CN114642644A

CN114642644A - 一种缬沙坦片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN114642644A
Application number: CN202011496439.XA
Authority: CN
Inventors: 李宝杰; 吴方宝; 亓凤; 刘月静
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-12-17
Filing date: 2020-12-17
Publication date: 2022-06-21

Abstract

本发明公开了一种缬沙坦片剂及其制备方法，该片剂包含缬沙坦的固体分散体、填充剂、崩解剂以及润滑剂，其中固体分散体由溶解有缬沙坦的有机溶液与溶解有固体分散体的有机溶液混合后去除两种溶液的有机溶液得到。本发明所得片剂通过采用固体分散体的方式与辅料有效搭配增加了难溶性原料药缬沙坦的溶解性和溶出度，经加速实验研究发现，通过本发明所述的工艺步骤所制备的含有缬沙坦的薄膜包衣片剂质量稳定、可控。

Description

一种缬沙坦片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，特别涉及一种缬沙坦片剂及其制备方法。

背景技术

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。随着社会的进步和人民生活水平的日益提高以及工作节奏的不断加快，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，且每年以300百万人以上的速度增长，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

缬沙坦为诺华公司开发研制的新一代高效降压药物，1996年首先在德国等欧洲国家应用，1998年在我国上市，目前已在世界70多个国家上市。缬沙坦别名为伐沙坦，维尔沙坦，戊沙坦，代文，化学名为N(1-氧戊基)-N-[[2’-(CIII一四氮唑-5-基)[1，1‘-二苯基-4-基]甲基]-L-缬氨酸。是第二个上市的血管紧张素II受体拮抗剂，已成为治疗高血压的一线药物；除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰。缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全。降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次，患者依从性好。临床上用于各类轻至中度高血压患者，尤其是对ACE抑制剂不耐受的患者。

目前临床上应用的缬沙坦口服制剂主要为片剂、胶囊剂。由于缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物，采用常规方法制备的片剂溶出均不理想。药学上，为了加快溶出，通常需要减小原料粒径和加入大量的崩解剂，以达到迅速崩解和快速溶出的效果。

由于崩解剂本身极易吸湿，在片剂中加入大量崩解剂会导致片剂吸湿，在储存过程中水分含量升高，而缬沙坦原料遇水后发粘，导致硬度变大，引起片子崩解困难，溶出速度变慢。因而成品不容易贮存。将原研片(代文)在60℃，90％相对湿度条件下放置10天，或在40℃，75％相对湿度下放置3个月发现，片子变得很硬，无法崩解。

中国专利申请CN1636561A，申请人Novartis，公开了含有30％以上的微晶纤维素和2～13％的交联羧甲纤维素钠的缬沙坦制剂的组成。然而为保证产品的溶出速率，不能使用低剂量的交联羧甲纤维素钠，例如在其实施例中，崩解剂交联羧甲纤维素钠的最小比例为9.6％(不计包衣增重或胶囊壳重)，由于交联羧甲纤维素钠本身引湿性强，如果占制剂中的比例很大，会使产品在长期贮存中水分增长，导致崩解减缓，质量不稳定。

本发明的缬沙坦固体分散体生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定性好。克服了普通片剂在生产过程中要求环境湿度低，要求对辅料水分低，包衣要求特殊包衣，内包需求高，在储存期间易于裂片、变色、吸潮、溶出不合格等。

发明内容

为解决上述现有技术的不足，本发明人通过制备固体分散体的方式提供了一种稳定性好，溶出稳定的缬沙坦片剂，具体采用如下技术方案：

一种缬沙坦片剂，含有包含缬沙坦的固体分散体、填充剂、崩解剂以及润滑剂，其特征在于所述固体分散体由溶解有缬沙坦的有机溶液与溶解有固体分散体载体的有机溶液混合后去除上述两种有机溶液得到，上述两种溶液中的有机溶液可以一致也可以不一致。

优选固体分散体中溶解缬沙坦的有机溶液为甲醇、乙醇、乙酸乙酯与丙二醇中的一种或多种。

优选的，固体分散体中溶解固体分散体载体的有机溶液为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。

优选的，所述固体分散体载体为聚维酮K25、聚维酮K30，乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆中的一种或多种，优选为聚维酮K25。

