CN106604748A - 具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂 - Google Patents

具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106604748A
CN106604748A CN201580040875.7A CN201580040875A CN106604748A CN 106604748 A CN106604748 A CN 106604748A CN 201580040875 A CN201580040875 A CN 201580040875A CN 106604748 A CN106604748 A CN 106604748A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rotigotine
antioxidant
present
weight ratio
transdermal formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580040875.7A
Other languages
English (en)
Inventor
尹愿老
朴如瞋
金薰泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Chemicals Co Ltd
Original Assignee
SK Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Chemicals Co Ltd filed Critical SK Chemicals Co Ltd
Publication of CN106604748A publication Critical patent/CN106604748A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种在包含罗替戈汀作为有效成分的经皮吸收制剂中防止罗替戈汀晶体析出的方法，更具体而言，涉及一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤；涉及一种经皮治疗系统，其包含：含有通过所述方法制备的经皮吸收制剂和以1∶0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及用于支撑所述含药物的粘合剂层的基材。本发明的方法和系统抑制罗替戈汀的结晶以及相关杂质的产生，从而提高长期保存稳定性，因此本发明可有效地适用于含罗替戈汀贴剂等的制备中。

Description

具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂
技术领域
本发明要求享有2014年5月21日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2014-0061193号的优先权，其全文内容以引用的方式纳入到本说明书中。
本发明涉及一种在包含罗替戈汀作为有效成分的经皮吸收制剂中防止罗替戈汀晶体析出的方法，更具体而言，涉及一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤；涉及一种经皮治疗系统，其包含：含有通过所述方法制备的经皮吸收制剂和以1:0.0001至0.1的重量比率的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及用于支撑所述含药物的粘合剂层的基材。
背景技术
(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的罗替戈汀(rotigotine)作为非麦角胆碱多巴胺激动剂(non-ergoline dopamine agonist)用于治疗帕金森病(Parkinson's disease(PD))和不宁腿综合征(restless legs syndrome(RLS))。
目前市售有罗替戈汀的贴片剂型。贴片形状的经皮组合物在专利号为US7413747B的美国专利中公开。并且，市售的贴片使用了聚硅氧烷(silicone)粘合剂，并且该内容记载于EP 1033978B。但是，市售的贴片由于在常温保存条件下会析出罗替戈汀的结晶，因此具有很难保证在商业流通中必要的保存期限的缺点。为了解决该问题，专利WO2011/076879公开了一种含有聚乙烯吡咯烷酮(Poly vinyl pyrrol idone)等聚合物的罗替戈汀经皮给药组合物，这些添加物的使用有可能降低罗替戈汀的稳定性。并且，为了防止结晶析出而添加的结晶析出防止剂会降低渗透率。因此，专利EP 1769785公开了一种渗透促进剂的使用，这些渗透促进剂的使用依然会降低罗替戈汀的稳定性。因此对解决所述问题并稳定活性物质的方案的研究正在持续进行。
发明内容
发明要解决的问题
