CN106074401A - 一种注射用泰地罗新组合物冻干粉及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用泰地罗新组合物冻干粉及制备方法。注射用泰地罗新组合物冻干粉，其特征在于，由原料液经冻干后制得，原料液由如下组分构成：泰地罗新、有机酸、赋形剂。本发明还提供的注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法。本发明可制备出无菌的泰地罗新冻干粉，临床使用时在无菌生理盐水中溶解，溶液的粘度小、易抽吸、易注射，临床使用简单方便而且对动物的刺激性小；从而提高注射用泰地罗新使用的稳定性、安全性和方便性。

Description

一种注射用泰地罗新组合物冻干粉及制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用泰地罗新组合物冻干粉及制备方法，属于兽用注射制剂技术领域。
背景技术
泰地罗新是最新动物专用的大环内脂类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。泰地罗新为广谱抗菌药，其作用机理同其他大环内酯类药物，能与敏感菌的核糖体50S亚基结合，通过对转肽作用和/或mRNA位移的阻断，而抑制肽链的合成和延长，影响细菌蛋白质的合成，进而起到抑菌和杀菌作用。泰地罗新大环内酯环上在C20和C30上有两个哌啶基，在C5上有一个碳霉氨基糖糖配基，泰地罗新为世界上第一个具有此三种氨基取代基的大环内酯类抗生素，这三个特殊的基团使得泰地罗新具有较灵活的分子特性(亲水亲油平衡)。泰地罗新特殊的三元结构使其有更多的位点与细菌核糖体蛋白结合，起到抑菌和杀菌的作用，从而延长其在肺组织和支气管液中的有效浓度时间，并快速吸收。
现有制剂为泰地罗新注射液，是由英特威公司率先开发研制成功，商品名为规格为每1ml溶液含有泰地罗新40mg。2011年3月，经由欧盟批准在欧洲范围内上市销售，用于胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波士杆菌你和副猪嗜血杆菌等引起的猪呼吸系统疾病的治疗与预防。
泰地罗新注射液具有独特的产品特性：抗菌谱广，对于治疗引起猪呼吸道疾病的4种主要病原菌，如：胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌和副猪嗜血杆菌均有较好的活性，并且对胸膜肺炎放线杆菌和副猪嗜血杆菌有杀菌作用；药动学特性良好，能够快速地从注射部位吸收，血浆浓度较高，分布广泛，并且在靶组织肺中的有效作用浓度持续时间较长；一次肌内注射，可以达到全程治疗的效果，并且肌内注射能够使给药剂量更加准确，在临床使用中非常方便；休药期短，猪肉及内脏休药期仅为9天。
在猪体内，4mg/kg bw单一剂量肌内注射泰地罗新注射液，能够快速吸收，Tmax为23分钟，平均峰浓度为0.9μg/ml，平均消除半衰期约4.4天，平均滞留时间MRT(0-LOQ)大于3.5天。泰地罗新对支气管和肺的亲和力较高，在肺组织中药物浓度高且作用持久。研究表明泰地罗新在呼吸道感染部位浓度较高，在肺和支气管液中的浓度远超过其在血浆中的浓度。体外研究表明泰地罗新血浆蛋白结合率约为30％。泰地罗新在猪体内的代谢，大部分是以原药排出，很少一部分水解(开环)后还原或与硫酸盐偶联、去甲基化、羟基化、与S-半胱氨酸或S-谷胱甘肽偶联。泰地罗新在猪体内经过14天，约57％通过粪便排出，17％从尿液排出。
目前，泰地罗新注射液存在以下缺点：对高温不稳定，在生产过程中由于不能耐受高温，只能采用过滤除菌工艺，运输、储存及使用过程中对温度要求较高；注射液中非水溶剂占约50％比例，粘度较大，制剂生产过滤工序耗时较长，对过滤系统要求较高；临床使用时，注射器抽吸、注射部位给药操作难度大，动物注射部位疼痛刺激性大。
中国专利文献CN104906121A(申请号201410089995.3)公开了一种含泰地罗新的药物组合物，所述药物组合物的剂型为注射剂，所述组合物包括质量/体积百分数为1～20％的泰地罗新、10～25％的聚乙烯吡咯烷酮、酸、以及余量为水，酸的用量为使得所述组合物的pH值为5.5～6.5；且所述泰地罗新为泰地罗新或其药物上可接受的盐。注射剂中用了较多的助溶剂，粘度较大，对注射部位具有较大的刺激性。
中国专利文献CN104922140A(申请号201410105390.9)一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类呼吸道疾病中的应用。所述泰地罗新组合物包含泰地罗新或其药学上可接受的盐、鱼腥草素钠以及药学上可接受的载体，可制备成可溶性粉、颗粒剂、口服液或预混剂等口服剂型。但口服剂型存在生物利用度低，对胃肠道刺激性较大的缺点。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种注射用泰地罗新组合物冻干粉及制备方法。本发明所述的注射用泰地罗新组合物冻干粉能够克服现有泰地罗新相关产品的缺陷，提高泰地罗新稳定性，减小有机溶剂对注射部位的刺激性。
本发明技术方案如下：
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新2～20g，有机酸0.8～12g，赋形剂4～18g；
pH调节剂调节pH至3.5～6.0，注射用水定容至1L；
所述有机酸选自枸橼酸、L-苹果酸、酒石酸、丁二酸中的一种或两种以上的组合；
所述赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。
根据本发明优选的，所述pH调节剂为质量浓度为10～30％的氢氧化钠溶液。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，包括步骤如下：
将泰地罗新、有机酸、赋形剂按配比加入到注射用水中，搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤，pH调节剂调节pH值至3.5～6.0，然后经0.22微米除菌滤膜过滤，制得注射用泰地罗新组合物滤液，经冻干，制得注射用泰地罗新组合物冻干粉。
根据本发明优选的，所述冻干步骤如下：
将注射用泰地罗新组合物滤液降温至-40℃以下，低温冷冻2～3h，然后抽真空至真空度达到133Pa以下，逐渐升温至-2～10℃，进行干燥至无溶剂，即得。
进一步优选的，逐渐升温至5℃。
进一步优选的，逐渐升温的升温速度为0.2～0.4℃/min。
本发明冻干步骤中所述的“数值以下”包含该本数值。
根据本发明优选的，冻干步骤后还包括包装步骤和置于25℃以下保存的步骤。
有益效果
本发明使用特定的有机酸和赋形剂与泰地罗新相适配，提高了泰地罗新的水溶性，得到的注射用泰地罗新冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用的优点。
