CN104922140B - 一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类呼吸道疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类呼吸道疾病中的应用。所述泰地罗新组合物包含泰地罗新或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠以及药学上可接受的载体，可制备成可溶性粉、颗粒剂、口服液或预混剂等口服剂型。所述泰地罗新组合物具有在禽类体内分布广泛、表观分布容积大、半衰期长、消除缓慢等特点；同时具有用量小、疗效好的特点，对由细菌和支原体引起的家禽呼吸道疾病具有较好的治疗效果。

Description

一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类呼吸道疾病中的 应用

技术领域

本发明涉及一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类由细菌或支原体引起的呼吸道疾病中的应用，属于兽药领域。

背景技术

随着集约化养殖规模的扩大，畜禽的呼吸系统疾病、消化系统疾病等各方面的疾病越来越严重。以禽呼吸系统疾病为例，呼吸系统疾病的爆发严重影响了禽增重及饲料利用率，使其产蛋率降低，酮体品质降级，甚至造成相当数量的死亡，影响了养禽的经济效益。禽的呼吸道病在养禽生产中比较复杂，引发疾病的病原体种类很多，有病毒引起的，有细菌和支原体引起的，发病率和死亡率不等。临床表现为流泪、流鼻涕、咳嗽或打喷嚏、喘气、呼吸困难等症状。同时由于抗生素类药物在畜禽养殖方面的滥用，使耐药菌株的问题越来越严重，许多养殖场面临着发生细菌或支原体引起的呼吸道疾病无药可治的难题。

在我国，畜禽养殖场多使用大环内酯类药物防治畜禽呼吸道疾病。现行使用较为广泛的大环内酯类药物是泰乐菌素和替米考星，虽然这两种药物在生产中都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的耐药性菌株，导致药物用量不断增大，但治疗效果却在逐步降低。

泰地罗新(Tildipirosin)是英特威国际有限公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请，用于治疗由细菌感染引起的猪和牛等畜类的呼吸道疾病。

泰地罗新具有以下特点：首先，泰地罗新的药效强于泰乐菌素和替米考星等市场广泛使用的大环内酯类药物。其次，泰地罗新无致癌、致畸和遗传毒性。泰地罗新口服急性毒性很低，以1700mg/kg bw给小鼠灌胃后，没有观察到任何副作用，大鼠口服2000mg/kg bw后，被毛凌乱，行动不协调，眼睑闭合或者半闭合，剖检未见任何异常，故泰地罗新属于低毒。三个月大鼠喂养试验表明，大鼠对泰地罗新的最大无毒剂量为20mg/kg bw。在特殊毒性方面，小鼠微核试验和体外哺乳动物细胞变异实验表明泰地罗新没有致突变作用。另外，泰地罗新给药后大部分以原形排泄物形式排出体外，并通过脱氧、氧化、水解等作用降解，不会对环境产生大的影响。

目前，泰地罗新已获得FDA和EMEA批准上市，作为广谱抗菌药，其对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，用于治疗猪和牛等畜类由细菌及支原体感染引起的呼吸道疾病，但尚未见到泰地罗新在家禽疾病治疗方面的应用。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种泰地罗新组合物，所述泰地罗新组合物包含泰地罗新（如结构式1所示的化合物）或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠以及药学上可接受的载体。

结构式1泰地罗新

优选地，所述泰地罗新组合物包含泰地罗新时，其进一步包含助溶剂。

优选地，所述助溶剂为酒石酸、柠檬酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苹果酸、谷氨酸、色氨酸中的任意一种或多种的混合物。

优选地，所述泰地罗新药学上可接受的盐为泰地罗新酒石酸盐、泰地罗新磷酸盐。

优选地，本发明所述泰地罗新组合物的剂型为口服剂型，包括可溶性粉、颗粒剂、口服液或预混剂。

优选地，本发明所述泰地罗新组合物为可溶性粉，所述可溶性粉是指泰地罗新和鱼腥草素钠复方可溶性粉，其组成为:1-20%（W/W）泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计）、1-20%（W/W）鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。

更优选地，所述可溶性粉组成为：5-20%（W/W）泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计）、1-10%（W/W）鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。

更优选地，上述可溶性粉中所述药学上可接受的载体包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、玄明粉、可溶性淀粉中的任意一种或多种的混合物。