对此，在本发明人研究关于在罗替戈汀贴片剂中防止结晶析出和提高保存稳定性的方法时，发现将罗替戈汀和抗氧化剂以特定比率进行混合而制备制剂时，不添加其他添加物仅靠抗氧化剂的单独处理也不产生罗替戈汀结晶，并由此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
本发明的另一个目的是提供一种通过所述方法制备的经皮吸收制剂。
本发明的另一个目的是提供一种经皮治疗系统，其包含：含有1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含药物的粘合剂层的基材。
本发明的另一个目的是提供一种防止罗替戈汀结晶的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
解决问题的方法
为了达成所述目的，本发明提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
为了达成本发明的所述另一个目的，本发明提供一种通过所述方法制备的经皮吸收制剂。
并且，为了达成本发明的所述另一个目的，本发明提供一种经皮治疗系统，其包含：含有1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含药物的粘合剂层的基材。
并且，为了达成本发明的所述另一个目的，本发明提供一种防止罗替戈汀结晶的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
在下文中对本发明进行详细的说明。
本发明提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
所述罗替戈汀((-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚)具有如下述化学式1的结构，并用于治疗帕金森病(Parkinso n's disease(PD))和不宁腿综合征(restless legs syndrome(RLS))。本发明的罗替戈汀包含由下述化学式1所表示的化合物及盐。
<化学式1>
所述抗氧化剂是指相对于基质量以较小量存在并延缓或抑制基质氧化的物质，本发明的抗氧化剂只要是具有抗氧化力或提高抗氧化作用的物质就可以，例如选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸中的一种或多种，但不限于此。
作为现有文献的US 2011/0165247、WO 2012/084等中记载了，在含有罗替戈汀作为有效成分的贴剂或经皮吸收剂中，可选择性地或作为附加组成物而添加抗氧化剂。但这些仅对单纯防止产品的氧化为目的而可添加抗氧化剂给予启示。本发明将罗替戈汀和抗氧化剂作为必要组分，特别是本发明首次公开仅用抗氧化剂可实现防止罗替戈汀结晶析出的效果。
本发明的抗氧化剂作为提高罗替戈汀的保存稳定性并防止罗替戈汀结晶析出的物质，只要是提高罗替戈汀的保存稳定性并防止罗替戈汀结晶析出并具有抗氧化效果的物质就可以，例如选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯中的一种或多种，但不限于此。本发明的抗氧化剂可优选为水溶性抗氧化剂，可更优选为2,5-二羟基苯甲酸和抗坏血酸。
与罗替戈汀混合的所述抗氧化剂的量，优选罗替戈汀和抗氧化剂的重量比可为1:0.0001至0.1，更优选可为1:0.001至0.1，但不限于此。在添加不足0.0001重量份时，降低抗氧化剂效果的可能性会变高，超过0.1重量份时，有可能由于抗氧化剂导致的皮肤刺激变得严重而引发其他副作用。
本发明的方法可适用于将罗替戈汀作为有效成分的多种剂型，可优选适用于贴片剂、液剂、软膏剂、口服剂等。
在本发明的一个实施方案中，通过将生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯等和罗替戈汀进行混合并制备含有抗氧化剂的罗替戈汀贴片(经皮剂)，并对罗替戈汀的稳定性改善与否进行了试验。将制备的所述贴片放入培养皿中，并在60℃的苛刻试验条件下进行保存(1周、2周)，并证实了相对于未添加抗氧化剂的比较例，杂质的产生显著减少的结果。特别是，证实了添加抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯的实验组具有卓越的减少杂质的效果。即所述抗氧化剂有效地减少了罗替戈汀的杂质增加，因此可制备长期保存稳定性高的含有罗替戈汀的贴片剂。所述“杂质”是指总杂质(total impurity)，抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯减少了总杂质的增加，特别是减少了由于光分解、氧化(oxidation)、热等原因由罗替戈汀产生的称为(s)-6-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚的杂质。
在本发明的另一个实施方案中，以各种比例添加抗坏血酸而制备罗替戈汀贴片剂后对罗替戈汀稳定性的改善与否进行了试验，所述罗替戈汀贴片剂在任何抗坏血酸比例下都显示出不足0.5％的总杂质产生量，因此证实了根据含有抗坏血酸而显著提高保管稳定性。