本发明通过有机溶液的溶解将缬沙坦和固体分散体载体充分溶解，达到两者充分包合的目的。

进一步优选的，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖其中的一种或两种组合，优选微晶纤维素。

进一步优选的，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素其中的一种或几种组合，优选交联羧甲纤维素钠。

进一步优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠其中的一种或两种组合，优选硬脂酸镁。

本发明还提供了一种制备上述缬沙坦片的制备方法，该制备过程为：

(1)将缬沙坦溶于有机溶液中，其中缬沙坦与有机溶液的重量比为1：10-50；

(2)将固体分散体载体溶于有机溶液中，其中固体分散体载体与有机溶液的重量比1:15～25；

(3)将操作(1)(2)中的溶液充分混合，蒸发掉有机溶剂，滚粒，将颗粒用筛网整粒；

(4)将(3)制得的颗粒、再加入填充剂、崩解剂混合均匀后，再加入润滑剂混合均匀、压片、包衣。

具体的本发明还提供了一种缬沙坦片的具体制备方法，主要采用如下制备过程：

(1)按重量1:50的比例称取缬沙坦与乙醇

(2)将缬沙坦溶于乙醇中

(3)1:15～1:25的比例称取聚维酮K25与乙醇

(4)将聚维酮K25溶于乙醇中

(5)将操作(2)(4)中的溶液充分混合，蒸发掉溶剂，将颗粒用30目筛网整粒

(6)将(5)制得的颗粒、再加入填充剂、崩解剂混合均匀后，再加入润滑剂混合均匀、压片、包衣。

利用本发明的方法制备的固体分散体，其优势是：

(1)使用固体分散技术，使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中，具有药物快速溶出，溶出度高。

(2)采用缬沙坦被包裹在聚维酮中，与空气接触面积减少，不易氧化，使药物的稳定性增加，同时防止原料遇水变粘，久置溶出变慢，从而保证了药品质量。

具体实施例

为方便本领域技术人员理解本发明技术方案，下面通过具体的实施例对本发明进行详细的阐述，具体实施例为：

实施例1-3处方(1000片)

制备方法：

(1)称取处方量的原辅料

(2)将缬沙坦溶于2L乙醇中，记为溶液①

(3)将聚维酮K25溶于3L乙醇中，记为溶液②

(4)将溶液①加入溶液②中，搅拌均匀，蒸发溶剂，将颗粒过30目筛网整粒

(5)将所得颗粒、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀

(6)压片：硬度7～9kg

(7)包衣：包衣增重3％～5％。

实施例2-3同样按照上述制备方法制备

对比实施例1～3处方(1000片)

制备方法：

对比实施例采用湿法制粒工艺，纯化水作为制粒溶剂。

(1)称取处方量的原辅料

(2)将缬沙坦、玉米淀粉、微晶纤维素101、低取代羟丙纤维素加入湿法制粒机混合均匀，再加入适量纯化水制粒，干燥、整粒。

(3)将颗粒、硬脂酸镁加入混合机，混合均匀。

(4)压片：硬度7～9kg

(5)包衣：包衣增重3％～5％

实施例1～3、对比实施例1～3自制品与参比制剂溶出行为的测定及比较。

对本发明所述缬沙坦片与参比制剂的溶出对比试验如下：由实施例1-3、对比实施例1～3制得的缬沙坦片及参比制剂(6片进行测定)，参照中国药典2015年版第四部0931溶出度测定法第二法的试验装置，以pH1.0+1.0％SDS、pH6.8、水为溶出介质，转速为每分钟50转，进行溶出的测定，溶出结果见表3。

表3自制品与参比制剂在pH1.0+1.0％SDS介质中的溶出结果

表4自制品与参比制剂在pH4.0+1.0％SDS介质中的溶出结果

表5自制品与参比制剂在纯化水中的溶出结果

表6自制品与参比制剂在pH6.8中的溶出结果

由表3-6知：实施例与参比制剂的相似因子高于对比实施例，本发明采用固体分散体来制备缬沙坦片能提高与参比制剂溶出行为的相似性，体外溶出行为的相似性越高，生物等效性的可能性越大，为生物等效提供了一种缬沙坦片的制备思路。