附图说明
图1是实施例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第48小时剖检照片。
图2是对比例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第48小时剖检照片。
图3是生理盐水对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第48小时天后肌肉剖检照片。
图4是实施例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第48小时病理切片。
图5是对比例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第48小时病理切片。
图6是生理盐水对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第48小时病理切片。
图7是实施例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第14天病理切片。
图8是实施例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第14天病理切片。
图9是生理盐水对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第14天病理切片。
具体实施方式
下面结合说明书附图和实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。
实施例中所有原料和设备均为市购产品。
实施例1
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新4g，枸橼酸0.9g，甘露醇6g，乳糖3g；氢氧化钠调pH值至4.8，注射用水定容至100ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
取处方量的泰地罗新、枸橼酸、甘露醇、乳糖，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至4.8，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装。然后，先降温至-40℃，并维持该低温2h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使前箱真空度达到132Pa，将冻干层搁板升温至5℃，升温速度为0.3℃/min，进行升华干燥至无溶剂，得到无菌冻干粉末。
实施例2
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新4g，L-苹果酸1g，甘露醇8.5g；氢氧化钠调pH值至5.2，注射用水定容至100ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
取处方量的泰地罗新、L-苹果酸、甘露醇，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至5.2，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装，冻干步骤同实施例1。
实施例3.
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新18g，DL-酒石酸1.2g，甘露醇4g；氢氧化钠调pH值至5.1，注射用水定容至100ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
取处方量的泰地罗新、DL-酒石酸、甘露醇，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至5.1，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装。然后，先降温至-30℃，并维持低温3h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使前箱真空度达到133Pa以下，将冻干层板升温至-1.5℃，升温速度为0.4℃/min，进行升华干燥至无溶剂，得到无菌冻干粉末。
实施例4.
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新18g，丁二酸1.9g，乳糖2.2g，甘露醇2.4g；氢氧化钠调pH值至4.9，注射用水定容至100ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
制备方法：取处方量的泰地罗新、丁二酸、乳糖、甘露醇，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至4.9，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装，冻干步骤同实施例3。
对比例1
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新4g，盐酸0.8g，甘露醇6g，乳糖3g；氢氧化钠调pH值至4.8，注射用水定容至100ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
取处方量的泰地罗新、盐酸、甘露醇、乳糖，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至4.8，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装，冻干步骤同实施例1。
对比例2
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新4g，L-苹果酸1g，蔗糖8.5g；氢氧化钠调pH值至5.1，注射用水定容至1000ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
取处方量的泰地罗新、L-苹果酸、蔗糖，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至5.1，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装，冻干步骤同实施例2。
对比例3
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新18g，硫酸2g，甘露醇4g；氢氧化钠调pH值至5.1，注射用水定容至100ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
取处方量的泰地罗新、硫酸、甘露醇，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至5.1，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装，冻干步骤同实施例3。
对比例4
一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新18g，丁二酸1.9g，蔗糖4.6g；氢氧化钠调pH值至4.9，注射用水定容至1000ml。
上述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，步骤如下：
制备方法：取处方量的泰地罗新、丁二酸、蔗糖，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至4.9，0.22μm滤膜无菌过滤，按每瓶10ml无菌分装，冻干步骤同实施例4。
试验例及对比例
加速稳定性试验结果
将以上实施例1～4样品，对比例1～4样品进行稳定性试验，置于40℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，考察样品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、含量、有关物质。结果见表1～2。
表1样品的稳定性考察结果1
表2样品的稳定性考察结果2
*注1：最大值指用主成分自身对照法计算，单个的最大杂质的相对百分数，总值指各杂质总和的相对百分数。
*注2：pH值检测时，配制溶液的浓度为0.04g/ml。
*注3：溶液颜色与澄清度检测时，配制溶液的浓度为4mg/ml。
从表1～2中的结果可以看出，与0月的结果比较，实施例样品在40℃下加速6个月后，性状、pH、溶解性、含量和有关物质均无明显变化。对比例样品，各检查项在加速后，颜色略有加深，含量、有关物质均有较明显的变化，稳定性较差。
另外，实施例样品在稳定性加速考察期间的数据表明，按本发明制备的泰地罗新组合物粉针剂符合一般的注射用粉针剂的质量要求。从实施例和对比例的稳定性对比看，本发明制备的泰地罗新组合物冻干粉针具有良好的稳定性。
复溶试验结果
将以上实施例1～4样品，对比例1～4样品，各取4瓶，溶于200ml注射用水中，检测溶液的不溶性微粒，结果见表3
表3样品的复溶试验结果
从实施例和对比例的复溶试验看，对比例样品在加速后，不溶性微粒逐渐增加，本发明制备的泰地罗新组合物冻干粉针，在加速稳定性考察期间，不溶性微粒水平始终保持较低水平，具有良好的溶解性。
特殊安全性实验
用实施例1～4制备的泰地罗新组合物冻干粉考察泰地罗新冻干粉针剂的溶血性、过敏性、对血管和肌肉的刺激性。受试药每瓶用10ml无菌注射用水溶解后试验。试验结果见表3～4。
表4样品的特殊安全性试验结果1
表5样品的特殊安全性试验结果2
*注1：溶血性试验中阳性对照试验用药物为蒸馏水(Veh)。
*注2：过敏性试验中阳性对照试验用药物为牛血清白蛋白。
*注3：肌肉刺激性试验中阴性对照试验用药物为灭菌注射用水。
用实施例1和对比例1制备的泰地罗新组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射给药后，于给药后48小时和第14天，分别取注射部位进行剖检及病理组织学检查，病理切片结果如图1～图9所示。病理组织学检查显示给药后48小时，给药组A的病理组织学改变在病变性质、范围和程度上和对照组(生理盐水组)相近，应为注射器针头对肌肉的机械性刺伤以及注射物(包括样品和对照)引起周围组织的应激反应，给药组B注射部位局部肌肉可见明显的充血点，病理组织学检查可见注射液部位局部横纹肌变性坏死，出现肌巨细胞，多量淋巴细胞、浆细胞浸润，伴有出血。继续观察14天后的病理组织学检查显示，给药组A和对照组均未见明显病变，药物组B组出现局灶淋巴细胞、浆细胞带状浸润，见横纹肌变性形成的肌巨细胞，药物B组在注射期间对家兔造成的病理组织学改变具有不可逆性。
研究证明，本发明制备的泰地罗新组合物冻干粉针剂具有良好的机体耐受性，适于肌内注射给药，具有刺激性较小，安全性较高的优点。
结果分析
以上加速稳定性及特殊安全性结果表明，本发明由于采用了特殊的有机酸和赋形剂，产品具有良好的溶解性和外观性状，成品稳定性高，杂质少，副作用小，安全性高。

Claims (8)

1.一种注射用泰地罗新组合物冻干粉，其特征在于，由原料液经冻干后制得，每升原料液由如下组分构成：
泰地罗新2～20g，有机酸0.8～12g，赋形剂4～18g；
pH调节剂调节pH至3.5～6.0，注射用水定容至1L；
所述有机酸选自枸橼酸、L-苹果酸、酒石酸、丁二酸中的一种或两种以上的组合；
所述赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖中的一种或两种以上的组合。
2.如权利要求1所述的注射用泰地罗新组合物冻干粉，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。
3.如权利要求1所述的注射用泰地罗新组合物冻干粉，其特征在于，所述pH调节剂为质量浓度为10～30％的氢氧化钠溶液。
4.权利要求1所述注射用泰地罗新组合物冻干粉的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
将泰地罗新、有机酸、赋形剂按配比加入到注射用水中，搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤，pH调节剂调节pH值至3.5～6.0，然后经0.22微米除菌滤膜过滤，制得注射用泰地罗新组合物滤液，经冻干，制得注射用泰地罗新组合物冻干粉。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冻干步骤如下：
将注射用泰地罗新组合物滤液降温至-40℃以下，低温冷冻2～3h，然后抽真空至真空度达到133Pa以下，逐渐升温至-2～10℃，进行干燥至无溶剂，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，逐渐升温至5℃。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，逐渐升温的升温速度为0.2～0.4℃/min。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，冻干步骤后还包括包装步骤和置于25℃以下保存的步骤。
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