CN103127006A

CN103127006A - 一种注射用右旋兰索拉唑组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103127006A
Application number: CN2013100741964A
Authority: CN
Inventors: 季建祥; 张晓光; 初虹
Original assignee: SUZHOU TERUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Suzhou Teri Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-03-08
Filing date: 2013-03-08
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2033-03-08
Also published as: CN103127006B

Abstract

本发明涉及一种注射用右旋兰索拉唑组合物及其制备方法，制剂包括活性成分和辅剂，所述活性成分为右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物，所述辅剂包括赋形剂和pH调节剂，特别是，所述的注射用右旋兰索拉唑制剂还包括具有所述活性成分的缓释微球，以缓释微球的总重量为基准，其组成如下：所述活性成分5％～20％；可生物降解载体材料60％～95％，稳定剂0.1％～15％。本发明提供的注射用右旋兰索拉唑制剂是分2次释药的双重控释(dual delayed release，DDR)的质子泵抑制剂，在临床使用时，用生理盐水稀释注射后，在人体内具有与上市右旋兰索拉唑控释胶囊类似的药动曲线。

Description

一种注射用右旋兰索拉唑组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种注射用右旋兰索拉唑组合物及其制备方法。

背景技术

美国FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病(GERD)患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎(EE)和维持治疗EE。该品是首个设计提供分2次释药的双重控释(dual delayed release，DDR)的质子泵抑制剂，剂量规格：右兰索拉唑30mg/粒，60mg/粒。质子泵抑制剂通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生。该品含有2种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图上形成2个独特的峰值：口服后1～2小时出现第1个峰值，4～5小时出现第2个峰值。此外，该品口服不受食物的影响。GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热的折磨。关键的III期临床研究显示，右兰索拉唑控释胶囊可24小时解除胃灼热，不良反应与兰索拉唑相似。以DDR技术制备的本品为GERD患者提供了令人兴奋的治疗新观念。该品获准上市是基于在20多个国家对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者临床评价的全球性研究结果。右兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2项相同设计的8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎。8周时，该品(60mg)较兰索拉唑获得较高的治愈率(在第一项研究中分别为87％和85％，在第二项研究中分别为85％和79％)，且患者耐受性好。该品30mg6个月维持治疗糜烂性食管炎的数据显示，治愈糜烂性食管炎和解除胃灼热的疗效持续较安慰剂高。

然而，右旋索拉唑由于其结构原因(存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构)，其口服制剂的药物起效速度和生物利用度较低。同时，在临床上中大手术都需要注射给药，因此，有必要提供注射用右旋索拉唑制剂。

中国发明专利公开CN 101716176A公开了一种含有右兰索拉唑的注射用制剂，其包括以下组份：(1)活性成分：右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物，组成比例为1％～90％；(2)辅剂：赋形剂，组成比例为1％～90％；pH调节剂，调节pH为8.5～12.5所需的量；抗氧化剂，组成比例为0％～20％。该专利虽然成功获得右兰索拉唑的稳定注射制剂。但是，其所提供的注射制剂不具有双重控释功能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种具有双重控释功能的注射用右旋兰索拉唑组合物。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种注射用右旋兰索拉唑组合物，其包括活性成分和辅剂，所述活性成分为右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物，所述辅剂包括赋形剂和pH调节剂，特别是，所述的注射用右旋兰索拉唑组合物还包括具有所述活性成分的缓释微球，以缓释微球的总重量为基准，其组成如下：所述活性成分5％～25％；可生物降解载体材料60％～90％，稳定剂0.1％～15％。

根据本发明的一个优选方面，所述的缓释微球由所述活性成分10％～15％；可生物降解载体材料70％～85％，稳定剂1％～15％组成。

根据本发明，所述的可生物降解材料可以为选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚β-氨基酯中的一种或多种，没有特别限制，其中优选使用聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)，这些生物降解材料的重均分子量范围一般为1～5万。

根据本发明，所述的稳定剂可以是组合物领域常用的稳定剂，例如可以为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。

根据本发明，所述的缓释微球的平均粒径优选为50～150微米。

所述赋形剂可以是例如甘露醇、乳糖、葡甲胺、山梨醇、葡聚糖、聚乙二醇等，其中根据本发明的一个具体和优选方面，赋形剂由葡甲胺和甘露醇按重量比1∶3～8组成，特别是按用量1∶5～7组成。