在本发明的另一个实施例中，对将抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯作为抗氧化剂添加并制备的贴片的罗替戈汀结晶析出与否进行了评测。将所述制备的贴片放入培养皿中，并在40℃、相对湿度60％的加速试验条件下进行保存(2周)，并以肉眼进行观察以数码摄像机进行拍摄的结果，证实了包含抗坏血酸抗氧化剂的经皮吸收剂在常温流通中也不会有结晶析出。
由此，根据本发明的制备方法，证实了在不添加为了防止罗替戈汀结晶析出而在以往使用的聚乙烯吡咯烷酮和结晶析出防止剂的情况下，可仅通过抗氧化剂的单独处理防止罗替戈汀的结晶析出，并几乎不产生杂质，因此可制备具有优异长期保存性的罗替戈汀经皮吸收制剂。特别是抗坏血酸和2,5-二羟基苯甲酸的特定抗氧化剂具有尤为显著的防止罗替戈汀的结晶析出的效果。
因此，本发明提供一种通过所述本发明的方法制备的经皮吸收制剂。
本发明的经皮吸收制剂的特征在于：包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。本发明的罗替戈汀和抗氧化剂的比率和在所述经皮吸收制剂的制备方法中进行的说明相同。
本发明的经皮吸收制剂包含罗替戈汀作为有效成分，可通过粘贴到皮肤的方式简便地向人体内进行给药，并可长时间持续药效。并且通过包含抗氧化剂作为有效成分而在保存中显著地减少杂质的增加，并通过将抗氧化剂和罗替戈汀以特定比率进行混合而不使罗替戈汀结晶化，因此可长时间稳定地进行保存。关于本发明经皮吸收制剂的有效成分的罗替戈汀和抗氧化剂的说明如上所述。
另外，本发明的经皮吸收制剂除了罗替戈汀和抗氧化剂以外可进一步包含粘合剂。
粘合剂的作用为使本发明的经皮吸收制剂持续接触在皮肤上并顺利完成有效成分的吸收，其可包含丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、乙烯-乙酸乙烯酯粘合剂、苯乙烯类粘合剂及聚硅氧烷类粘合剂等。可更优选苯乙烯类粘合剂。“苯乙烯类粘合剂”为将苯乙烯类嵌段共聚物作为基料的粘合剂。所述苯乙烯类嵌段共聚物可为选自苯乙烯-异戊二烯(styrene-isoprene)、苯乙烯-丁二烯(styrene-butadiene)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(styrene-isoprene-styrene)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(styrene-butadiene-styrene)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯-苯乙烯(styrene-isoprene-styrene-styrene)及苯乙烯-丁二烯-苯乙烯-丁二烯(styrene-butadiene-styrene-butadiene)中的一种或多种的嵌段共聚物，但不限于此。本发明的苯乙烯类粘合剂可最优选为聚异丁烯，并可购买使用市售的如Durotak 87-6911(Henkel)的在本领域公知的产品。
本发明的粘合剂的优选含量为相对于每10重量份罗替戈汀包含40至500重量份的比率。
并且，本发明的经皮吸收制剂可进一步包含结晶析出防止剂。
所述结晶析出防止剂用于通过防止罗替戈汀在保存过程中以结晶的方式析出而增加罗替戈汀的长期保存稳定性，例如可为选自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺及其衍生物中的一种或多种的结晶防止剂。
并且，本发明的经皮吸收制剂可进一步包含可溶解罗替戈汀的增溶剂。
所述增溶剂用于在制备经皮吸收制剂时完全溶解罗替戈汀，例如可使用丙二醇(propylene glycol)、二甘醇单丁醚(diethylene glycol monobutyl ether)、双丙甘醇(dipropylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚丙二醇单辛酸酯(polypylene glycol monocaprylate)、三丙甘醇(tripropylene glycol)等的亲水性有机溶剂(hydrophilic organic solvent)；二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)等的非质子性溶剂(aprotic solvent)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-vinyl-2-pyrrolidone)、n-甲基吡咯烷酮(n-methyl pyrrolidone)等的吡咯烷酮(pyrrolidone)类等。
并且，本发明的经皮吸收制剂可进一步包含皮肤渗透促进剂、赋形剂、刺激缓和剂、稳定剂或载体。
所述皮肤渗透促进剂用于促进药物的皮肤渗透，例如可使用亲水性有机溶剂(hydrophilic organic solvent)、非质子性溶剂(aprotic solvent)、脂肪酸(fattyacid)、脂肪醇(fatty alcohol)、脂肪酸酯(fatty acid ester)、吡咯烷酮(pyrrolidone)、精油(essential oil)、表面活性剂(surfactant)、磷脂(phospholipids)等。
