CN103054806A

CN103054806A - 一种阿维莫泮固体分散体及其制备方法

Info

Publication number: CN103054806A
Application number: CN2011103227615A
Authority: CN
Inventors: 邹明琛; 易崇勤; 王振国; 任爱国; 李付鸾
Original assignee: Peking University Founder Group Co Ltd; PKU International Healthcare Group Co Ltd; PKUCare Pharmaceutical R&D Center
Current assignee: Peking University Founder Group Co Ltd; PKU International Healthcare Group Co Ltd; PKUCare Pharmaceutical R&D Center
Priority date: 2011-10-21
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2013-04-24

Abstract

本发明涉及一种阿维莫泮固体分散体及其制备方法。本发明的阿维莫泮固体分散体包含药物阿维莫泮和载体，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且所述药物阿维莫泮与所述亲水性高分子载体的重量比为1∶(1～9)。本发明的阿维莫泮固体分散体具有改善的水溶性，提高了药物的溶出速率，促进胃肠道吸收，改善了生物利用度。

Description

一种阿维莫泮固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及属于化学药物制剂技术领域，具体而言涉及一种阿维莫泮固体分散体及其制备方法。

背景技术

阿维莫泮(Alvimopan)，化学名称为：2-([(2S)-2-([(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸二水合物，化学结构式为：

阿维莫泮作为一种新型的外周μ型阿片受体拮抗剂，临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发性便秘以及肠易激综合症等。

阿维莫泮是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，目前研究的较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状。

药理研究显示，阿维莫泮对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿维莫泮对μ、κ和δ三种受体的亲和常数(Ki)分别为0.77、40和4.4nmol/L。在动物模型中，阿维莫泮表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用，可有效抵抗由吗啡诱导的小鼠胃肠道转运抑制和抵抗吗啡或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是静脉注射，阿维莫泮都选择性地拮抗吗啡的外周作用，而对吗啡通过中枢介导的镇痛作用没有影响。

阿维莫泮在水中溶解度很低，加快药物的溶出是提高药物生物利用度的主要方法之一。

自1961年提出固体分散体(solid dispersion(SD))概念以来，人们围绕如何和用难溶性药物与水溶性材料制成SD的技术，在提高难溶性药物的溶出度和生物利用度方面展开了大量的研究工作。

但是，目前还没有针对阿维莫泮的固体分散体的报道。

发明内容

本发明涉及水溶性和生物利用度得以改善的稳定的阿维莫泮的固态分散体。

本发明的发明目的是提供一种阿维莫泮固体分散体，提高药物的溶出速率，促进胃肠道吸收，改善生物利用度。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种阿维莫泮固体分散体，包含药物阿维莫泮、载体，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物阿维莫泮、亲水性高分子载体的重量比为1∶(1～9)，优选1∶3。

上述技术方案中，优选的是，所述阿维莫泮固体分散体还包含表面活性剂，并且药物阿维莫泮、亲水性高分子载体、表面活性剂的重量比为1∶(1～9)∶(0.1～0.5)，优选1∶3∶0.2。

上述技术方案中，优选的是，所述亲水性高分子载体为选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙烯吡咯烷酮K-30或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚乙二醇4000与聚乙二醇2000的重量比为3∶1的混合物。选择上述亲水性高分子载体的原因为：

(1)聚乙二醇(PEG)毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度；此外，PEG熔点低(55℃～60℃)，以PEG做固体分散体的载体材料较为常见，PEG分子量的大小影响固体分散体的释药速度。

(2)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)对热稳定性好，能溶于水和多种有机溶剂中；以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度；其作用机制为由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。由于聚乙烯吡咯烷酮极强的亲水性和水溶性而非常适合用作固体分散体载体，以促进难溶性药物的溶解和吸收，但聚乙烯吡咯烷酮熔点较高(275℃)一般宜采用溶剂法或者共沉淀法而不用熔融法制备分散体，以减少药物的降解。

(3)羟丙甲纤维素K100LV为非离子型高分子纤维素衍生物，具有较快的水合速度。

上述技术方案中，优选的是，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是一种表面活性剂类水溶性载体材料，熔点低，可溶于水或有机溶剂，选择它作为表面活性剂的原因为：首先表面活性剂可以促使药物迅速溶出；另一方面其可作为载体材料使药物在固体分散体中保持高度分散的状态；同时，表面活性剂还有可能增加小肠上皮的通透性从而可以促进药物的吸收，进而提高药物的生物利用度。

本发明的另一目的在于提供所述阿维莫泮固体分散体的制备方法。

当处方中不含表面活性剂时，所述阿维莫泮固体分散体的制备方法为：按照配料比例，将药物阿维莫泮、亲水性高分子载体溶于水性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽水性溶剂，形成固体分散体。

当处方中含有表面活性剂时，所述阿维莫泮固体分散体的制备方法为：按照配料比例，将药物阿维莫泮、亲水性高分子载体和表面活性剂溶于水性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽水性溶剂，形成固体分散体。