根据本发明，所述的注射用右旋兰索拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比可以为20～60∶100～180∶120～200。优选地，注射用右旋兰索拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比为30～50∶130～160∶120～150。

组合物中，pH调节剂可以为本领域常用的各种物质，没有特别限制，本发明中优选使用氢氧化钠。

本发明采取的又一技术方案是：

一种注射用右旋兰索拉唑组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备具有所述活性成分的缓释微球：按配方，称取可生物降解材料、所述活性成分，溶于有机溶剂中，加入到以4000～6000RPM速度搅拌的稳定剂的水溶液中，搅拌，形成O/W乳滴；然后，在室温下改用400～800RPM的转速，不断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真空干燥，得白色粉末状微球，灭菌后，即得具有所述活性成分的缓释微球；

(2)、将配方量的活性成分溶解于0.05～0.2mol/L的氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解至澄清，加入配方量的赋形剂，搅拌溶解至澄清，测pH值，用0.05～0.2mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至12.0～12.5后，加入药用炭进行脱色，依次经粗滤，精滤，除菌过滤，再加入配方量的缓释微球，补水，分装半加塞，冻干，即得所述注射用右旋兰索拉唑组合物。

根据本发明的方法，步骤(1)中，有机溶剂可以为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的组合；

步骤(2)中，将组合物的剂量规格设为活性成分30mg/瓶或60mg/瓶。

由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明提供的注射用右旋兰索拉唑组合物是分2次释药的双重控释(dualdelayed release，DDR)的质子泵抑组合物，在临床使用时，用生理盐水稀释注射后，在人体内具有与上市右旋兰索拉唑控释胶囊类似的药动曲线。

附图说明

图1为本发明的注射用右旋兰索拉唑组合物的制备工艺流程图；

图2为实施例1步骤(1)所制备的缓释微球在显微镜下放大700倍的照片；

图3为实施例1和实施例2的注射用右旋兰索拉唑组合物的药代动力学曲线；

图4为实施例1和实施例2的注射用右旋兰索拉唑组合物的冻干曲线。

具体实施方式

参见图1，其是本发明的注射用右旋兰索拉唑组合物的制备工艺流程图。本发明所使用的具有右旋兰索拉唑的缓释微球的平均粒径在50～150微米。

以下实施例中所用的具有右旋兰索拉唑的缓释微球通过如下步骤制得：称取5g的聚乳酸乙醇酸共聚物(重均分子量15000)和1g右兰索拉唑溶于100ml二氯甲烷中，加入到以5000RPM速度搅拌的2wt％聚乙烯醇(PVA)(20℃下粘度40～50mPa.s)的水溶液中，搅拌5分钟，形成O/W乳滴，在室温下改用600RPM的转速不断搅拌5小时使溶剂挥发，待溶剂固化后，水洗，室温真空干燥，得白色粉末状微球，经钴-60(剂量为10KGY)辐射灭菌，得缓释微球约6g，测得载药量约在14％，包封率达到80％以上，约90％以上直径为约120微米(参见图2)。

以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1

本例提供一种剂量规格为60mg/瓶的注射用右旋兰索拉唑组合物，其制备方法如下：将右兰索拉唑40g溶解于约3000mL的0.1mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌溶解至澄清；加入葡甲胺20g、甘露醇120g，搅拌溶解至澄清；测pH值，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH12.2左右(控制范围12.0-12.5)；加入0.05％(w/v)药用炭，吸附15分钟，脱炭过滤，经0.45μm滤芯粗滤，通过0.22μm滤芯除菌过滤，再加入145g缓释微球(含右兰索拉唑约20g)，补水至6000mL(20℃以下)，按每瓶6mL的装量灌装于1000支20mL的西林瓶中，冻干，得成品。

实施例2

本例提供一种剂量规格为30mg/瓶的注射用右旋兰索拉唑组合物，其制备方法如下：将右兰索拉唑20g溶解于约1500mL的0.1mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌溶解至澄清；加入葡甲胺10g、甘露醇60g，搅拌溶解至澄清；测pH值，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH12.2左右(控制范围12.0-12.5)；加入0.05％(w/v)药用炭，吸附15分钟，脱炭过滤，经0.45μm滤芯粗滤，通过0.22μm滤芯除菌过滤，再加入72.5g按照实施例1步骤(1)方法制备的缓释微球，补水至3000mL(20℃以下)，按每瓶3mL的装量灌装于1000支10mL的西林瓶中，冻干，得成品。

分别对实施例1和2的药物动力学性能以及冻干性能进行了测试，

(1)测试方法如下：

主要实验材料：实验动物中华小型猪：体重20～25kg，月龄8±2月，雌雄不限，共10头，随机分为4组，分别为实验组1(n＝3)、实验组2(n＝3)、对照组1(n＝2)和对照组2(n＝2).

