CN101564376A - 癸氧喹酯固体分散体及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种癸氧喹酯固体分散体及其制备方法。癸氧喹酯固体分散体由癸氧喹酯与高分子载体组成，添加适量表面活性剂。癸氧喹酯与高分子载体质量比为1∶0.5～1∶12，优选比例为1∶0.8～1∶8，最佳比例为1∶1～1∶5。制备方法包括以下步骤：首先将高分子载体溶解于相应的溶剂中，然后将癸氧喹酯混悬于所得溶液中，加入表面活性剂，经高压均质机或胶体磨匀质，喷雾干燥或减压干燥后粉碎至细粉，即得到癸氧喹酯固体分散体。本发明癸氧喹酯固体分散体，解决了癸氧喹酯亲水性差在水中不易分散的难题，临床可以兑水使用，应用更方便。本发明制备工艺过程简单，生产周期短，能耗低，无溶剂残留，适合工业化生产。

Description

癸氧喹酯固体分散体及其制备

技术领域

本发明涉及兽药制剂领域，具体为癸氧喹酯固体分散体及制备工艺。

背景技术

畜禽球虫病是一种肠道寄生虫病，是世界畜禽养殖业的一个重要疾病，是由艾美球虫属的各种寄生虫引起的，包括堆形艾美球虫、布氏艾美球虫、巨型艾美球虫、柔嫩艾美球虫、毒害艾美球虫和变位艾美球虫等。这些寄生虫在肠上皮细胞内繁殖，破坏肠粘膜完整性，降低肠道的消化、吸收能力。在禽类养殖中，6-10％的死亡率是由球虫病引起的，并导致家禽生长速率和饲料转化率的降低，由此造成的全球经济损失每年达到数十亿美元。由于免疫预防还没有完全普及，迄今为止，控制球虫病的主要手段仍然是化药防治，而耐药性产生又使许多抗球虫药物疗效降低。养殖市场急需一种新的抗球虫轮换用药，以减少球虫耐药性的产生，提高抗球虫效果，降低用药剂量。

癸氧喹酯(decoquinate)为喹啉类抗球虫药，化学名称为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，分子式为C₂₄H₃₅NO₅，分子量417.55，结构式：

20世纪70年代以来，癸氧喹酯就已经在许多国家用于禽的球虫病的防治，在中国的使用近两年刚刚开始，因此无抗药性，是最理想的轮换用药。癸氧喹酯主要通过在初期阶段抑制子孢子发育，中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用，且持续作用时间长，抗球虫谱广，对危害最大的6种禽球虫都有良好的效果，具有优异的抗球虫效果和促生长表现，是有广泛应用前景的抗球虫药。

目前市场上癸氧喹酯制剂有癸氧喹酯预混剂、癸氧喹酯溶液，从临床角度上看，预混剂用药不方便，临床混饲不均，而且被球虫感染的畜禽个体采食量下降，影响采食，进而影响药物的吸收，影响抗球虫效果；癸氧喹酯溶液由于采用有机溶媒制备而成，溶液剂成本高，且在机体内不容易代谢，有溶剂残留，不可避免的存在刺激性和毒性。本发明的癸氧喹酯固体分散体，解决了癸氧喹酯在水中难以分散的难题，制剂成本低，在临床上可兑水饮用，降低了临床使用浓度，机体易吸收代谢，药物分布均匀，无任何残留和毒性，临床疗效增加。

本发明复方癸氧喹酯固体分散剂，是一种新的抗球虫药物，具有高效、低毒、广谱的抗球虫特性，能满足养殖业迫切需求。

本发明产品与市售癸氧喹酯预混剂相比，主要有以下优势：克服了癸氧喹酯预混剂只能拌料使用的缺陷，临床可兑水饮用，方便用户应用，兑水使用临床用药均匀，疗效增强；制成固体分散剂后另一优势在于用药量降低，降低养殖成本。市售癸氧喹酯预混剂，临床混饲剂量，依据标准规定，兽药每吨饲料中添加27.2g(以癸氧喹酯计)，连续用药一周；使用本发明固体分散剂，临床兑水饮用，剂量为每吨饮水中13.6g(以癸氧喹酯计)，连用一周，可以达到预混剂每吨饲料中添加27.2g(以癸氧喹酯计)的抗球虫效果，使用本发明产品，每只鸡用药成本比使用预混剂低。

