亟需一种操作简单、收率较高、纯度较高，且便于工业化放大生产的银杏内酯K制备方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：
(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K，合成路线如下：
所述氟化剂是指可以与羟基发生氟化反应的试剂，使羟基被氟原子所取代，包括亲核型氟化剂和亲电型氟化剂(氟化剂的研究进展，杨燕等，中国科技信息2010年第21期，第144-145页)。
在本发明中，优选亲核型氟化剂，包括SF4以及二烷胺基三氟化硫化合物。其中，二烷胺基三氟化硫化合物优选二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫、4-吗啉三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮杂环己烷三氟化硫等。
进一步优选地，所述有机溶剂为经过无水处理的有机溶剂。
进一步优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或三氯甲烷中的任一种。
进一步优选地，所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫。
进一步优选地，所述氟化剂与银杏内酯B的体积重量比为2mL/g～10mL/g。
进一步优选地，所述脱水反应是在惰性气体环境下进行的。
进一步优选地，所述惰性气体选自氮气或氩气或氖气。
进一步优选地，所述脱水反应在-25℃～25℃温度下进行。
进一步优选地，所述步骤(2)为：
将步骤(1)所得溶液降温至-25℃-0℃，加入氟化剂，保温反应0.5h后，升温至常温继续反应，分离纯化得到银杏内酯K。
进一步优选地，所述分离纯化的方法为：
向反应液中加水，除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，取有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，干燥，除去有机溶剂，柱层析。
进一步优选地，所述的柱层析的洗脱液为石油醚/乙酸乙酯＝2:1～1:1。
本发明银杏内酯K的制备方法操作简单、同时具有较高的收率和纯度，便于工业化放大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为银杏内酯K(GK)的液质联用图谱(LC-MS)。
图2为银杏内酯K(GK)的核磁氢谱(1H-NMR)。
具体实施方式
本发明中所用原料均来自市售的商品。
试剂的来源如下：
银杏内酯B(GB)：南京紫曦生物制品有限公司，批号：lxg0406。
二乙胺基三氟化硫(DAST)：萨恩化学技术有限公司，批号：DC050009。
双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫(BAST)：萨恩化学技术有限公司，批号：BC150117。
实施例1
将5g银杏内酯B(GB)溶于干燥的二氯甲烷100mL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件下降温冷却至-25℃。滴加10mL DAST(即与银杏内酯B体积重量比为2mL/g)，保温反应0.5h；然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B(GB)原料反应完全。向反应液中加入50mL纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得白色固体银杏内酯K共1.2g，收率25％，HPLC纯度为99.24％。
银杏内酯K的液质(LC-MS)和氢谱(1H-NMR)图谱分别如图1和图2所示，分析如下：
LC-MS：407.0[M+H+]，835.2[2M+Na+]
1H-NMR(DMSO，400MHz)：1.04(s,9H,t-Bu),2.16-2.20(dd,1H,8-H),1.86-1.88(m,5H,-CH3；7-H),3.82-3.85(dd,1H,1-H),4.99-5.01(d,1H,2-H),5.16-5.17(d,1H,1-OH),5.46-5.47(d,1H,10-H),5.05-5.53(dd,1H,6-H),6.05(d,1H,12-H),7.17-7.18(d,1H,10-OH)。
产物的核磁1H-NMR及LC-Ms鉴定结果与专利CN1424315A报道相符。
实施例2
将5g银杏内酯B溶于干燥的二氯甲烷100mL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件下降温冷却至-25℃。滴加50mL DAST(即与银杏内酯B体积重量比为10mL/g)，保温反应0.5h；然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入50mL纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得白色固体银杏内酯K共1.08g，收率23％，HPLC纯度为99.51％。
实施例3
将5g银杏内酯B溶于干燥的乙腈100mL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件下降温冷却至-25℃。滴加15mL DAST(即与银杏内酯B体积重量比为3mL/g)，保温反应0.5h；然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入50mL的纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得白色固体银杏内酯K共1.3g，收率27％，HPLC纯度为99.38％。
实施例4
将5g银杏内酯B溶于干燥的四氢呋喃100mL中，搅拌溶清后，氮气保护条件下降温冷却至-25℃。滴加15mL BAST，保温反应0.5h；然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入50mL的纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得白色固体银杏内酯K共1.5g，收率31％，HPLC纯度为99.30％。
可以看出，在本实施例的条件下，产物收率较高。
实施例5
将5g银杏内酯B溶于干燥的二氯甲烷100mL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件下降温冷却至-25℃。滴加50mL BAST，保温反应0.5h；然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入50mL纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得白色固体银杏内酯K共1.15g，收率24％，HPLC纯度为99.28％。
综上，本发明银杏内酯K的制备方法操作简单、同时具有较高的收率和纯度，便于工业化放大生产。

Claims (10)

1.一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：
(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为经过无水处理的有机溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或三氯甲烷中的任一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述氟化剂与银杏内酯B的体积重量比为2mL/g～10mL/g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱水反应是在惰性气体环境下进行的。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述惰性气体选自氮气或氩气或氖气。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱水反应在-25℃～25℃温度下进行。
9.根据权利要求1、2、4、6、8任一一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为：
将步骤(1)所得溶液降温至-25℃-0℃，加入氟化剂，保温反应0.5h后，升温至常温继续反应，分离纯化得到银杏内酯K。
10.根据权利要求1、2、4、6、8任一一项所述的制备方法，其特征在于：所述分离纯化的方法为：
向反应液中加水，除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，取有机层，依次用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，干燥，除去有机溶剂，柱层析。
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