CN103610649B

CN103610649B - 一种药物微球及其制备方法

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Publication number: CN103610649B
Application number: CN201310659807.1A
Authority: CN
Inventors: 朱澄云; 冀艳艳; 王思玲; 李三鸣; 徐峰; 王中彦; 代婷婷; 刘凤鸣; 包志红; 万书彤; 张雨萌; 姜雨萌
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2012-12-05
Filing date: 2013-12-05
Publication date: 2015-06-24
Anticipated expiration: 2033-12-05
Also published as: CN103610649A

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种药物微球及其制备方法。括药物、高分子材料、表面活性剂，所述药物与高分子材料的比例为1:1～3，所述的药物优选塞来昔布、酮洛芬、双嘧达莫、尼莫地平。并采用O/W乳化溶剂扩散-挥发法得到，所述O/W乳化溶剂扩散-挥发法的步骤为：按处方量分别称取药物、高分子材料以及释放调节剂，然后加入到有机溶剂中，超声或者机械搅拌溶解，作为分散相；表面活性剂溶液作为连续相；在搅拌的状态下，低温乳化之后升温搅拌除去有机溶剂，然后分离固体，蒸馏水洗涤，干燥即得药物微球。所制备的微球包封率高、收率高。

Description

一种药物微球及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种药物微球及其制备方法。

背景技术

微型成球技术是20世纪60年代应用于药学领域，是一种新型的药物缓、控释载体，药物微球化后可进一步制成其它不同常规剂型，被认为是药物达到缓、控释及提高靶向性的有效手段之一。药物微球化后能改善药物的物理状态、掩盖药物的气味、降低药物的毒副作用、提高药物的稳定性以及调节控制药物的释放速度等特点。总之，药物微球化后对改善药物的给药方式，降低药物不良反应等方面有重要意义。

微球属多单元给药系统，具有以下优点：（1）药物可以均匀地分散在胃内，从而减少个体差异；（2）避免给药后在胃中出现“全有”或“全无”的现象；（3）分散后减小弱酸性药物对胃局部的刺激；（4）将不同释药速率的药物一起服用，可以快速达到治疗浓度，并且维持这一水平。因此具有更好的发展前景。

漂浮型胃内滞留系统是一种口服后自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂。根据漂浮机制不同，胃漂浮制剂可分为泡腾型漂浮制剂和非泡腾型漂浮制剂。泡腾型漂浮制剂通常含有起泡剂，常为碳酸盐，当碳酸盐与胃液接触时发生反应产生二氧化碳使制剂漂浮。非泡腾型漂浮制剂是利用自身密度小于内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。中空微球属于多单元非泡腾型漂浮制剂。中空微球由于其内部的空腔结构而具有良好的漂浮性，可延长药物在胃内的滞留时间从而提高药物的生物利用度。

目前，中空微球最常用的制备方法是溶剂扩散-挥发法，分为O/O型、O/W型、W/O型及W/O/W型、O/W/O型复乳法，对于难溶性药物常用前两种方法制备，基本工艺流程是首先将药物溶解或分散到含载体的易挥发的溶剂中，再将形成的溶液或混悬液加入到含有乳化剂的连续相中，然后除去溶剂，分离得到微球。整个制备工艺包括两相之间溶剂的萃取过程和溶剂的蒸发过程，工艺设备较简单。

随着高分子材料研究的不断深入，大量新型的具有良好生物相容性和体内可降解的材料被用作各种给药系统的载体，为微球制剂的研究与开发创造了更大的空间。用于药物载体的高分子材料按照来源可分为天然高分子、半合成高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料具有性能稳定、无毒、可生物降解以及生物相容性好，且成膜性好等优点，如明胶等；半合成高分子囊材多是纤维素衍生物，具有毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大等特点，如甲基纤维素、乙基纤维素等。合成高分子材料如聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA一PEG)等，这些材料具有无毒、成膜性好、化学稳定性高等特点，可用于注射。乙基纤维素是一种常用的缓释包衣材料，性质稳定，具有良好的成膜性和无毒等特点，也是常用微囊化的材料。

现有技术中很多药物均为难溶性药物，在其应用中受到很大限制。

例如：塞来昔布(Celecoxib，Cele)属非甾体抗炎药，由美国西尔公司开发，是第一个高选择性COX-2抑制剂，一般用于治疗急性期或慢性期的骨性关节炎和类风湿关节炎。塞来昔布有胶囊和片剂两种剂型，但存在生物利用度较低且吸收差异性较大的问题，上市胶囊在beagle犬体内的生物利用度为20～40%，给药剂量较大。