所述稳定剂作为用于防止药物的分离的处理剂，包含在本发明的经皮吸收制剂中的稳定剂可使用通常使用的在药学上可接受的碱化剂和抗氧化剂。作为可接受的稳定剂可包含丁羟基甲苯(BHT)、二丁基羟基甲苯(DHT)、丁羟基茴香醚(BHA)、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、磷酸钙，生育酚(tocopherol)及其酯等。
包含在本发明的经皮吸收制剂中的载体作为生物相容性载体可为非口服给药用载体，但不限于此，非口服给药用载体可包含水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液及乙二醇等。除此之外的作为药学上可接受的载体可参考记载于Remington's PharmaceuticalSciences,19th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1995中的内容。生物相容性载体的浓度可在约2-70重量％的范围内，但不限于此。
根据本发明的经皮吸收制剂可剂型化成贴片剂、液剂、软膏剂等，优选剂型可为贴片剂。
另外，本发明提供一种经皮治疗系统，其包含：含有1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含药物的粘合剂层的基材。
本发明的经皮治疗系统的特征在于：包含：含有1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含有药物的粘合剂层的基材；并具有通过罗替戈汀的经皮吸收治疗帕金森病、痴呆和不宁腿综合征等疾病的效果。
本发明的含药物的粘合剂层的特征在于：包含作为有效成分的罗替戈汀、防止罗替戈汀结晶化的抗氧化剂及粘合剂，并包含1:0.0001至0.1的重量比的所述罗替戈汀和抗氧化剂。
本发明的经皮治疗系统的罗替戈汀和抗氧化剂的比率和在所述经皮吸收制剂的制备方法中进行的说明相同。
关于本发明的罗替戈汀、抗氧化剂及粘合剂的说明如上所述。
在本发明的药物治疗系统中，抗氧化剂的含量可优选为相对于罗替戈汀的重量包含0.0001以上至0.1以下的量，但不限于此。添加不足0.0001重量份时，降低抗氧化效果的可能性变高，超过0.1重量份时，有可能由于抗氧化剂的刺激变得严重而引发其他副作用。
本发明的含药物的粘合剂层的罗替戈汀、抗氧化剂及粘合剂的比率不受特别限制，可优选罗替戈汀、抗氧化剂及粘合剂的重量比为1:0.0001至0.1:4至50，可更优选的抗氧化剂比率为0.001至0.01。
粘合剂低于所述比率的情况会很难使含药物的粘合剂层贴附于皮肤，高于所述比率的情况会由于皮肤附着力过强而导致当药物传达系统贴附于皮肤后除去时产生刺激并有可能延迟药物释放。
本发明的经皮治疗系统的特征在于包含支撑含药物的粘合剂层的基材。作为这样的基材可使用公知的用于贴片剂等的基材，作为所述本发明的基材优选使用薄并具有柔软性、与含药物的粘合剂层无反应性的、与皮肤无反应性因此不会导致过敏反应的基材。作为本发明的基材例如可使用非织造织物、聚对苯二甲酸乙酯、软质聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯、硅树脂涂层膜及铝膜等。可优选使用硅涂覆膜、铝膜或聚对苯二甲酸乙酯(PET)。
本发明的经皮治疗系统的罗替戈汀含量可根据患者的年龄、体重、性别、给药方式、健康状态、疾病程度等而改变，例如含量可为通过1日1次或数次的对皮肤施用，给予0.5至100mg的活性物质的量。
在本发明的一个实施方案中，通过混合罗替戈汀、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、抗氧化剂及聚异丁烯而制备含药物的粘合剂层(此时乙烷根据实验组选择性添加)，并将其涂布到聚硅氧烷涂层薄膜之后，与PET膜进行组合而制备经皮治疗系统，并通过在苛刻试验条件下保存1周或2周而进行稳定性试验。其结果证实，与在未添加抗氧化剂的比较例中罗替戈汀的杂质显著增多相比，本发明的经皮治疗系统产生了微乎其微的杂质。
本发明提供一种防止罗替戈汀结晶的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
本发明的“防止罗替戈汀结晶的方法”中关于罗替戈汀和抗氧化剂的内容与如上所述的内容相同。本发明的方法可适用于各种包含罗替戈汀作为有效成分的剂型中，优选适用于贴剂、液剂、软膏剂和口服剂等中。
发明的效果
本发明提供一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀及抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤；本发明还提供一种经皮治疗系统，其包含：含有通过所述方法制备的经皮吸收制剂和以1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含有药物的粘合剂层的基材。本发明的方法、制剂和系统不仅可抑制罗替戈汀的杂质，还通过抑制罗替戈汀的结晶化而提高长期保存稳定性，因此可有效地适用于含罗替戈汀贴剂等的制备中。