优选地，本发明所述泰地罗新组合物为口服液，所述口服液的组成为:1-20%（W/V）泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计）、1-20%（W/V）鱼腥草素钠、0-0.5mmol/ml助溶剂、20%-50%（V/V）有机溶剂、0.01-0.3%（W/V）防腐剂及纯化水至全量。

更优选地，上述口服液中所述有机溶剂为能与水相混溶的有机溶剂，包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、a-吡咯烷酮或甘油缩甲醛。

更优选地，上述口服液中所述防腐剂包括硫柳汞钠、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸或山梨酸。

优选地，本发明中所述泰地罗新组合物为预混剂，所述预混剂的组成为:1-20%（W/W）泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计）、1-20%（W/W）鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂以及药学上可接受的载体至全量。

更优选地，上述预混剂中所述药学上可接受的载体包括淀粉、糊精、石粉、玉米芯粉、豆饼粉、豆粕粉、鼓皮、米糠或玉米粉中的任意一种 或两种以上的混合物。

优选地，本发明中所述泰地罗新组合物为颗粒剂，所述颗粒剂组成为:1-20%（W/W）泰地罗新或其药学上可接受的盐（以泰地罗新计）、1-20%（W/W）鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。

更优选地，上述颗粒剂中所述药学上可接受的载体为糊精、蔗糖、葡萄糖或乳糖中的任意一种或两种的混合物。

本发明的另一方面为上述泰地罗新组合物在制备治疗或预防禽类由细菌和支原体引起的呼吸道疾病的药物中的用途。

优选地，本发明所述用途中所述由细菌和支原体引起的呼吸道疾病包括禽传染性鼻炎、禽霍乱、肺型鸡白痢、鸡副伤寒、鸭传染性浆膜炎、鸭大肠杆菌败血症、葡萄球菌病、大肠杆菌病、慢性呼吸道疾病、衣原体病、鸡副嗜血杆菌病、禽巴氏杆菌病、禽沙门氏菌病等。优选地，本发明所述用途中所述禽类是指鸡、火鸡、鸭、鹅、鸽、鹌鹑。

优选地，本发明所述用途中所述泰地罗新组合物的用量和用法为：每1L水或每lkg饲料10-100mg（以泰地罗新计）；连用2-3天。其用量虽与同类抗生素相比较小，但能够有效地治疗或预防禽类细菌性疾病，降低死亡率，不影响禽类的增重。

本发明提供的由泰地罗新或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠制备的、用于治疗或预防禽类由细菌和支原体引起的呼吸道疾病的泰地罗新组合物，具有在禽类体内分布广泛、表观分布容积大、半衰期长、消除缓慢等特点；同时具有用量小、疗效好的特点，对由细菌和支原体引起的家禽呼吸道疾病具有较好的治疗效果。

此外，泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对呼吸系统疾病尤其敏感。基于泰地罗新的广谱杀菌作用，本发明的泰地罗新组合物可用于禽类细菌性疾病如鸡大肠杆菌、鸡白痢、鸡霍乱、鸡副伤寒、鸭传染性浆膜炎、鸭大肠杆菌败血症的治疗。由于泰地罗新在肺组织中药物浓度较高，尤其是对鸡副嗜血杆菌、禽巴氏杆菌、禽沙门氏菌（肺型）、葡萄球菌（侵蚀呼吸道粘膜）、 大肠杆菌（气囊炎）、败血支原体、衣原体治疗效果更好。

由于泰地罗新在鸡体内的药物代谢和药物效果与其他禽类是相同或相似的，所以本发明的泰地罗新组合物可用于其他禽类的细菌和支原体引起的呼吸道疾病的防治。

综上，将该泰地罗新组合物应用于禽类呼吸道疾病的防治，制备成可在兽医临床上广泛使用的药物，将具有广阔的市场前景和价值。

附图说明

图1为5%（W/W）泰地罗新组合物可溶性粉（以泰地罗新计）在鸡体内的血液药物浓度和肺脏药物浓度曲线图。

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，下列实施例中具体实验方法按照常规实验方法进行。

实施例1泰地罗新组合物的制备

制备例15%（W/W）泰地罗新组合物可溶性粉（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新酒石酸盐65.33g、鱼腥草素钠5.0g、蔗糖粉929.67g，逐级混合均匀，粉碎，过80目筛，即得泰地罗新组合物可溶性粉。

