CN102357078A - 一种缬沙坦固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及缬沙坦的固体分散体及其制备方法。所述缬沙坦固体分散体，包括药物缬沙坦、载体和碱性物质，还可包括表面活性剂，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物缬沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质及表面活性剂的质量比为1∶2~4∶0.1~0.3∶0.1~0.2。所得缬沙坦固体分散体在使用时具有良好的溶出速率，方便胃肠道吸收，从而改善了生物利用度。

Description

一种缬沙坦固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂-缬沙坦的固体分散体及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的一类心脑血管疾病。全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高症。相当于成年人口的26.4%。我国成人高血压患病率已上升到18.8%。全国患病人数达到了1.6亿人。已成为不容忽视的社会问题。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂是继血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂之后的另一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物直接作用受体，避免了ACE抑制缺点，降压作用安全可靠，副作用小，对常用降压药物疗效不好或用ACE制剂后出现顽固性干咳的轻、中重度高血压病人有较好的效果。

缬沙坦(Valsartan)是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。它是一种高选择性，长效毒性小的降压药，可单独或联合其他抗高血压药共同治疗原发性高血压，其结构式如下所示：

缬沙坦最早由瑞士汽巴-嘉基（现为诺华）公司研发的。1996年7月首次在德国上市，1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，1998年缬沙坦已在中国获得注册。现有的剂型主要为片剂、胶囊和复方制剂。

经口服给药，缬沙坦胃肠道吸收迅速，2—4h可达血药浓度峰值。缬沙坦在人体内的生物利用度只有23%--39%，因胃肠道内药物溶解度较低，体内吸收主要出现在消化道上部。因此，加快药物的溶出是提高药物生物利用度的主要方法之一。

专利号为200610143011.0的中国发明专利公开了一种缬沙坦分散片基于1000片用量计，缬沙坦80g、甘露醇50g、淀粉30g、微晶纤维素30g、交联羧甲基纤维素钠10g、二氧化硅4g、硬脂酸钠2g、苹果粉末香精1g、十二烷基硫酸钠0.3个、1%羟丙甲纤维素水溶液75ml。或者基于1000片用量计，缬沙坦80g、甘露醇50g、淀粉28g、微晶纤维素35g、交联聚维酮8g、二氧化硅4g、硬脂酸镁2g、苹果粉末香精1g、十二烷基硫酸钠0.3g、1%羟丙甲纤维素水溶液75ml。制备上述缬沙坦分散片的方法包括以下步骤：

（1）缬沙坦经过120目筛，微晶纤维素和淀粉100目筛；

（2）将缬沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加1%羟丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠混合制成软材，用18目筛制成颗粒；

（3）颗粒在35～60℃干燥4～6小时；

（4）颗粒烘干后加入二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮、苹果粉末香精和硬脂酸镁混合，20目筛整粒；

（5）最后压片。

采用上述方法和配方制得的缬沙坦分散片与其它剂型相比具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速，服用方便，生产成本低，不需要特殊设备，携带、运输方便及稳定等优点。

虽然上述专利的分散片，对提高患者的服药顺应性和改善药物的溶出速度、生物利用度具有一定效果，但是该剂型仍无法有效解决药物溶解度较低的问题。

固体分散体(solid dispersion)系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术，特别是难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。自1961年提出固体分散体(SD)概念以来，人们围绕如何和用难溶性药物与水溶性材料制成SD的技术，在提高难溶性药物的溶出度和生物利用度方面展开了大量的研究工作。固体分散体是一种中间剂型，可根据需要进一步制成片剂、胶囊剂等适宜剂型，其常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等，其中，溶剂-冷冻干燥法是将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后冷冻干燥，除尽溶剂即得；该方法可连续生产，生产效率高，稳定性好。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种缬沙坦固体分散体，提高药物的溶出速率，促进胃肠道吸收，改善生物利用度。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种缬沙坦固体分散体，包括药物缬沙坦、载体，所述缬沙坦固体分散体还包括碱性物质，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物缬沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质的质量比为1∶2~4∶0.1~0.3。

上述技术方案中，所述缬沙坦固体分散体还包括表面活性剂，并且药物缬沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质及表面活性剂的质量比为1∶2~4∶0.1~0.3∶0.1~0.2。

上述技术方案中，所述亲水性高分子载体为聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K-30或羟丙基甲基纤维素，优选为聚乙二醇6000。

上述技术方案中，所述碱性物质为氢氧化钠。

上述技术方案中，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是一种表面活性剂类水溶性载体材料，熔点低，可溶于水或有机溶剂，选择它作为表面活性剂的原因为：首先表面活性剂可以促使药物迅速溶出；另一方面其可作为载体材料使药物在固体分散体中保持高度分散的状态；同时，表面活性剂还有可能增加小肠上皮的通透性从而可以促进药物的吸收，进而提高药物的生物利用度。

上述技术方案中，选择上述亲水性高分子载体的原因为：

(1) 聚乙二醇（PEG）毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度；此外，PEG熔点低（55℃～60℃），以PEG做固体分散体的载体材料较为常见，PEG分子量的大小影响固体分散体的释药速度。PEG6000作载体药物溶出效果较好。

(2) 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）对热稳定性好，能溶于水和多种有机溶剂中；以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度；其作用机制为由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。由于聚乙烯吡咯烷酮极强的亲水性和水溶性而非常适合用作固体分散体载体，以促进难溶性药物的溶解和吸收，但聚乙烯吡咯烷酮熔点较高(275℃)，一般宜采用溶剂法或者共沉淀法而不用熔融法制备分散体，以减少药物的降解。

(3) 羟丙基甲纤维素K100LV为非离子型高分子纤维素衍生物，具有较快的水合速度。

本发明的另一目的在于提供所述缬沙坦固体分散体的制备方法。

当处方中不含表面活性剂时，所述缬沙坦固体分散体的制备方法为：按照配料比例，将药物缬沙坦、亲水性高分子载体溶于含有碱的碱性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。

当处方中含有表面活性剂时，所述缬沙坦固体分散体的制备方法为：按照配料比例，将药物缬沙坦、亲水性高分子载体和表面活性剂溶于含有碱的碱性溶剂中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。

上述技术方案中，所述含有碱的碱性溶剂选自氢氧化钠水溶液。

进一步的技术方案中，本发明所得固体分散体可制成片剂，胶囊剂等口服固体制剂。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、由于本发明药物缬沙坦、亲水性高分子载体及表面活性剂溶于含有碱的碱性溶剂中，并采用溶剂-冷冻干燥法或溶剂-喷雾干燥法制备得到缬沙坦固体分散体，活性成分缬沙坦高度均匀分散在载体中，同时结合表面活性剂的作用，可明显改善缬沙坦固体分散体在使用时的溶出速率，药物的胃肠道溶解度及体内生物利用度。

2、本发明在制备缬沙坦固体分散体的过程中不使用有机溶剂，可解决传统固体分散体所具有的有机溶剂残留问题，更不会对环境产生污染。

附图说明

图1为实施例七中不同处方固体分散体（实施例一至七）和对比实施例一的体外pH6.8PBS中溶出度测定结果曲线图；

图2为实施例八中不同处方固体分散体（实施例一至七）和对比实施例一在pH1.2的人工胃液中的溶出度测定结果曲线图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

实施例一：缬沙坦固体分散体的制备

将800mg缬沙坦，2400mg预先水浴50-60℃熔融的聚乙二醇6000置于烧杯中，加入0.8mol/L的氢氧化钠溶液5ml进行搅拌，并加入适量蒸馏水搅拌直至缬沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，形成固体分散体。

实施例二：缬沙坦固体分散体的制备

将800mg缬沙坦，2400mg聚乙烯吡咯烷酮K-30置于烧杯中，加入0.8mol/L的氢氧化钠溶液5ml进行搅拌，并加入适量蒸馏水搅拌直至缬沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，形成固体分散体。

实施例三：缬沙坦固体分散体的制备

将800mg缬沙坦，2400mg羟丙甲纤维素置于烧杯中，加入0.8mol/L的氢氧化钠溶液5ml进行搅拌，并加入适量蒸馏水搅拌直至缬沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，形成固体分散体。

实施例四：缬沙坦固体分散体的制备

将800mg缬沙坦，80mg泊洛沙姆188与2400mg预先水浴50-60℃熔融的聚乙二醇6000置于烧杯中，加入0.8mol/L的氢氧化钠溶液5ml进行搅拌，并加入适量蒸馏水搅拌直至缬沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，形成固体分散体。

实施例五：缬沙坦固体分散体的制备

将800mg缬沙坦，80mg泊洛沙姆188与2400mg聚乙烯吡咯烷酮K-30置于烧杯中，加入0.8mol/L的氢氧化钠溶液5ml进行搅拌，并加入适量蒸馏水搅拌直至缬沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，形成固体分散体。

实施例六：缬沙坦固体分散体的制备

将800mg缬沙坦，80mg泊洛沙姆188与2400mg羟丙甲纤维素置于烧杯中，加入0.8mol/L的氢氧化钠溶液5ml进行搅拌，并加入适量蒸馏水搅拌直至缬沙坦和高分子均溶解于水而形成澄明溶液，进行冷冻干燥，至样品干燥完全，形成固体分散体。

对比实施例一：缬沙坦分散片的制备

20片用量计，缬沙坦1600mg、甘露醇1000mg、淀粉600mg、微晶纤维素600mg、交联羧甲基纤维素钠200g、二氧化硅80g、硬脂酸钠40g、十二烷基硫酸钠6mg、1%羟丙甲纤维素水溶液1.5ml。

制备方法：缬沙坦经过120目筛，微晶纤维素和淀粉100目筛；将缬沙坦、甘露醇、淀粉和微晶纤维素混合均匀，加1%羟丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠混合制成软材，用18目筛制成颗粒；颗粒在60℃干燥2小时；颗粒烘干后加入二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮和硬脂酸镁混合，20目筛整粒；最后压片。

实施例七：溶出度测定

按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定第一法进行。取理论含药量为80mg的实施例1~7的缬沙坦固体分散体、分散片及原料药，以pH6.8的PBS 900mL为溶出介质，转速为50r·min^-1，温度为(37±0.5)℃。于10，20，30，45，60，90，120min取样5 mL，同时补加等量溶剂，并立即用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，进行HPLC分析，计算药物的累计溶出百分率。溶出结果见图1。

从图1可知，不同水溶性载体均对缬沙坦的溶出度有显著影响。结果显示，提高药物溶出作用大小的顺序分别为：PEG6000＞PVPK-30＞HPMC。处方组成中加入泊洛沙姆188，对药物的溶出速率影响不大。缬沙坦固体分散体的溶出度明显比分散片高。

实施例八：溶出度测定

选取实施例1~7的缬沙坦固体分散体、分散片及原料药，以pH1.2的人工胃液为溶出介质考察溶出度。方法同实施例七。溶出结果见图2。

从图2可知，原料药最大的溶出百分率为9%左右，各处方固体分散体的药物溶出速率比原料药的溶出率明显增加。处方组成中加入泊洛沙姆188，可显著增加药物的溶出速率。缬沙坦分散片的最大溶出速率为40%左右。

上述实施例仅仅是为了进一步说明本发明的技术方案，对本发明的技术方案进行的简单同等替换技术特征仍然在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.在一种缬沙坦固体分散体，包括药物缬沙坦、载体，其特征在于，所述缬沙坦固体分散体还包括碱性物质，其中，所述载体为亲水性高分子载体，并且药物缬沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质的质量比为1∶2~4∶0.1~0.3。

2.根据权利要求1所述缬沙坦固体分散体，其特征在于，所述缬沙坦固体分散体还包括表面活性剂，并且药物缬沙坦、亲水性高分子载体、碱性物质及表面活性剂的质量比为1∶2~4∶0.1~0.3∶0.1~0.2。

3.根据权利要求1所述缬沙坦固体分散体，其特征在于，所述亲水性高分子载体为聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K-30或羟丙基甲基纤维素。

4.根据权利要求1所述缬沙坦固体分散体，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠。

5.根据权利要求2所述缬沙坦固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。

6.权利要求1所述缬沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照配料比例，将药物缬沙坦、亲水性高分子载体溶于碱性溶液中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。

7.权利要求2所述缬沙坦固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照配料比例，将药物缬沙坦、亲水性高分子载体和表面活性剂溶于碱性溶液中，搅拌至形成澄明溶液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，除尽溶剂，形成固体分散体。