附图说明
图1中示出了本发明的抗氧化剂的种类及根据含量的杂质减少效果的实验结果。(比较例1：未添加杭氧化剂组，实施例1-1：添加抗坏血酸组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例1-2：添加抗坏血酸组(API：抗氧化剂＝1:0.03)，实施例2-1：添加DL-α-生育酚组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例2-2：添加DL-α-生育酚组(API：抗氧化剂＝1:0.03)，实施例3-1：添加抗坏血酸棕榈酸酯组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例3-2：添加抗坏血酸棕榈酸酯组(API：抗氧化剂＝1:0.03)，实施例4-1：添加2,5-二羟基苯甲酸组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例4-2：添加2,5-二羟基苯甲酸组(API：抗氧化剂＝1:0.03)实施例5-1：添加没食子酸丙酯组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例5-2：添加没食子酸丙酯组(API：抗氧化剂＝1:0.03)，实施例6-1：添加丁基羟基甲苯组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例6-2：添加丁基羟基甲苯组(API：抗氧化剂＝1:0.03)，实施例7-1：添加丁基羟基茴香醚组(API：抗氧化剂＝1:0.1)，实施例7-2：添加丁基羟基茴香醚组(API：抗氧化剂＝1:0.03))
图2中示出了在添加作为抗氧化剂的抗坏血酸的情况(实施例1-2)、添加作为抗氧化剂的2,5-二羟基苯甲酸的情况(实施例4-2)及添加作为抗氧化剂的抗坏血酸棕榈酸酯的情况(实施例1-2)下的经皮吸收剂的结晶析出结果。
图3中示出了根据抗坏血酸含量的罗替戈汀经皮剂杂质减少效果的实验结果。
具体实施方式
下文中，对本发明进行详细的说明。
但下述实施例仅例示本发明，本发明的内容不限于下述实施例。
<实施例1>
包含抗氧化剂的贴片的制备及结晶评价
根据下述表1制备了总共7种的添加抗氧化剂的罗替戈汀经皮剂(API表示原料药品，即罗替戈汀)。
【表1】
比较例1为将300mg的罗替戈汀和400mg的乙醇(ethanol)及200mg的n-甲基吡咯烷酮(n-methyl pyrrolidone)进行混合并完全融化罗替戈汀之后，添加1g的己烷(hexane)而制备的均质溶液。实施例1-1、2-1、3-1、4-1、5-1、6-1及7-1为将300mg的罗替戈汀和400mg的乙醇(ethanol)、200mg的n-甲基吡咯烷酮(n-methyl pyrrolidone)及30mg的抗氧化剂进行混合并完全融化罗替戈汀之后，添加1g的己烷(hexane)而制备的均质溶液。实施例1-2、2-2、3-2、4-2、5-2、6-2及7-2为将300mg的罗替戈汀和400mg的乙醇(ethanol)、200mg的n-甲基吡咯烷酮(n-methyl pyrrolidone)及10mg的抗氧化剂进行混合并完全融化罗替戈汀之后，添加1g的己烷(hexane)而制备的均质溶液。在所述溶液中各自加入4.2g的苯乙烯(Styrene)类粘合剂(产品名：Durotak 87-6911(Henkel))并在600rpm以上混合10分钟而制备经皮吸收制剂。将制备的经皮吸收制剂置于室内而排出气泡。确认气泡被排出后，以每单位面积(1cm2)可包含0.4-0.5mg的罗替戈汀的方式，将已排出气泡的组合物(经皮吸收制剂)涂布在聚硅氧烷涂层薄膜之后，以聚酯纤维(PET)膜(film)进行组合而制备贴片。将所述制备的经皮给药系统(贴片)成型成10cm2圆型并放入培养皿中，并在60℃的苛刻试验条件下保存(1周、2周)后通过高效液相色谱(HPLC)对杂质产生程度进行检测。
实验结果，如[图1]中所示，在苛刻环境中暴露2周时，在未添加抗氧化剂的比较例中罗替戈汀的杂质产生量在2周中增加到8％，与之相比，在添加抗坏血酸及抗坏血酸棕榈酸酯的实施例1及实施例3中显示出不足1％的杂质产生量。所述杂质是指总杂质(totalimpurity)，抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯减少了总杂质的增加，特别是减少了由于光分解、氧化(oxidation)、热等从罗替戈汀产生的称为(s)-6-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-酚的杂质。
<实施例2>
结晶评价
根据抗氧化剂种类的罗替戈汀结晶程度检测。
将以实施例1中产生最少杂质的实施例1-2和实施例3-2的方法制备的贴片等成型成10cm2圆型并放入培养皿中，并在40℃、相对湿度60％的加速试验条件下进行保存(2周)，通过肉眼观察结晶析出并以数码摄像机进行拍摄。
