CN104098432B - 一种三氟甲基化芳烃的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三氟甲基化芳烃的合成方法,在惰性气氛保护下,卤代芳烃、铜粉、单质碘和三氟乙酸酐在有机溶剂中发生反应,制得三氟甲基化芳烃。本发明具有简单高效、原料廉价、合成成本低、普适性和重复性高等优点,可以推广应用到其它含三氟甲基芳烃衍生物的合成。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体涉及一种三氟甲基化芳烃的合成方法。
背景技术
三氟甲基基团是一类重要的含氟基团。含三氟甲基的化合物具有特殊的物理和化学性质,在医药、农药和材料等领域有广泛的应用价值。特别在医药领域,与普通不含氟的分子比较,含三氟甲基的药物分子更容易穿过细胞膜,从而具有更好的生物利用度。另外,三氟甲基具有极佳的亲脂性能,将其引入到药物母体骨架,能够显著增加药物分子的脂溶性,从而提高药物对细胞膜的渗透能力,甚至可较好地穿过血脑屏障,达到更佳的治疗效果。例如,三氟甲基化的醚类药物如氟仙(Fluoroxene)、七氟醚(Sevoflurane)和地氟醚(Desfluorane)等作为吸入性麻醉剂已经在临床上有广泛的应用并取得了显著的药效。因此含三氟甲基化合物在医药化学受到了广泛的关注。
近三十年来,发展了一系列三氟甲基化试剂。按照反应机理的不同,三氟甲基化试剂可分为三大类:自由基三氟甲基化试剂、亲电三氟甲基化试剂和亲核三氟甲基化试剂。自由基三氟甲基化试剂有三氟卤代烷、三氟乙酸或三氟亚磺酸衍生物等。亲电三氟甲基化试剂有Umemoto试剂、Togni试剂等。亲核三氟甲基化试剂有三氟甲烷、Ruppert-Prakash试剂等。这三类试剂各有独特的性质和底物适用范围。然而上述大部分三氟甲基化试剂在大规模制备方面存在一些局限性,并且价格不菲,工业上不易得。所以,合成低廉简便的三氟甲基化试剂或发展新的三氟甲基化方法具有很好的实用意义。三氟乙酸酐是一种常用的有机试剂和溶剂,被广泛应用到有机化学工业,价格低廉,制备简便。故利用三氟乙酸酐作为一种易得的三氟甲基化试剂,发展全新的三氟甲基化方法,具有很好的商业前景和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种三氟甲基化芳烃的合成方法,具有简单高效、原料廉价、合成成本低、普适性和重复性高等优点,可以推广应用到其它含三氟甲基芳烃衍生物的合成。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种三氟甲基化芳烃的合成方法,是在惰性气氛保护下,卤代芳烃、铜粉、单质碘和三氟乙酸酐在有机溶剂中发生反应,制得三氟甲基化芳烃。
所述的卤代芳烃为含杂原子O、S、Se、Te、N、P或As芳烃和不含杂原子芳烃;所述的卤代芳烃的卤原子为氯原子、溴原子或碘原子;所述的卤代芳烃为单卤代芳烃或多卤代芳烃。
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶、C1-C4烷基取代吡啶中的一种或多种。
卤代芳烃、铜粉、单质碘、三氟乙酸酐的摩尔比为1-5:10:10:10。
反应温度为120-240℃,反应时间为6-48小时。
所述的惰性气氛为氮气或氩气。
本发明的显著优点在于:
本系列反应路线具有简单高效、环境友好、原料价格廉价的优点;对所用原料、试剂和溶剂要求不高,化学纯即可;操作无需严格无水方法;普适性高,重复性好,产率高。本发明为芳烃的三氟甲基引入提供了一种易得的试剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
本发明所述的三氟甲基化产物如下式所示:
实施例1:制备化合物2
氮气保护下,向带有特氟龙旋塞的50mL耐压玻璃反应封管内先后加入溴代芳烃化合物1(2.0mmol)、铜粉(20.0mmol)、单质碘(20.0mmol)、三氟乙酸酐(20.0mmol,约2.82mL)、N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)和吡啶(5.0mL),密封后加热至180℃,反应12小时。反应结束后,自然冷至室温。反应混合液慢慢倒入100mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,用100mL乙醚萃取,重复乙醚萃取三次,合并有机相,有机相用蒸馏水洗涤一次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤有机相,通过旋转蒸发仪减压蒸除乙醚溶剂,得到浓缩有机混合产物。产物通过硅胶柱层析进一步纯化,吸附剂:300-400目硅胶,洗脱剂:正己烷/二氯甲烷。最后得到化合物2无色液体0.233g(产率:67%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)174(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=7.50(s,1H),7.27(d,1H),7.27(d,1H),2.52(s,3H),2.41(s,3H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-61.5(s,3F).