本发明产品与癸氧喹酯溶液比较有以下优势：癸氧喹酯溶液(CN号为20071014703707)80％～99％溶媒系统为有机溶剂，制剂成本高，而临床应用时，有机溶剂对机体有一定的刺激性，使用后不能完全代谢，存在残留隐患，使用后对环境有一定的污染。而本发明产品在制剂过程中采用低成本的溶剂和表面活性剂为分散剂，经过干燥处理，成品中不含任何有机溶剂，制剂成本低，无环境污染，临床应用无机体残留隐患，是健康、环保型产品。

发明内容

本发明提供了癸氧喹酯固体分散体及其制备方法，目的在于克服癸氧喹酯在水中不易分散的缺陷，具有生产、储运、使用方便的特点，为养殖户提供一种疗效确切、使用方便、质量优异的抗球虫药物。

本发明的癸氧喹酯固体分散体，其特征在于由以下组分构成：癸氧喹酯固体分散体由癸氧喹酯与高分子载体组成，其质量比为1∶0.5～1∶12，优选比例为1∶0.8～1∶8，最佳比例为1∶1～1∶5，还添加适宜的表面活性剂。

所述高分子载体包括以下化合物之一或其中任意两种化合物组合：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇(600～10000)、羟丙基甲基纤维素；

所述溶剂指水、乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(200～400)。

所述表面活性剂包括聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、月桂醇磺酸钠。表面活性剂按重量比为2％～8％。

癸氧喹酯固体分散体制备方法：将高分子载体加入溶剂中，搅拌或加热至完全溶解，搅拌下加入癸氧喹酯，再加入表面活性剂，混合均匀后，经高压匀质机或胶体磨匀质后，癸氧喹酯均匀分散于高分子载体及表面活性剂上，再经过减压干燥或喷雾干燥至溶剂除尽，加工至细粉即可。

具体实施方式：

实施例一：

癸氧喹酯           47.0g

聚乙烯吡咯烷酮K30  47.0g

聚山梨酯60         6.0g

制备方法和步骤：将47份聚乙烯吡咯烷酮加入30份水中，搅拌混合均匀，加热至完全溶解，将47份癸氧喹酯、6份聚山梨酯60在搅拌状态下加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，混合后，得到半流体状物质，将该物质经过胶体磨研磨，至完全混合均匀，再将物料减压干燥，粉碎过120目筛，得固体即为癸氧喹酯固体分散体。

实施例二：

癸氧喹酯       16.0g

聚乙烯醇       80.0g

十二烷基硫酸钠 4.0g

制备方法和步骤：将80份聚乙烯醇加入60份水中，完全溶解，在搅拌状态下，将癸氧喹酯加入聚乙烯醇的水溶液中，再加入十二烷基硫酸钠，经过胶体磨研磨使混合均匀，减压干燥，除尽水分，粉碎至细粉，即可得到癸氧喹酯分散体。

实施例三：

癸氧喹酯        10.0g

聚乙二醇(4000)  85.0g

聚山梨酯80      5.0g

制备方法和步骤：将85份聚乙二醇(4000)加入100份水中，加热至完全溶解，在搅拌状态下，将癸氧喹酯及聚山梨酯80加入含聚乙二醇(4000)的溶液中，继续混合，经胶体磨研磨，至物料混合均匀，喷雾干燥，即得癸氧喹酯固体分散体。

为验证本发明产品抗球虫效果，将本发明产品与癸氧喹酯预混剂、癸氧喹酯溶液两种抗球虫药物进行了药效试验比较，具体如下：

材料与方法：

1.1试验鸡1日龄艾维茵肉鸡60只。

1.2试验药物

癸氧喹酯预混剂：美国雅来大药厂，含癸氧喹酯6.0％；

癸氧喹酯固体分散剂：烟台绿叶动物保健品公司生产，含癸氧喹酯6.0％；

癸氧喹酯溶液：市售产品，含癸氧喹酯6.0％；

1.3试验分组：将1日龄艾维茵雏鸡健康饲养至13日龄，检查粪便确定未感染球虫后，淘汰病弱鸡，逐只称重，使个体体重差异在5～8g以内，筛选出60只鸡，编号记录，随机分成5组，每组12只。

第1组为不感染不给药组，健康对照组；

第2组为人工感染而不给药组，阳性对照组；

第3组为癸氧喹酯预混剂组，混饲给药，浓度为27.2mg/kg(以癸氧喹酯计)；

第4组为癸氧喹酯固体分散体组，兑水饮用，浓度为13.6mg/kg(以癸氧喹酯计)；

第5组为癸氧喹酯溶液组，兑水饮用，浓度为13.6mg/kg(以癸氧喹酯计)；

1.4试验方法：

1.4.1感染虫种及剂量孢子化柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液。除第一组外，第2～5组实验鸡，第14日龄口服鸡柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液(含柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊5×104个)。

1.4.2给药方法在口服鸡柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液前一天开始给药，连续给药至试验结束。给药方式为：第3组按设计浓度混饲给药，第4、第5组按设计浓度自由饮水。口服鸡柔嫩艾美耳球虫卵囊悬浮液同一天记为感染第一天。

1.5临床观察与记录从感染第一天开始观察和记录，观察试验鸡精神、采食及饮水情况，记录每组鸡感染和发病情况，每天检查粪便，记录各组血粪堆数(仅有血丝不算)，并进行血便记分，直至第8天剖杀为止。第7天开始收集每组的粪便，检查每组鸡排出的卵囊总数。第8天将所有试验鸡捕杀、称重、剖检，观察并记录各组鸡只的盲肠病变，并计算病变值。计算粪便中卵囊排出量，计算盲肠内容物卵囊数，并计算卵囊值，最后计算抗球虫指数，以此来评价药效。先捕杀不感染不给药组，然后为感染给药组，最后是感染不给药组。

1.6药效评价：

1.6.1血便记分按Morehouse和Baron(1977)方法记分。

1.6.2病变记分按Johnson和Reid(1970)的5分制记分，病变值以各组鸡的平均病变记分乘以12。

1.6.3克粪便卵囊数：取每个组的全部粪便，碾碎，并搅匀，然后称取2g，加入60ml饱和盐水，经充分搅匀后，用McMaster法计数。

1.6.4盲肠内容物卵囊数：取出每个组的盲肠，加定量饱和盐水，匀浆后，取1ml加入200ml饱和盐水，经充分混匀后，用McMaster法计数，然后换算结果。

1.6.5卵囊值按角田清(1983)方法计算。

1.6.6抗球虫指数(ACI)按默克公司的方法计算ACI＝(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值)。

2.实验结果：

表一抗球虫病对照实验结果

由以上实验可以看出，本发明癸氧喹酯固体分散体抗球虫指数比癸氧喹酯预混剂高10.2％，与癸氧喹酯溶液抗球虫指数相当，使用该固体分散体的试验组在存活率、平均病变计分、平均血便计分、卵囊值、相对增重率方面均优于预混剂，与溶液剂相比，该发明产品成本低，无污染，临床应用无刺激性，所以本发明癸氧喹酯固体分散剂较其他癸氧喹酯制剂更适用于球虫的预防与治疗。

3、结论：球虫病的防治一直是畜牧养殖业的一大课题。目前，由于球虫病发病机理复杂，仍需要用药物进行预防和治疗。癸氧喹酯固体分散剂在兽用抗球虫领域是一种新型制剂，具有不易产生耐药性，用药量少，提高抗球虫效力，节约用药成本的优点，必将在畜牧养殖中的抗球虫领域有广阔的应用前景。

Claims (7)

1、一种含癸氧喹酯的固体分散体，其特征在于由癸氧喹酯与高分子载体组成，添加适宜的表面活性剂。

2、按照权利要求1的固体分散体，其特征在于癸氧喹酯与高分子载体质量比为1∶0.5～1∶12。

3、按照权利要求2的固体分散体，其特征在于癸氧喹酯与高分子载体优选质量比为1∶0.8～1∶8，最佳质量比为1∶1～1∶5。

4、按照权利要求1或2或3所述高分子载体包括以下化合物之一或其中任意两种化合物组合：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇(600～10000)、羟丙基甲基纤维素。

5、按照权利要求1的固体分散体，其特征在于：所述表面活性剂为聚山梨酯60、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、月桂醇磺酸钠，表面活性剂按重量份数为2％～8％。

6、根据权利要求1～4所述癸氧喹酯固体分散体制备方法，其特征在于按下述步骤进行：

(1)将高分子载体溶解于适宜的溶剂中；

(2)按质量比，称取癸氧喹酯混悬于含高分子载体的溶液中，再加入表面活性剂，经高压均质机或胶体磨匀质，使癸氧喹酯均匀分散。

(3)将匀质后的溶液减压干燥，粉碎成细粉，或直接喷雾干燥，得到固体分散体。

7、根据权利要求6所述癸氧喹酯固体分散体制备方法，其特征在于：所述溶解高分子载体的溶剂指水、乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(200～400)。