进一步的技术方案中，本发明所得固体分散体可制成片剂，胶囊剂等口服固体制剂。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、由于本发明药物阿维莫泮、亲水性高分子载体及表面活性剂溶于溶剂中，并采用溶剂-冷冻干燥法或溶剂-喷雾干燥法制备得到阿维莫泮固体分散体，活性成分阿维莫泮高度均匀分散在载体中，同时结合表面活性剂的作用，可明显改善阿维莫泮分散体在使用时的溶出速率，药物的胃肠道溶解度及体内生物利用度。

2、本发明在制备阿维莫泮分散体的过程中不使用有机溶剂，可解决传统固体分散体所具有的有机溶剂残留问题，更不会对环境产生污染。

具体实施方式

本文中所述的“固体分散体”是指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术，特别是难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。固体分散体是一种中间剂型，可根据需要进一步制成片剂、胶囊剂等适宜剂型、其常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等，其中，溶剂-冷冻干燥法是将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后冷冻干燥，除尽溶剂即得；该方法可连续生产，生产效率高，稳定性好。

为了更好的理解本发明，以下通过例子进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、2400mg预先水浴50～60℃熔融的聚乙二醇4000置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例2：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、2400mg聚乙烯吡咯烷酮K-30置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例3：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、2400mg羟丙甲纤维素置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例4：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、160mg泊洛沙姆188与2400mg预先水浴50～60℃熔融的聚乙二醇4000置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例5：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、160mg泊洛沙姆188与2400mg聚乙烯吡咯烷酮K-30置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例6：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、160mg泊洛沙姆188与2400mg羟丙甲纤维素(HPMC)置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例7：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、2400mg预先水浴50～60℃熔融的聚乙二醇4000∶聚乙二醇2000的重量比为3∶1的混合物置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实施例8：阿维莫泮固体分散体的制备

将800mg阿维莫泮、160mg泊洛沙姆188与2400mg预先水浴50～60℃熔融的聚乙二醇4000∶聚乙二醇2000的重量比为3∶1的混合物置于蒸发皿中，加适量蒸馏水搅拌，直至阿维莫泮和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，装胶囊。

实验例1：溶出度测定

按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定第二法进行。取理论含药量为40mg的实施例1～8的阿维莫泮固体分散体及原料药，以pH7.4的PBS900mL为溶出介质，转速为75r·min^-1，温度为(37±0.5)℃。于10、20、30、45、60、90、120min分别取样5mL，同时补加等量溶剂，并立即用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，进行HPLC分析，计算药物的累计溶出百分率。

实验结论：不同水溶性载体均对阿维莫泮的溶出度有显著影响。结果显示，提高药物溶出作用大小的顺序分别为：PEG4000∶PEG2000的重量比为3∶1的混合物＞PEG4000＞PVPK-30＞HPMC。

实验例2：溶出度测定

选取实施例7、8所得阿维莫泮固体分散体，考察不同溶出介质对药物溶出度的影响。方法同实验例2。溶出介质分别为模拟人工胃液(pH1.2)、蒸馏水、人工肠液(醋酸缓冲液，pH4.0；磷酸盐缓冲液，pH6.8)。

实验结论：不同pH的溶出介质对药物溶出速度有显著影响。结果显示，药物在pH4.0的溶出条件下溶出较慢，2h溶出约10％，而在pH1.2，水，pH6.8及pH7.4的溶出介质中溶出达到90％以上。

Claims

1.一种阿维莫泮固体分散体，该固体分散体包含药物阿维莫和载体，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且所述药物阿维莫泮与所述亲水性高分子载体的重量比为1∶(1～9)。

2.根据权利要求1所述的阿维莫泮固体分散体，其中，所述阿维莫泮固体分散体还包含表面活性剂，并且所述药物阿维莫泮、所述亲水性高分子载体、所述表面活性剂的重量比为1∶(1～9)∶(0.1～0.5)。

3.根据权利要求1所述的阿维莫泮固体分散体，其中，所述亲水性高分子载体为选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙烯吡咯烷酮K-30或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的阿维莫泮固体分散体，其中，所述亲水性高分子载体为聚乙二醇4000和聚乙二醇2000的混合物，其中所述聚乙二醇4000和所述聚乙二醇2000的重量比为3∶1。

5.根据权利要求1所述的阿维莫泮固体分散体，其中，所述药物阿维莫泮与所述亲水性高分子载体的重量比为1∶3。

6.根据权利要求2所述的阿维莫泮固体分散体，其中，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。

7.根据权利要求2或6所述的阿维莫泮固体分散体，其中，所述药物阿维莫泮、所述亲水性高分子载体、所述表面活性剂的重量比为1∶3∶0.2。

8.权利要求1所述的阿维莫泮固体分散体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：按照配料比例，将药物阿维莫泮、亲水性高分子载体溶于水性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，以除尽所述水性溶剂，从而形成固体分散体。

9.权利要求2所述的阿维莫泮固体分散体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：按照配料比例，将药物阿维莫泮、亲水性高分子载体和表面活性剂溶于水性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，以除尽所述水性溶剂，从而形成固体分散体。