实验结果如[图2]中所示，添加作为抗氧化剂的抗坏血酸的实施例1-2的经皮吸收制剂及添加作为抗氧化剂的2,5-二羟基苯甲酸的实施例4-2的经皮吸收制剂未形成结晶，但添加作为抗氧化剂的抗坏血酸棕榈酸酯的实施例3-2的经皮吸收制剂析出了许多结晶，因此证实了由于包含抗坏血酸及2,5-二羟基苯甲酸抗氧化剂的经皮吸收制剂在常温流通下也不析出结晶，使保存便利性大幅度提高的结果。
<实施例3>
根据抗坏血酸含量的贴片制备及评价
根据下述表2制备了总共5个根据抗坏血酸含量的罗替戈汀经皮剂。
【表1】
制备方法和实施例1的方法相同，将制备的经皮给药系统(贴片)成型成10cm2圆型并放入培养皿中，并在60℃的苛刻试验条件下保存(2周)后通过高效液相色谱(HPLC)对总杂质产生程度进行检测。
在苛刻环境中暴露2周时，如[图1]及[图3]中所示，在未包含抗坏血酸的比较例1中显示出约9.76％的总杂质产生量，但在实施例8-1至实施例8-4中的任何抗坏血酸比率中都显示出不足0.5％的总杂质产生量，因此可知根据包含抗坏血酸可显著提高保存稳定性。
【产业利用可能性】
如上所述，本发明涉及一种在包含罗替戈汀作为有效成分的经皮吸收制剂中防止罗替戈汀结晶析出的方法，更具体而言，涉及一种制备经皮吸收制剂的方法，其包含将罗替戈汀和抗氧化剂以1:0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤；涉及一种经皮治疗系统，其包含：含有通过所述方法制备的经皮吸收制剂和以1:0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及用于支撑所述含药物的粘合剂层的基材。本发明的方法和系统不仅可抑制罗替戈汀杂质产生，还通过抑制罗替戈汀的结晶化而提高长期保存稳定性，因此可有效地适用于含罗替戈汀贴剂等的制备中，也因此具有高的产业利用可能性。

Claims (12)

1.一种制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：其包含：
将罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.0001至0.1的重量比进行混合的步骤。
2.根据权利要求1所述的制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：
将所述罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.001至0.1的重量比进行混合的步骤。
3.根据权利要求1所述的制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：
所述抗氧化剂为选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2，5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚及没食子酸丙酯的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备经皮吸收制剂的方法，其特征在于：
所述抗氧化剂为选自抗坏血酸、2，5-二羟基苯甲酸及其混合物的一种或多种。
5.一种通过权利要求1或2所述的方法制备的经皮吸收制剂。
6.一种经皮治疗系统，其特征在于：其包含：
含有1∶0.0001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂的含药物的粘合剂层，以及支撑所述含有药物的粘合剂层的基材。
7.根据权利要求6所述的经皮治疗系统，其特征在于：
所述含药物的粘合剂层包含1∶0.001至0.1的重量比的罗替戈汀和抗氧化剂。
8.根据权利要求6所述的经皮治疗系统，其特征在于：
所述抗氧化剂为选自生育酚及生育酚酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2，5-二羟基苯甲酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚及没食子酸丙酯的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的经皮治疗系统，其特征在于：
所述抗氧化剂为选自抗坏血酸、2，5-二羟基苯甲酸及其混合物的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的经皮治疗系统，其特征在于：
所述粘合剂为选自聚硅氧烷类粘合剂、橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂及乙烯-乙酸乙烯酯粘合剂的粘合剂。
11.根据权利要求10所述的经皮治疗系统，其特征在于：
所述橡胶类粘合剂为苯乙烯类粘合剂。
12.一种防止罗替戈汀结晶的方法，其特征在于：其包含：
将罗替戈汀和抗氧化剂以1∶0.001至0.1的重量比进行混合的步骤。