制备例21%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新10g，鱼腥草素钠10g、酒石酸3.07g、葡萄糖粉976.93g混合均匀，研磨，过80目筛，即得泰地罗新组合物颗粒剂。

制备例32%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新磷酸盐22.73g、鱼腥草素钠2g、糊精200g、蔗糖775.27g，混合均匀，制粒，干燥，即得泰地罗新组合物颗粒剂。

制备例45%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新磷酸盐56.83g与鱼腥草素钠50g、糊精250g、蔗糖643.17g混合均匀，制粒，干燥，即得泰地罗新组合物颗粒剂。

制备例510%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新磷酸盐113.66g与鱼腥草素钠10.0g、糊精340g、葡萄糖536.34g混合均匀，制粒，干燥，即得泰地罗新组合物颗粒剂。

制备例620%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新磷酸盐227.32g、鱼腥草素钠20.0g、葡萄糖粉752.68g混合均匀，研磨，过80目筛，即得泰地罗新组合物颗粒剂。

实施例720%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新磷酸盐227.32g与鱼腥草素钠20.0g、糊精430g、乳糖322.68g混合均匀，制粒，干燥，即得泰地罗新组合物颗粒剂。

制备例81%（W/V）泰地罗新组合物口服液（以泰地罗新计）的制备

1）取丙二醇200m1，加纯化水至900m1，混合均匀；

2）取泰地罗新酒石酸盐13.07g、鱼腥草素钠1.0g、山梨酸钾1g，加入上述丙二醇溶液中，加纯化水至1000m1，混合均匀，即得泰地罗新组合物口服液。

制备例95%（W/V）泰地罗新组合物口服液（以泰地罗新计）的制备

1）取乙醇300m1，加纯化水至900m1,混合均匀；

2）取泰地罗新酒石酸盐65.33g、鱼腥草素钠50g、硫柳汞钠0.1g，加入上述乙醇溶液中，加纯化水至1000m1,混合均匀，即得泰地罗新组合物口服液。

制备例1010%（W/V）泰地罗新组合物口服液（以泰地罗新计） 的制备

1）取乙醇700m1，加纯化水至900m1，混合均匀；

2）取泰地罗新磷酸盐113.66g、鱼腥草素钠100g、硫柳汞钠0.1g，加入上述乙醇溶液中，加纯化水至1000m1，混合均匀，即得泰地罗新组合物口服液。

制备例1120%（W/V）泰地罗新组合物口服液（以泰地罗新计）的制备

1）取乙醇700m1，加纯化水至900m1，混合均匀；

2）取泰地罗新磷酸盐227.32g、鱼腥草素钠20.0g、山梨酸钾1g，加入上述乙醇溶液中，加纯化水至1000m1,混合均匀，即得泰地罗新组合物口服液。

制备例122%（W/W）泰地罗新组合物预混剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新20g、鱼腥草素钠20g、柠檬酸5g、石粉300g、玉米芯粉655g混合均匀，即得泰地罗新组合物预混剂。

制备例1310%（W/W）泰地罗新组合物预混剂（以泰地罗新计）的制备

取泰地罗新100g、鱼腥草素钠100g、柠檬酸25g、淀粉275g、豆粕粉500g混合均匀，即得泰地罗新组合物预混剂。

实施例2泰地罗新组合物可溶性粉对鸡的药物代谢动力学（简称“药代动力学”）试验

试验药物：实施例1中制备例1制备的5%（W/W）泰地罗新组合物可溶性粉（以泰地罗新计）。

试验方法：72只健康AA肉鸡（中国农科院畜牧所提供），雌雄各半，体重450-550g,21日龄。笼养，自由饮水，饲喂不含抗菌药物的全价日粮。在投药前12小时停喂饲料。将鸡群随机按公母分为12组（每组6只，公母各半），采用胃管投药，泰地罗新组合物可溶性粉用纯化水溶解后，按l0mg/kg体重给鸡经口灌服，再以适量的水冲洗胃管，确保给药量精确。 每天1次，连续2天，于第2次给药后0.5h及2h、4h、10h、24h、72h、96h、120h、240h于心脏采血5mL，同时摘取肺脏，将血液置于含EDTA抗凝剂的离心管中，以3000rmp离心l0min，吸取上层血浆放在离心管中，-20℃保存，待用。肺脏同样冷藏保存，备用。

样品处理：

血浆样品处理将加有乙二胺四乙酸二钠（EDTA二钠）的鸡血液，3000rmp离心10min，吸取上层血浆置于5mL聚丙烯离心管中，密封保存在-20℃冰箱中备用。

分别用10mL甲醇和10mL双蒸水平衡SPE柱，精确吸取2.0mL鸡血浆过柱，然后用l0mL5%氨水和10mL35%乙睛-水洗涤SPE柱，吹干5min，然后用2.5mL洗脱液洗脱。收集洗脱液于5mL刻度试管中，用氮气吹干，用流动相再溶解并定容至1.0mL，涡动10秒钟，静置15分钟，用0.2μm针孔式滤膜过滤，取100μl进样分析。

肺脏样品处理将鸡肺脏用剪刀剪碎，于15000rpm下匀浆3min。-20℃保存备用。准确称量2.0g已融化的鸡肺脏组织，置于50mL聚丙烯离心管中，加入5mL乙睛，涡动混合均匀，振荡30min，3000rmp离心l0min，取上清液于50mL聚丙烯离心管中，再向盛有组织的离心管中加入2mL0.1M的磷酸二氢钾缓冲液（pH2.5）和5mL乙睛，用玻璃棒搅拌组织块使之松散，涡动混匀，中速振荡30min,3000rmp离心l0min，取上清液，合并两次的上清液于50mL聚丙烯离心管中，加入30mL双蒸水，混匀，过SPE净化柱。

用l0mL甲醇过柱，然后用l0mL双蒸水平衡SPE柱，让溶液不能流干，再把上述提取液过柱，接着用10mL5%氨水洗涤SPE柱，然后用10mL双蒸水洗去氨水，最后用纯乙腈洗涤，再将SPE柱吹干，或让其干燥5min，最后用2.5mL洗脱液洗脱，收集洗脱液于5mL刻度试管中，用氮气吹干。用流动相再溶解并定容至1.0mL涡动混匀，静置15min，用0.2μm针筒式滤膜过滤，每次取l00μl进样分析。

色谱条件

检测器:紫外检测器

色谱柱:C18反相色谱柱Inertsil Sam4.6X250mm

紫外检测波长:288nm

流动相:115mL乙腈，55mL四氢呋喃，25mL二丁胺磷酸缓冲液，双蒸水定容至1000mL。

流速:1.1ml/min

血药浓度用房室模型拟合，参数计算结果见表1。

表1鸡口服泰地罗新组合物可溶性粉后药代动力学参数

参数	单位	数值
			T1/2α	h	2.11
T1/2β	h	72.89
			AUC	ng·h/mL	176.83
CL(s)	L·kg·h-1	0.06
			T(max)	h	3.35
Cmax	μg/mL	2.013
			T1/2ka	ng/mL	0.867

备注：T_1/2α：分布半衰期；T_1/2β：消除半衰期；AUC:药时曲线下面积；CL(s)：消除速率常数；Cmax:血浆药物浓度峰浓度;T(max):达峰时间；T1/2ka：药物吸收半衰期。

从表1可以看出鸡口服泰地罗新组合物可溶性粉后，药物分布广泛，表观分布容积大，半衰期长，消除缓慢。

图1为泰地罗新组合物可溶性粉口服后在鸡体内的血液药物浓度和肺脏药物浓度曲线图。由图1可知，泰地罗新在肺脏中的药物浓度很高，对禽类由细菌或支原体引起的呼吸道疾病起到很好的治疗效果。

实施例3泰地罗新组合物可溶性粉对鸡副嗜血杆菌病的疗效试验

试验药物：

实施例1中制备例1制备的5%（W/W）泰地罗新组合物可溶性粉（以泰地罗新计）；

对照组泰地罗新可溶性粉的制备：取泰地罗新酒石酸盐65.33g，蔗 糖粉935g，逐级混合均匀，粉碎，过80目筛，即得泰地罗新组合物可溶性粉。

疾病模型：取临床分离耐药鸡副嗜血杆菌GXD0129(血清型A型)接种于含10%血清和0.005%的辅酶I（NAD）的MH琼脂平板上37℃培养24小时，挑取单个菌落接种于含10%血清和0.005%的辅酶I（NAD）的MH营养肉汤中，37℃振荡培养24h，采用活菌计数法计算鸡副嗜血杆菌浓度，用营养肉汤稀释为9.1×10⁸CFU/mL，鸡眶下接种3周龄罗曼鸡10只，2mL/羽。模型组在48小时后开始有鸡只出现厌食，闭目似睡，不愿走动，流浆性鼻液，而后眼脸和面部出现一侧性或双侧性水肿，鼻腔内有脓性分泌物，未出现死亡。剖检症状：鼻腔和窦发生急性卡他性炎症，粘膜充血肿胀，表面有大量粘液及炎性渗出物凝块。眼结膜充血发炎。面部和肉髯的皮下组织水肿，说明造模成功。

造模与分组：取3周龄罗曼蛋鸡300只，以50只/组随机分为6组，将其中5组按照上述疾病模型方法进行造模，剩余一组作为健康对照组。根据后期给药情况，各造模组具体分组如下：按用量为每1L水取0.5g、lg、2g的5%（W/W）泰地罗新组合物可溶性粉（以泰地罗新计分别为25mg、50mg、100mg)给药分为低剂量组、中剂量组、高剂量组；药物对照组（按用量为每1L水取lg的上述对照组泰地罗新可溶性粉给药）；攻毒对照组和健康对照组不给药。

给药及观察:攻毒对照组、健康对照组的鸡只给予自来水；对于低剂量组、中剂量组、高剂量组和药物对照组的鸡只，待80%以上鸡只出现明显的发病症状时，开始混饮给药，连用3天，给药结束后继续观察至第14天，每天观察鸡只症状并进行计分，实验结束后，计算各组计分结果，以死亡率、治愈率、有效率、相对增重率等判定指标对试验结果进行统计并评价，结果见表2。

表2泰地罗新组合物可溶性粉对人工感染鸡耐药副嗜血杆菌病疗效试验结果

组别	死亡率	治愈率	有效率	相对增重率
					高剂量组	4%	94%	96%	93.7%

中剂量组	8%	90%	92%	88.2%
					低剂量组	10%	86%	90%	77.3%
药物对照组	12%	74%	81%	75.2%
					攻毒对照组	74%	-	-	52.8%
健康对照组	-	-	-	100%

从表2可以看出：泰地罗新组合物可溶性粉各剂量组、药物对照组与攻毒对照组相比，鸡只的死亡率明显降低且相对增重率较高，说明泰地罗新可溶性粉能降低人工感染鸡副嗜血杆菌鸡的死亡率，具有较好的治疗鸡副嗜血杆菌病的作用；泰地罗新组合物可溶性粉各剂量组及药物对照组均能够明显提高患病鸡只的治愈率及有效率，但泰地罗新组合物可溶性粉高剂量组的死亡率及有效率与药物对照组有明显差异((P＜0.05)，说明本发明泰地罗新组合物可溶性粉对鸡副嗜血杆菌病具有更好的治疗作用。

实施例4泰地罗新组合物颗粒剂对鸡白痢的疗效试验

试验药物：

实施例1中制备例3制备的2%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计），白色或类白色颗粒，规格100g:2g；

乳酸环丙沙星可溶性粉：山东庆丰堂生物制药有限公司，规格100g:5g。

疾病模型制备方法:取耐药沙门氏菌GXS0025(临床分离，肺型)接种于MH琼脂平板上37℃培养24小时，挑取单个菌落接种于MH营养肉汤中，37℃振荡培养24h，采用活菌计数法计数。

沙门氏菌浓度，用营养肉汤稀释为4.6×10⁸CFU/mL胸肌注射1周龄罗曼蛋鸡10只，0.2mL/只。模型组在6小时后开始有鸡只出现精神不振、食欲、饮水减少、呼吸困难而急促、后腹部快速一收一缩等主要症状，部分病雏肛门粘有白色稀粪，粪便分离出沙门杆菌。病理剖检可见肝脏肿大，心肌或肝脏上有针尖大灰白色坏死点或小结节，说明造模成功。

造模与分组：取1周龄海兰蛋鸡300只，以50只/组随机分为6组，将 其中5组按照上述疾病模型方法进行造模，剩余一组作为健康对照组。根据后期给药情况，各造模组具体分组如下：按用量为每1L水取0.5g、lg、2g的2%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计分别为10mg、20mg、40mg）给药分为低剂量组、中剂量组、高剂量组；药物对照组（按用量为每1L水取0.5g乳酸环丙沙星可溶性粉给药）；攻毒对照组（不给药）。

给药及观察:攻毒对照组、健康对照组的鸡只给予自来水；对于低剂量组、中剂量组、高剂量组和药物对照组的鸡只，待80%以上鸡只出现明显的发病症状时，开始混饮给药，其中低剂量组、中剂量组、高剂量组给药量为每1L水取0.5g、lg、2g的2%（W/W）泰地罗新组合物颗粒剂（以泰地罗新计分别为10mg、20mg、40mg），乳酸环丙沙星可溶性粉的给药量为每1L水取0.5g，连用3天，给药结束后继续观察至第14天，每天观察鸡只症状并进行计分，实验结束后，计算各组计分结果，以死亡率、治愈率、有效率、相对增重率等判定指标对试验结果进行统计并评价，结果见表3。

表3泰地罗新组合物颗粒剂对人工感染鸡耐药沙门氏菌疗效试验结果

组别	死亡率	治愈率	有效率	相对增重率
					高剂量组	10%	84%	90%	93.7%
中剂量组	16%	78%	84%	84.9%
					低剂量组	20%	64%	80%	76.3%
药物对照组	34%	48%	66%	72.2%
					攻毒对照组	58%	-	-	50.4%
健康对照组	-	-	-	100%

从表3可以看出泰地罗新组合物颗粒剂各剂量组、药物对照组的死亡率与攻毒对照组相比明显降低，说明泰地罗新组合物颗粒剂能降低人工感染沙门氏菌鸡的死亡率；泰地罗新组合物颗粒剂各剂量组及药物对照组均能够明显提高患病鸡只的治愈率及有效率，同时泰地罗新组合物颗粒剂各剂量组以及药物对照组的相对增重率高于攻毒对照组，说明本 发明泰地罗新组合物颗粒剂对鸡白痢具有较好的治疗作用。

实施例5泰地罗新组合物口服液的药物稳定性试验

药物：实施例1中制备例9制备的5%（W/V）泰地罗新组合物口服液（以泰地罗新计）。

试验仪器:SPX-250IC人工气候箱。

试验过程:将含5%（W/V）泰地罗新组合物在40±20℃条件下放置6个月，分别于试验起始、试验进行至第1、2、3、6月时取样，考察性状、pH值、含量有关项目，与试验起始时的检测结果对比，试验结果见表4。

表4泰地罗新组合物口服液加速试验结果

结论:5%（W/V）泰地罗新组合物口服液的药物样品的性状、pH值、含量均无明显变化，说明样品比较稳定。

实施例6泰地罗新组合物口服液对防治人工诱发鸡慢性呼吸道病的疗效试验

试验药品：

本发明实施例1中制备例9制备的5%（W/V）泰地罗新组合物口服液（也称“酒石酸泰地罗新组合物口服液”），规格50ml：2.5g；

酒石酸泰乐菌素可溶性粉：河北旺达兽药饲料开发有限公司生产，规格100g：10g。

试验鸡只分组：海蓝雏鸡120只(抗鸡败血支原体抗体阴性)，随机平均分为4组，根据后期给药情况，分组如下：酒石酸泰地罗新口服液组（给药本发明5%（W/V）泰地罗新组合物口服液）、酒石酸泰乐菌素可溶性粉组（给药酒石酸泰乐菌素可溶性粉）、攻毒对照组（攻毒不给药）、 健康对照组（不攻毒，不给药）。试验前按常规饲养，喂洛阳六合饲料有限公司全价饲料，不含任何抗菌药物，自由采食及饮水，并进行临床观察，在60日龄时用于试验。

支原体菌种：鸡败血支原体强毒菌种PG31，由中国兽药监察所提供。使用时将菌种接种于牛心消化汤中，于50mL/LCO₂条件下37℃培养7d，用普通细菌计数法计数菌数，稀释成每1mL含活菌1.8亿的悬液。

接种量和接种途径：经毒力测定，确定对鸡接种量为0.5mL/只（含活菌0.9亿个），接种途径为滴鼻。

试验方法：于接种前、后观察鸡的临床症状，包括精神状态、食饮欲、粪便性状、呼吸表现等。待接种鸡出现临床症状后，对酒石酸泰地罗新口服液组、酒石酸泰乐菌素可溶性粉组的鸡饮水给药，其中前者给药酒石酸泰地罗新组合物口服液，用量为1L水加1ml酒石酸泰地罗新组合物口服液，后者给药酒石酸泰乐菌素可溶性粉，用量为1L水加酒石酸泰乐菌素可溶性粉0.5g；连续用药3d，观察14d，记录各组鸡的临床表现与发病、死亡情况。对死亡鸡进行尸体剖检，取鼻、气管分泌物和肺、气囊等组织进行鸡败血支原体分离培养，以确定死亡原因。采集未死亡鸡血、分离血清，用平板凝集试验检测抗鸡败血支原体抗体。

药物疗效评价指标:

检查中，以未死亡鸡血清抗鸡败血支原体抗体转为阳性者说明人工感染成功；

药物疗效用保护率表示，保护率=（各组鸡总数-感染鸡死亡数/各组鸡总数）×100%；

凡在试验期间出现慢性呼吸道病的临床症状并有部分鸡死亡，尸体剖检有比较特征的病变，并从鼻、气管分泌物及肺与气囊等组织中分离到鸡败血支原体PG31的判定为支原体感染死亡，计算死亡率。

试验鸡的临床症状与药物疗效试验结果：鸡接种鸡败血支原体后第4d开始表现精神沉郁，食欲不振，第5d出现明显的呼吸道症状，如咳嗽、喷嚏、流鼻液等，严重者呼吸困难，病鸡张口呼吸；然后根据分组情况分别给药，进而继续观察并计算各试验组的保护率、死亡率、相对增重 率等药物疗效评价指标，结果如表5所示。

表5酒石酸泰地罗新组合物口服液对鸡慢性呼吸道病的疗效试验结果

注：*表示与酒石酸泰地罗新口服液组相比差异显著（P<0.05)

由表5可知，酒石酸泰地罗新口服液组对人工感染诱发鸡慢性呼吸道病的保护率、死亡率与酒石酸泰乐菌素可溶性粉组相比差异显著（P＜0.05），能够明显降低试验鸡的死亡率，提高保护率；酒石酸泰地罗新口服液组的相对增重率显著高于酒石酸泰乐菌素可溶性粉组(P＜0.05)，与健康对照组相比差异不显著(P>0.05)。可见酒石酸泰地罗新组合物口服液按1mL/L（以泰地罗新计为50mg/L)饮水给药，1次/d，连用3天，对鸡慢性呼吸道病的感染具有良好的治疗效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而己，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种泰地罗新组合物在制备治疗或预防细菌或支原体引起的禽类呼吸道疾病、鸡白痢的药物中的应用，其中，所述泰地罗新组合物包含泰地罗新或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠以及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新组合物包含泰地罗新时，其进一步包含助溶剂。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述助溶剂为酒石酸、柠檬酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苹果酸、谷氨酸、色氨酸中的任意一种或多种的混合物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新药学上可接受的盐为泰地罗新酒石酸盐、泰地罗新磷酸盐。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新组合物剂型为口服剂型，所述口服剂型为可溶性粉、颗粒剂、口服液或预混剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新组合物为可溶性粉，所述可溶性粉的组成为：1-20％W/W泰地罗新或其药学上可接受的盐，以泰地罗新计、1-20％W/W鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新组合物为口服液，所述口服液的组成为：1-20％W/V泰地罗新或其药学上可接受的盐，以泰地罗新计、1-20％W/V鱼腥草素钠、0-0.5mmol/ml助溶剂、20-50％V/V有机溶剂、0.01-0.3％W/V防腐剂及纯化水至全量。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新组合物为预混剂，所述预混剂的组成为：1-20％W/W泰地罗新或其药学上可接受的盐，以泰地罗新计、1-20％W/W鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。

9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述泰地罗新组合物为颗粒剂，所述颗粒剂的组成为：1-20％W/W泰地罗新或其药学上可接受的盐，以泰地罗新计、1-20％W/W鱼腥草素钠、0-0.5mmol/g助溶剂及药学上可接受的载体至全量。

10.根据权利要求1所述的应用，其中，所述细菌或支原体引起的禽类呼吸道疾病包括慢性呼吸道病。