实施例2:制备化合物4
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物3,得到化合物4无色固体0.320g(产率:72%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)222(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=7.68(s,4H),7.61-7.58(m,2H),7.49-7.40(m,3H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-62.3(s,3F).
实施例3:制备化合物6
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物5,得到化合物6无色固体0.278g(产率:71%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)196(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=8.16(s,1H),7.97-7.90(m,3H),7.67-7.58(m,3H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-62.2(s,3F).
实施例4:制备化合物8
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物7。得到化合物8无色液体0.298g(产率:78%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)191(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=8.50(s,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),7.73(t,J=8.1Hz,1H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-62.8(s,3F).
实施例5:制备化合物10
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物9。得到化合物10无色固体0.275g(产率:68%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)202(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=7.89-7.85(m,2H),7.69(s,1H),7.49-7.42(m,2H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-56.4(s,3F).
实施例6:制备化合物12
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物11。得到化合物12无色固体0.292g(产率:73%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)200(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.41-7.37(m,1H),3.95(s,3H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-63.2(s,3F).
实施例7:制备化合物14
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物13。得到化合物14无色固体0.226g(产率:61%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)185(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=8.38(br,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.24(m,2H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-57.3(s,3F).
实施例8:制备化合物16
制备方法基本同实施例1,区别在于:将实施例1中的溴代芳烃化合物1替换为溴代芳烃化合物15。得到化合物16无色固体0.261g(产率:70%)。
该产物的结构确认数据如下所示:
质谱:MS(EI):m/z(%)187(100),(M+).
核磁氢谱:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.46(m,2H).
核磁氟谱:19FNMR(282MHz,CDCl3)δ(ppm):δ=-66.1(s,3F).
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (5)
1.一种三氟甲基化芳烃的合成方法,其特征在于:在惰性气氛保护下,卤代芳烃、铜粉、单质碘和三氟乙酸酐在有机溶剂中发生反应,制得三氟甲基化芳烃;
所述的有机溶剂为体积比为2:1的N,N-二甲基甲酰胺与吡啶的混合溶剂;
反应温度为180℃,反应时间为12小时;
所述的卤代芳烃为含杂原子O、S、N的芳烃和不含杂原子的芳烃。
2.根据权利要求1所述的三氟甲基化芳烃的合成方法,其特征在于:所述的卤代芳烃的卤原子为氯原子、溴原子或碘原子;所述的卤代芳烃为单卤代芳烃或多卤代芳烃。
3.根据权利要求1所述的三氟甲基化芳烃的合成方法,其特征在于:卤代芳烃、铜粉、单质碘、三氟乙酸酐的摩尔比为1-5:10:10:10。
4.根据权利要求3所述的三氟甲基化芳烃的合成方法,其特征在于:卤代芳烃、铜粉、单质碘、三氟乙酸酐的摩尔比为1:10:10:10。
5.根据权利要求1所述的三氟甲基化芳烃的合成方法,其特征在于:所述的惰性气氛为氮气或氩气。
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铜催化卤代芳烃与三氟乙酸钠的三氟甲基化反应研究;陈涛;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20111231(第9期);B014-226 * |
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