CN201580040875.7A 2014-05-21 2015-05-20 具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂 Pending CN106604748A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2014-0061193 2014-05-21
KR1020140061193A KR102364378B1 (ko) 2014-05-21 2014-05-21 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
PCT/KR2015/005045 WO2015178679A1 (ko) 2014-05-21 2015-05-20 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106604748A true CN106604748A (zh) 2017-04-26

Family

ID=54554275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580040875.7A Pending CN106604748A (zh) 2014-05-21 2015-05-20 具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9877948B2 (zh)
EP (1) EP3146980A4 (zh)
JP (1) JP2017515871A (zh)
KR (1) KR102364378B1 (zh)
CN (1) CN106604748A (zh)
WO (1) WO2015178679A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108451934A (zh) * 2017-07-19 2018-08-28 北京泰德制药股份有限公司 一种含有罗替高汀的透皮贴剂及其制备方法
CN113453676A (zh) * 2019-02-15 2021-09-28 久光制药株式会社 罗替戈汀稳定化方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3538093B1 (en) * 2016-11-09 2023-10-25 Qiagen Sciences, LLC Photoprotective mixtures as imaging reagents in sequencing-by-synthesis
KR102363218B1 (ko) 2017-12-19 2022-02-14 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 로티고틴 함유 첩부제
JP2022122784A (ja) 2021-02-10 2022-08-23 コスメディ製薬株式会社 酸化防止剤含有経皮吸収製剤
WO2023157865A1 (ja) 2022-02-21 2023-08-24 久光製薬株式会社 ロチゴチン含有貼付剤
KR20240141338A (ko) 2022-02-21 2024-09-26 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 로티고틴 함유 첩부제
WO2024116965A1 (ja) * 2022-12-01 2024-06-06 久光製薬株式会社 ロチゴチン含有貼付剤及びロチゴチン安定性向上方法
KR20240102880A (ko) * 2022-12-26 2024-07-03 환인제약 주식회사 경피흡수용 제제 및 이의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671364A (zh) * 2002-07-30 2005-09-21 施瓦茨制药有限公司 用于d2促进素给药的热熔－经皮治疗系统
CN1731995A (zh) * 2002-12-30 2006-02-08 施瓦茨制药有限公司 用于经皮给药d2促进素碱的器具
CN101953819A (zh) * 2002-07-30 2011-01-26 优时比制药有限公司 施用罗替戈汀的改良透皮递药系统
CN102281873A (zh) * 2008-10-06 2011-12-14 迈兰技术有限公司 非晶罗替戈汀（rotigotine）透皮系统
WO2014007597A1 (ko) * 2012-07-06 2014-01-09 에스케이케미칼(주) 로티고틴 함유 경피흡수제제

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
ES2204780T3 (es) * 2001-05-08 2004-05-01 Schwarz Pharma Ag Sistema terapeutico transdermico para la enfermedad de parkinson que induce altos niveles de rotigotina en plasma.