塞来昔布属于难溶性药物，增加溶解度是提高药物生物利用度的保证。为提高塞来昔布的生物利用度，国内外有将塞来昔布制备成固体分散体、环糊精包合物[Cinzia AnnaVentura:,Ignazio Giannone,Donatella Paolino，et al.Preparation ofcelecoxib-dimethyl-b-cyclodextrin inclusion complex:characterization and in vitropermeation study.European Journal of Medicinal Chemistry.2005,40:624–631]、纳米混悬剂[Andrej Dolenc,Julijana Kristl,Saˇsa Baumgartner,et al.Advantages ofcelecoxib nanosuspension formulation and transformation into tablets.InternationalJournal of Pharmaceutics.2009,376:204–212]等技术研究的报道，这些新技术的应用，均在一定程度上改善了塞来昔布溶解度问题，但有的同时会带来频繁的血药浓度波动，进而会加剧药物对胃肠道的刺激等。

现有技术中没有塞来昔布缓释中空微球及速释微球的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物微球及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种药物微球，包括药物、高分子材料、表面活性剂、释放调节剂，所述药物与高分子材料的比例为1:1～3，所述高分子材料是聚乳酸乙酸醇、聚乳酸、乙基纤维素等。优选乙基纤维素，所述乙基纤维素粘度选自7～100cps，优选7～45cps，如EC7，EC20或者EC45中的一种或者两种混合物，更优选EC7、EC20。表面活性剂选自下列之一：Tween-80、Tween-20、PVA-124、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆，优选泊洛沙姆，所述泊洛沙姆溶于水中配成质量分数为0.5～10%，优选0.5～2%。释放调节剂为PVP-K30、HPMC、PPVP、微粉硅胶、PEG中的一种或组合。优选HPMC或PPVP，更优选PPVP，其用量为处方总量的0.5～30%，优选0.5～10%，更优选1～5%。所述的药物选自：（1）从胃部吸收的许多酸性药物；（2）因肠道倡导pH升高而溶解度降低的药物；（3）主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物；（4）仅在胃或十二指肠吸收的药物；（5）在肠道高pH环境中不稳定的药物。所述药物选自酮洛芬、布洛芬、非洛地平、克拉霉素、灰黄霉素、红霉素、阿奇霉素、阿莫西林、氨苄西林、诺氟沙星、尼莫地平、硝苯地平、替硝唑、双嘧达莫，优选塞来昔布、酮洛芬、双嘧达莫、尼莫地平以及适合制成胃漂浮制剂的其他脂溶性药物。优选塞来昔布、酮洛芬、双嘧达莫、尼莫地平。

本发明还提供了一种制备中空微球的方法，可以通过调节有机溶剂的比例使其实现漂浮的性能。

本发明所述药物微球采用O/W乳化溶剂扩散-挥发法得到，所述O/W乳化溶剂扩散-挥发法的步骤为：按处方量分别称取药物、高分子材料以及释放调节剂，然后加入到有机溶剂中，超声或者机械搅拌溶解，作为分散相；表面活性剂溶液作为连续相；在搅拌的状态下，乳化之后升温至30℃搅拌除去有机溶剂，然后分离固体，蒸馏水洗涤，干燥即得药物微球。

本发明所制药物微球的粒径为：0.1～700μm，优选粒径为：3～200μm，更优选2～50μm。

所述有机溶剂为乙酸乙酯与乙醚的混合物，其比例为2～50:1，优选比例为3～10:1。

本发明中分散相与连续相的体积比为1:1～1:20，优选1:1～1:15，更优选1:6～1:10。

本发明中的搅拌混合装置可以采用高压匀质机、磁力搅拌、机械搅拌的方式。

本发明所述药物微球可制成不同剂型的药物制剂，如：胶囊、片剂、混悬剂、干混悬剂，注射剂等。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明提出利用乙酸乙酯和乙醚混合溶剂，通过O/W乳化溶剂扩散-挥发法制得难溶药物微球，即可制成缓释微球，还可制成速释微球，也可制成中空微球。中空微球制备的机理是混合溶剂中乙醚快速扩散进入水相降低了乙基纤维素在液滴中的溶解度，乙基纤维素迅速在液滴表面沉淀，形成薄膜状外壳包裹溶解有药物的乙酸乙酯，同时乙酸乙酯蒸发造成的液滴内压降低使微球内部逐渐装满了水，干燥除去腔内的水从而制得中空微球，所制微球漂浮率两天仍达96%，可以作为载体用于胃漂浮药物传递系统。

(2)所制微球包封率高、收率高，制得药物微球的包封率大于80%（W/W），载药量在20～55%（W/W）。本发明微球的制备方法，可以根据不同需要对微球粒径进行控制，实施例5所制微球的粒径小于100μm，载药量为53.4%（W/W），粒径小、载药量大。

(3)本发明的微球符合2010版药典对微球的释放要求。

(4)本发明制备的药物缓释微球具有较好的缓释特性，其制备方法简单、易操作，重现性好，成本低，所用有机试剂毒性极低、易挥发，几乎无残留有机试剂，对人体毒副作用小。

附图说明

图1为实施例2制备的塞来昔布缓释微球制剂体外释放度-释放时间曲线图。

图2为实施例4制备的塞来昔布中空微球扫描电子显微镜图。

图3为实施例4制备的塞来昔布缓释微球制剂体外释放度-释放时间曲线图。

图4为实施例5制备的塞来昔布速释微球制剂放大500倍的扫描电子显微镜图。可见微球外观圆整，较均匀，无黏连现象。

图5为实施例5制备的塞来昔布速释微球制剂体外释放度-释放时间曲线图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下面实施例仅限于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

实施例1

制备：按照表1处方将塞来昔布和EC溶于乙酸乙酯与乙醚（3：1）的混合溶剂20mL中作分散相；0.5%泊洛沙姆-188溶液作连续相；将分散相在搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤，蒸馏水洗涤，干燥，得塞来昔布微球。

表1 制备塞来昔布微球EC粘度不同的处方

将实施例1制备的塞来昔布微球进行质量评价，结果如表2：

表2 EC粘度不同对塞来昔布微球的影响

实施例2

制备：按照表3处方将塞来昔布、释放调节剂和EC溶于乙酸乙酯与乙醚（10：

1）的混合溶剂10mL中作分散相；0.5%泊洛沙姆-188溶液作连续相；将分散相在搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、蒸馏水洗涤、干燥得塞来昔布缓释微球。

表3 制备塞来昔布微球释放调节剂不同的处方

将实施例2制备的塞来昔布缓释微球进行质量评价，结果见表4，其中用PPVP作为释放调节剂制备的塞来昔布缓释微球的包封率最高。

表4 释放调节剂对塞来昔布微球的影响

对实施例2制备的塞来昔布缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：精密称取六份实施例2制备的塞来昔布缓释微球，每份80mg微球，以900mL0.5%SDS0.1mol·L^-1盐酸溶液为释放介质，温度为（37±0.5）℃，定时取样5mL，并补加同温度相应释放介质。样品经微孔滤膜滤过后，于254nm波长处测定吸光度，计算实施例2所制塞来昔布缓释微球中药物的累积释放百分率，结果见说明书附图1。几种促释剂的加入能显著提高微球的释药速度，其中PVPP对药物的释放曲线影响最大。

实施例3

将EC20、CXB以及PVPP溶于乙酸乙酯与乙醚(5:1)混合溶剂40mL中，配成相应浓度分别为60mg·mL^-1、60mg·mL^-1以及2%的溶液作分散相；0.5%泊洛沙姆-188溶液作连续相；将分散相在高速搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、洗涤、干燥得塞来昔布微球。对实施例3制备的塞来昔布微球进行质量评价，结果见表5。

表5 泊洛沙姆浓度对塞来昔布微球的影响

实施例4

分别称取0.2g的EC20、0.2g塞来昔布、0.006gPPVP溶于乙酸乙酯与乙醚（8：1）的混合溶液20mL中作分散相；0.5%泊洛沙姆-188溶液作连续相；将分散相在搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、洗涤、干燥得塞来昔布缓释微球。

测定实施例4制备的塞来昔布缓释微球的载药量和包封率，其值分别为33%和81%；对实施例4制备的塞来昔布缓释微球制剂进行体外漂浮性的测定，微球48h漂浮率为96%。

观察实施例4制备的塞来昔布微球制剂的形态，方法如下：

将干燥微球切开用导电胶固定后喷碳，放在样品台上用扫描电子显微镜（SEM）观察微球横切面。结果见说明书附图2，横切面可见明显中空结构。

对实施例4制备的塞来昔布微球制剂进行体外释药考察，方法如下：

精密称取六份实施例4制备的塞来昔布微球，每份80mg微球，转速为100r·min^-1，以900mL0.5%SDS0.1mol·L^-1盐酸溶液为释放介质，温度为（37±0.5）℃，定时取样5mL，并补加同温度相应释放介质。样品经微孔滤膜滤过后，于254nm波长处测定吸光度，计算实施例4所制塞来昔布微球中药物的累积释放百分率，结果见说明书附图3。

实施例5

将EC7、CXB以及PVPP溶于乙酸乙酯与乙醚(9:1)混合溶剂中，配成相应浓度

分别为60mg·mL^-1、60mg·mL^-1以及5%的溶液50mL作分散相；1%泊洛沙姆溶液作为连续相；将分散相在高速搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、洗涤、干燥得塞来昔布速释微球。

测定实施例5所制塞来昔布速释微球的载药量和包封率，其值分别为53.4%和85.2%。

用扫描电子显微镜观察实施例5制备的塞来昔布速释微球制剂的形态，结果见说明书附图4

对实施例5制备的塞来昔布速释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：

精密称取六份实施例5制备的塞来昔布速释微球，每份80mg微球，转速为100r·min^-1，以900mL0.5%SDS0.1mol·L^-1盐酸溶液为释放介质，温度为（37±0.5）℃，定时取样5mL，并补加同温度相应释放介质。样品经微孔滤膜滤过后，于254nm波长处测定吸光度，计算实施例5制备的塞来昔布速释微球中药物的累积释放百分率，结果见说明书附图5。

实施例6

分别称取0.8gEC20、0.4g酮洛芬、0.09gPPVP溶于乙酸乙酯与乙醚（9：1）的混合溶液20mL中作分散相；1.0%泊洛沙姆-188溶液作连续相；将分散相在搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、洗涤、干燥得酮洛芬中空微球。对实施例6制备的酮洛芬中空微球制剂进行体外漂浮性的测定，微球48h漂浮率为96%。

实施例7

分别称取0.2gEC20、0.2g双嘧达莫、0.09gPPVP溶于乙酸乙酯与乙醚（9：1）的混合溶液20mL中作分散相；1.0%泊洛沙姆-188溶液作连续相；将分散相在搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、洗涤、干燥得双嘧达莫中空微球。

测定实施例7所制双嘧达莫中空微球的载药量和包封率，其值分别为21.2%和81%；对实施例7制备的塞来昔布缓释微球制剂进行体外漂浮性的测定，微球48h漂浮率为96%。

实施例8

将EC20、尼莫地平以及PVPP溶于乙酸乙酯与乙醚(50:1)混合溶剂中，配成相应浓度分别为60mg·mL^-1、60mg·mL^-1以及1%的溶液50mL作分散相；0.1%PVA-124溶液作为连续相；将分散相在高速搅拌条件下加入连续相中乳化，升温至30℃、搅拌除去有机溶剂，抽滤、洗涤、干燥得尼莫地平微球。测定实施例8制备的尼莫地平微球的载药量和包封率，其值分别为25.0%和82.8%，其24小时漂浮率为96%。

Claims

1.一种药物微球，包括药物、高分子材料、表面活性剂，释放调节剂，其特征在于，药物与高分子材料的比例为1:1～3，所述高分子材料是乙基纤维素，所述表面活性剂选自下列之一：Tween-80、Tween-20 、PVA-124、卵磷脂，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆，所述药物为塞来昔布，所述释放调节剂为PVPP，其用量为处方总量的0.5-30%，并通过如下方法制备：

分别称取药物、高分子材料，释放调节剂，然后加入到有机溶剂中，超声或者机械搅拌溶解，作为分散相；表面活性剂溶液作为连续相；在搅拌的状态下，低温乳化之后升温搅拌除去有机溶剂，然后分离固体，蒸馏水洗涤，干燥即得；

所述有机溶剂为乙酸乙酯与乙醚的混合物，其比例为2～50:1。

2.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的乙基纤维素选自EC7，EC20或者EC45中的一种或者两种混合物。

3.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆，所述泊洛沙姆溶于水中配成质量分数为0.5～10%。

4.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的泊洛沙姆溶于水中配成质量分数为0.5～2% 。

5.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的释放调节剂用量为处方总量的0.5-10%。

6.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯与乙醚的混合物，其比例为3～10:1。

7.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，分散相与连续相的体积比为1:1～1:20。

8.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，分散相与连续相的体积比为1:1～1:15。

9.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，分散相与连续相的体积比为1:6～1:10。

10.根据权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的搅拌混合装置采用高压匀质机、磁力搅拌、机械搅拌的方式。

11.权利要求1-10任何一项所述的微球与药学上可接受的载体制成的临床上可接受的胶囊、片剂、混悬剂、干混悬剂或注射剂。