注射用右兰索拉唑(60mg)(实施例1)

注射用右兰索拉唑(30mg)(实施例2)

右兰索拉唑控释胶囊(60mg)(武田制药)

右兰索拉唑控释胶囊(30mg)(武田制药)

主要实验方法：

实验组1(n＝3)和实验组2(n＝3)实验动物麻醉前12小时禁食，以盐酸氯胺酮注射液0.4g+硫酸阿托品注射液1mg肌肉注射行前期麻醉，随后取前腔静脉血5或7ml，分别用作血常规和肝功、肾功指标检测和血药浓度测定，然后在实验猪耳缘静脉埋置套管针，以5％戊巴比妥钠静脉注射维持麻醉。麻醉后的动物仰卧位固定于床上，经套管针分别注入肝素钠注射液3000单位对动物行全身肝素化和硫酸庆大霉素注射液8万单位预防感染，实验组1(n＝3)经导管缓慢间断注入本公司的注射用右旋兰索拉唑(60mg)(临用前以6ml0.9％的氯化钠注射液稀释)；实验组2(n＝3)经导管缓慢间断注入本公司的注射用右旋兰索拉唑(30mg)(临用前以3ml0.9％的氯化钠注射液稀释)，于注射前(0h)和注射后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24小时，定时动态采集外周静脉血样2ml用以测定血药浓度，对照组1(n＝2)和对照组2(n＝2)清晨空腹灌喂相应剂量右兰索拉唑控释胶囊，并于口服前(0h)和口服后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24小时，定时动态采集外周静脉血样2ml用以测定血药浓度。以3000转/分钟的速度离心10分钟，取上层血浆置于干净离心管并放置于-20℃冰箱冷冻保存，以后解冻，再利用高效液相色谱法(highperformance liquid chromatography，HPLC)检测血药浓度。

(2)测试结果：参见图3和图4。

从测试结果可以看出，本发明提供的注射用右旋兰索拉唑组合物临床使用时，具有与上市右旋兰索拉唑控释胶囊类似的药动曲线。

以上对本发明做了详尽的描述，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种注射用右旋兰索拉唑组合物，其包括活性成分和辅剂，所述活性成分为右兰索拉唑或右兰索拉唑盐或右兰索拉唑水结晶物，所述辅剂包括赋形剂和pH调节剂，其特征在于：所述的注射用右旋兰索拉唑组合物还包括具有所述活性成分的缓释微球，以缓释微球的总重量为基准，其组成如下：所述活性成分5％～25％；可生物降解载体材料60％～90％，稳定剂0.1％～15％。

2.根据权利要求1所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的缓释微球由所述活性成分10％～15％；可生物降解载体材料70％～85％，稳定剂1％～15％组成。

3.根据权利要求1所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的可生物降解材料为选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚β-氨基酯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的稳定剂为选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。

5.根据权利要求1所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的缓释微球的平均粒径为50～150微米。

6.根据权利要求1所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述赋形剂由葡甲胺和甘露醇按重量比1∶3～8组成。

7.根据权利要求1至6中任一项权利要求所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的注射用右旋兰索拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比为20～60∶100～180∶120～200。

8.根据权利要求7所述的注射用右旋兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的注射用右旋兰索拉唑组合物中活性成分、具有所述活性成分的缓释微球以及赋形剂的重量配比为30～50∶130～160∶120～150。

9.一种权利要求1～8中任一项权利要求所述的注射用右旋兰索拉唑组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)制备具有所述活性成分的缓释微球：按配方，称取可生物降解材料、所述活性成分，溶于有机溶剂中，加入到4000～6000RPM速度搅拌的稳定剂的水溶液中，搅拌，形成O/W乳滴；然后，在室温下改用400～800RPM的转速，不断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真空干燥，得白色粉末状微球，灭菌后，即得所述具有所述活性成分的缓释微球；

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的组合；步骤(2)中，将组合物的剂量规格设为活性成分30mg/瓶或60mg/瓶。