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
CN102630160B (zh) * 2009-09-16 2014-05-07 株式会社三养生物制药 透皮递送系统、其制备方法以及使用所述系统的透皮递送方法
EP3257504B1 (en) 2009-12-22 2024-06-19 UCB Biopharma SRL Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
WO2013075822A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system (tts) with rotigotine

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671364A (zh) * 2002-07-30 2005-09-21 施瓦茨制药有限公司 用于d2促进素给药的热熔－经皮治疗系统
CN101953819A (zh) * 2002-07-30 2011-01-26 优时比制药有限公司 施用罗替戈汀的改良透皮递药系统
CN1731995A (zh) * 2002-12-30 2006-02-08 施瓦茨制药有限公司 用于经皮给药d2促进素碱的器具
CN102281873A (zh) * 2008-10-06 2011-12-14 迈兰技术有限公司 非晶罗替戈汀（rotigotine）透皮系统
WO2014007597A1 (ko) * 2012-07-06 2014-01-09 에스케이케미칼(주) 로티고틴 함유 경피흡수제제

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108451934A (zh) * 2017-07-19 2018-08-28 北京泰德制药股份有限公司 一种含有罗替高汀的透皮贴剂及其制备方法
CN113453676A (zh) * 2019-02-15 2021-09-28 久光制药株式会社 罗替戈汀稳定化方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3146980A1 (en) 2017-03-29
US9877948B2 (en) 2018-01-30
KR20150134176A (ko) 2015-12-01
EP3146980A4 (en) 2017-10-25
JP2017515871A (ja) 2017-06-15
WO2015178679A1 (ko) 2015-11-26
US20170128413A1 (en) 2017-05-11
KR102364378B1 (ko) 2022-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106604748A (zh) 具有改进的稳定性的含有罗替戈汀的经皮吸收制剂
KR101734602B1 (ko) 도네페질 함유 경피 흡수형 제제
ES2504065T3 (es) Composición estable de rasagilina
TW201717921A (zh) 貼附劑
EP2650019B1 (en) Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant-containing transdermal patch
KR101558043B1 (ko) 로티고틴 함유 경피흡수제제
WO2013081014A1 (ja) 貼付剤
EP3533443B1 (en) Percutaneous absorption formulation for treating sleep disorders
AU2013285733B2 (en) Transdermally absorbable preparation containing rotigotine
JP2021508713A (ja) ドネペジルを含有する認知症治療用経皮吸収製剤
KR101395557B1 (ko) 경피 흡수 제제 및 그 제조방법
TWI844643B (zh) 藥物對生物體具優異吸收性且亦具有優異化學安定性之醫藥組成物
JP7399633B2 (ja) 経皮吸収型製剤の製造方法
TWI569815B (zh) Percutaneous absorption type preparation
TW201332592A (zh) 經皮吸收型製劑
KR20240102880A (ko) 경피흡수용 제제 및 이의 제조 방법
CN116056689A (zh) 艾司氯胺酮-混悬剂-tts
KR20190048320A (ko) 바레니클린 경피흡수제

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170426

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication