CN111494322A - 一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法 - Google Patents

一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，以癸氧喹酯、聚乙二醇、泊洛沙姆188、助悬剂和润湿剂为原料，将除了润湿剂外的辅料混合均匀加入到适量的水中，搅拌，升温至50‑60℃，待溶胀、溶解后，停止加热，搅拌至室温，将癸氧喹酯分散混悬于所得的溶液中，部分浮于液面，向其中加入润湿剂搅拌均匀，高速剪切后，喷雾干燥制成喷干粉，再加入十二烷基硫酸钠及其他填充辅料，混合均匀得癸氧喹酯干混悬剂，所得干混悬剂再分散性好，临床兑水使用，应用方便。同时，该混悬剂的制备工艺简单，所得制剂安全有效、成本低，易于工业化生产。

Description

一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法。
背景技术
癸氧喹酯为白色或类白色结晶粉末，微溶于乙醇，不溶于水，能在球虫的无性繁殖阶段发挥作用，进入球虫孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育，在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道遭受损害。癸氧喹酯作为一种新型的抗球虫药物，具有如下优点：抗球虫谱广，效果好，对危害最大的6种禽球虫都有良好的效果；毒性低，耐受性好，使用推荐剂量的80倍仍然安全。
目前市场上以6％癸氧喹酯预混剂为主，只能通过拌料给药，实际操作中非常不方便，拌料时存在不容易拌匀的问题，导致局部浓度偏高或偏低；另外，发病畜禽采食量会下降，更愿意饮水而不是采食，这些将直接影响抗球虫效果。
癸氧喹酯是脂溶性化合物，水溶性极差，而畜类主要以饮水用药为主，但是癸氧喹酯溶液剂存在储存和运输方便性问题，因此，研制癸氧喹酯干混悬剂对于进一步推广癸氧喹酯的应用具有很重要的意义。
现有技术中已有一些癸氧喹酯固体制剂的研究，其中比较多的为固体分散技术，需要将癸氧喹酯与固体分散载体于120-150℃下加热熔融，室温晾干，粉碎。在实际操作中，存在熔融温度高，有效成分容易被破坏，以及物料粉碎时，高温导致物料容易结块的问题。
现有技术中，CN101564376B将高分子载体溶解于相应的溶剂中，加入表面活性剂，经高压均质机或胶体磨均质，喷雾干燥或减压干燥后粉碎至细粉。该工艺一方面会引入有机试剂乙醇、丙二醇、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等，另一方面配方中药物、固体分散载体和表面活性剂添加比例高，溶液粘度大，会导致物料不易喷雾干燥或者不易烘干等问题。还有一些技术，如“畜禽用抗球虫药癸氧喹酯干混悬剂及其制备方法(CN101559074B)”工艺中将癸氧喹酯与非离子表面活性剂混合后，再加入元明粉进行混合，烘干粉碎，所使用的表面活性剂为油性粘度大的液体，混合困难、不易烘干，而且制备成成品后，对储存条件要求高，容易结块，不易于储存。
发明内容
本发明提供了一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，目的在于：克服癸氧喹酯在水中不易分散的缺陷，制备方便储运和使用的癸氧喹酯药物；同时通过均质微粉化技术降低药物粒径、提高癸氧喹酯在家禽体内的释放，从而提高其抗球虫疗效。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇、泊洛沙姆188和助悬剂混合均匀后，加入水中，搅拌均匀，升温至50℃-60℃，在50℃-60℃下保持至反应物溶胀、溶解后，将其搅拌冷却至室温；
(2)将癸氧喹酯加入上述步骤(1)所得的溶液中，搅拌；
(3)向步骤(2)所得混合液中加入润湿剂后，搅拌均匀；
(4)将步骤(3)所得混合液经高速剪切机剪切10-30min后，加入喷雾干燥机干燥得固体粉末；
(5)将填充辅料与十二烷基硫酸钠混合均匀，粉碎过200目筛，与步骤(4)的固体粉末混合均匀，得癸氧喹酯干混悬剂；
所述癸氧喹酯、聚乙二醇、泊洛沙姆188、助悬剂、润湿剂与水的质量比为(1-10)：(5-15)：1：(0.5-10)：(0.5-5)：(50-300)，优选为3：9：1：(0.5-2)：(0.5-1)：100。
进一步的，所述高速剪切机的转速10000-28000rpm。
步骤(4)所得的固体粉末的粒径D90在5um以下。
进一步的，所述喷雾干燥机的设置参数为进风温度160℃-180℃，出风温度80℃-90℃，蠕动泵转速140rpm。
进一步的，所述步骤(5)中所加十二烷基硫酸钠的质量占所得癸氧喹酯干混悬剂质量的4％-6％，所述填充辅料加入量根据实际需要的癸氧喹酯含量进行添加。
进一步的，所述的聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
进一步的，所述的助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的一种或两种以上组合。
进一步的，所述羧甲基纤维素钠为中粘度的羧甲基纤维素钠，优选为2wt％水溶液的粘度为300-600mPa.S(25℃)的羧甲基纤维素钠。
进一步的，所述羟丙基甲基纤维素为低粘度的羟丙基甲基纤维素，优选为2wt％水溶液的粘度在150-400mPa.S(25℃)的羧甲基纤维素钠。
进一步的，所述的润湿剂选自十二烷基硫酸钠、Span20、硬脂酸聚烃氧(40)酯、吐温80和聚氧乙烯40氢化蓖麻油RH-40中的一种或两种以上组合。
进一步的，所述的填充辅料选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糊精和乳糖中的一种或两种以上组合。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果如下：
(1)本发明制备得到的癸氧喹酯干混悬剂的药物粒径小，分散性好、稳定性好，易于贮存与运输，只需按药典癸氧喹酯预混剂的方法密闭，阴凉干燥处保存即可。产品不会结块，也不会变质。同时药物粒径的减小促进了药物在体内的释放，从而有利于抗球虫的效果。
(2)本发明制备得到的癸氧喹酯干混悬剂临床中只需要兑水即可使用，而且混悬效果好，用药均匀，疗效更好。
(3)本发明的生产过程不添加任何有机溶剂，制备成本低，无环境污染，临床应用无机体残留隐患，是健康、环保型产品。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本申请文件中癸氧喹酯含量的单位“％”为质量百分比含量。
本发明实施例中部分原料的来源如下：
癸氧喹酯：浙江金伯士药业有限公司，批号：170603，分子量：417.53；
聚氧乙烯40氢化蓖麻油RH-40、泊洛沙姆188：德国巴斯夫公司；
十二烷基硫酸钠：美国西格玛奥德里奇；
中粘度羧甲基纤维素钠：2wt％水溶液的粘度为300-600mPa.S(25℃)，西陇化工；
低粘度羟丙基甲基纤维素：2wt％水溶液的粘度为150-400mPa.S(25℃)，戈麦斯化工(中国)有限公司；
span20：南通市谦和化工有限公司；
硬脂酸聚烃氧(40)酯：西安晋湘药用辅料有限公司；
乳糖、麦芽糊精：安徽山河药用辅料有限公司；
葡糖糖：西王(山东)药业有限公司；
蔗糖：南宁糖业股份有限公司；
聚乙二醇4000、聚乙二醇6000：韩国乐天。
实施例1一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
按癸氧喹酯：聚乙二醇4000：泊洛沙姆188：中粘度羧甲基纤维素钠：span20：水的质量比＝3：9：1：0.5：1：100准备原料，配成1L的混悬液，然后剪切，喷雾干燥，最后加填充辅料和十二烷基硫酸钠混合制备成干混悬剂，其具体制备步骤为：
1)将聚乙二醇4000、泊洛沙姆188和中粘度羧甲基纤维素钠按比例混合均匀后，加入水中搅拌均匀，升温至50℃，在50℃下保持一段时间，待反应物溶胀、溶解后，搅拌至室温；
2)向步骤1)所得溶液中加入癸氧喹酯，搅拌，使得癸氧喹酯分散混悬于上述所得的溶液中，有部分癸氧喹酯浮于溶液表面；
3)向步骤2)所得混合液中加入span20，搅拌均匀，搅拌过程中通过span20的作用使悬浮在液面上的癸氧喹酯混悬于液体中；
4)将步骤3)所得混合液经高速剪切机剪切，剪切机转速25000rpm，分散时间15min，然后将其加入喷雾机进行喷雾干燥，进风温度160℃，出风温度80℃，蠕动泵转速140rpm，得固体粉末130g，检测其中癸氧喹酯含量(按中华人民共和国兽药典2010版一部“癸氧喹酯预混剂”项下的方法检测，下同)为19.9％，经粒径分析仪检测，固体粉末的粒径D90为3.4um，D50为1.3um。
5)将葡萄糖299g与十二烷基硫酸钠2.16g混合均匀、粉碎过200目筛后，与步骤4)的固体粉末130g混合均匀，得到癸氧喹酯干混悬剂，实测其中癸氧喹酯含量为6.12％。
实施例2一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
按癸氧喹酯：聚乙二醇4000：泊洛沙姆188：低粘度的羟丙基甲基纤维素：硬脂酸聚烃氧(40)酯：水的质量比＝3：9：1：2：0.7：100准备原料，配成1L的混悬液，然后剪切，喷雾干燥，最后加填充辅料和十二烷基硫酸钠混合制备成干混悬剂，其具体制备步骤为：
1)将聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、低粘度的羟丙基甲基纤维素按比例混合均匀后，加入水中搅拌均匀，升温至50℃，在50℃下保持一段时间，待反应物溶胀、溶解后，搅拌至室温；
2)向步骤1)所得溶液中加入癸氧喹酯，搅拌，使得癸氧喹酯分散混悬于上述所得的溶液中，有部分癸氧喹酯浮于溶液表面；
3)向步骤2)所得混合液中加入硬脂酸聚烃氧(40)酯，搅拌均匀，搅拌过程中通过硬脂酸聚烃氧(40)酯的作用使悬浮在液面上的癸氧喹酯混悬于液体中；
将步骤3)所得混合液经高速剪切机剪切，剪切机转速20000rpm，分散时间20min，然后将其加入喷雾机进行喷雾干燥，进风温度170，出风温度85℃，蠕动泵转速140rpm，得固体粉末139g，测得其中癸氧喹酯含量19.5％，经粒径分析仪检测，固体粉末的粒径D90为4.5um，D50为3.7um；
5)将蔗糖310.5g与十二烷基硫酸钠2.25g混合均匀、粉碎过200目筛后，与步骤4)的固体粉末139g混合均匀，得癸氧喹酯干混悬剂，实测其中癸氧喹酯含量为6.08％。
实施例3一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
按癸氧喹酯：聚乙二醇6000：泊洛沙姆188：黄原胶：吐温80：水的质量比＝3：9：1：1：0.6：100准备原料，配成1L的混悬液，然后剪切，喷雾干燥，最后加填充辅料和十二烷基硫酸钠混合制备成干混悬剂，其具体制备步骤为：
1)将聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、黄原胶按照比例混合均匀后，加入水中搅拌均匀，升温至60℃，在60℃下保持一段时间，待反应物溶胀、溶解后，搅拌至室温；
2)向步骤1)所得溶液中加入癸氧喹酯，搅拌，使得癸氧喹酯分散混悬于上述所得的溶液中，有部分癸氧喹酯浮于溶液表面；
3)向步骤2)所得混合液中加入吐温80，搅拌均匀，搅拌过程中通过吐温80的作用使悬浮在液面上的癸氧喹酯混悬于液体中；
4)将步骤3)所得混合液经高速剪切机剪切，剪切机转速10000，分散时间30min，然后将其加入喷雾机进行喷雾干燥，进风温度165℃，出风温度80℃，蠕动泵转速140rpm，得固体粉末133g，测得其中癸氧喹酯含量21％，经粒径分析仪检测，固体粉末的粒径D90为4.8um，D50为3.2um；
5)将麦芽糊精330.2g与十二烷基硫酸钠2.32g混合均匀，粉碎过200目筛，与步骤4)的固体粉末133g混合均匀，得癸氧喹酯干混悬剂，实测其中癸氧喹酯含量为6.30％。
实施例4一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
按癸氧喹酯：聚乙二醇6000：泊洛沙姆188：中粘度羧甲基纤维素钠：RH-40：水质量比＝3：9：1：1：0.8：100准备原料，配成1L的混悬液，然后剪切，喷雾干燥，最后加填充辅料和十二烷基硫酸钠混合制备成干混悬剂，其具体制备步骤为：
1)将聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、中粘度羧甲基纤维素钠按照比例混合均匀后，加入水中搅拌均匀，升温至60℃，在60℃下保持一段时间，待反应物溶胀、溶解后，搅拌至室温；
2)向步骤1)所得溶液中加入癸氧喹酯，搅拌，使得癸氧喹酯分散混悬于上述所得的溶液中，有部分癸氧喹酯浮于溶液表面；
3向步骤2)所得混合液中)加入RH-40，搅拌均匀，搅拌过程中通过RH-40的作用使悬浮在液面上的癸氧喹酯混悬于液体中；
4)将步骤3)所得混合液经高速剪切机剪切，剪切机转速15000rpm，分散时间25min，然后将其加入喷雾机进行喷雾干燥，进风温度175℃，出风温度85℃，蠕动泵转速140rpm，得固体粉末130.4g，测得其中癸氧喹酯含量20.5％，经粒径分析仪检测，固体粉末粒径D90为3.1um，D50为3.0um；
5)将乳糖312.5g与十二烷基硫酸钠2.5g混合均匀，粉碎过200目筛，与步骤(4)的固体粉末130.4g混合均匀，得癸氧喹酯干混悬剂，实测其中癸氧喹酯含量为6.40％。
实施例5一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
按癸氧喹酯：聚乙二醇4000：泊洛沙姆188：中粘度羧甲基纤维素钠：十二烷基硫酸钠(全部用于步骤3))：水质量比＝3：9：1：0.5：0.5：100准备原料，配成1L的混悬液，然后剪切，喷雾干燥，最后加填充辅料和十二烷基硫酸钠混合制备成干混悬剂，其具体制备步骤为：
1)将聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、中粘度羧甲基纤维素钠按比例混合均匀后，加入水中搅拌均匀，升温至50℃，在50℃下保持一段时间，待反应物溶胀、溶解后，搅拌至室温；
2)向步骤1)所得溶液中加入癸氧喹酯，搅拌，使得癸氧喹酯分散混悬于上述所得的溶液中，有部分癸氧喹酯浮于溶液表面；
3)向步骤2)所得混合液中加入十二烷基硫酸钠，搅拌均匀，搅拌过程中通过十二烷基硫酸钠的作用使悬浮在液面上的癸氧喹酯混悬于液体中；
4)将步骤3)所得混合液用高速剪切机剪切，剪切机转速28000rpm，分散时间10min，然后将其加入喷雾机进行喷雾干燥，进风温度180℃，出风温度90℃，蠕动泵转速140rpm，得固体粉末120g，测得其中癸氧喹酯含量22.2％，经粒径分析仪检测，固体粉末的粒径D90为3.6um，D50为2.2um；
5)将葡糖糖321.5g与十二烷基硫酸钠2.5g混合粉碎过200目筛，与步骤(4)的固体粉末120g混合均匀得癸氧喹酯干混剂，实测其中癸氧喹酯的含量为6.36％。
为了测定本发明制备的癸氧喹酯干混悬剂在水中的分散性和沉降性，根据《中华人民共和国药典》的要求，对实施例1-5制备的癸氧喹酯干混悬剂产品进行沉降体积比测定，取样品0.25g置50mL具塞量筒中，加水至50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始的高度H0，静置一段时间后，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H0，根据《中华人民共和国药典》的要求，在静置3h后沉降体积比应不低于0.90。
分散性质量评价：取实施例1～5制备的样品各1g，分别投入1000mL饮用水中，观察或搅拌并观察其分散情况，分散性评价标准如表1所示：
表1
Figure BDA0001965635250000081
表2癸氧喹酯干混悬剂评价结果
Figure BDA0001965635250000082
测定结果显示本发明实施例1-实施例5的癸氧喹酯干混悬剂，分散性均合格，按上述要求放置24h后，沉降体积比均在0.95-0.98之间，表明按本发明方法制成的产品均能长时间均匀混悬在水中，不会出现沉降，说明本发明的产品具有很好的混悬效果。
为了测定制剂的稳定性，根据《兽药稳定性试验技术规范》的要求，特设定如下条件下的加速试验：将实施例1-5的干混悬剂放入在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月，在0、1、2、3、6个月取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行考察，考察其性状、沉降体积比、癸氧喹酯的含量。
表3实施例1的干混悬剂加速稳定性试验结果
Figure BDA0001965635250000083
Figure BDA0001965635250000091
表4实施例2的干混悬剂加速稳定性试验结果
Figure BDA0001965635250000092
表5实施例3的干混悬剂加速稳定性试验结果
Figure BDA0001965635250000093
表6实施例4干混悬剂加速稳定性试验结果
Figure BDA0001965635250000094
表7实施例5干混悬剂加速稳定性试验结果
Figure BDA0001965635250000095
从检测结果看，实施例1-5的癸氧喹酯干混悬剂在加速稳定性试验期内，性状均未发生变化，沉降比均大于0.9，含量没有明显变化，各项指标符合要求，说明本发明制备你的癸氧喹酯干混悬剂稳定性好。
实施例6实施例1-5制备的癸氧喹酯干混悬剂在抗球虫病药物中的应用
1)材料
对比例：6％癸氧喹酯预混剂，购自市场销售产品，1个对比例组。
实施例：实施例1-5制备的癸氧喹酯干混悬剂，5个实施例组。
2)方法
对比例：将预混剂500g混入1000kg鸡饲料中，供20日龄患有球虫病的鸡只采食，连用5天。
实施例：将干混悬剂500g溶于1000L水中，供20日龄患有球虫病的鸡只饮水，连用5天。
3)疗效判定
用药后，观察病鸡精神食欲情况并作出统计，并计算痊愈率、显效率、有效率和无效率，疗效判定标准如表8所示。
表8疗效判定标准
治疗效果 判定指标
痊愈 用药后，精神食欲恢复正常，临床症状消失。
显效 用药后，精神食欲好转，临床症状消失或减轻。
无效 用药后，症状无明显改善。
按照以下计算公式进行结果统计：
痊愈率＝痊愈病例数量/病例总数×100％；
显效率＝显效病例数量/病例总数×100％；
有效率＝痊愈率+显效率；
无效率＝无效病例数量/病例总数×100％。
4)实验结果
分别在用药3天和5天后统计痊愈率和有效率，结果见表9。
表9对比例预混剂和实施例1-5的产品对鸡球虫病的治疗效果
Figure BDA0001965635250000111
从实验结果可以看出，实施例1-5的干混悬剂与对比例的预混剂相比，实施例1-5的干混悬剂治疗效果明显好于市售预混剂，同时本发明方法制备的产品运输方便，体积小也不存在漏液的问题。

Claims (9)

1.一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，依次包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇、泊洛沙姆188和助悬剂混合均匀后，加入水中，搅拌均匀，升温至50℃-60℃，在50℃-60℃下保持至反应物溶胀、溶解后，将其搅拌冷却至室温；
(2)将癸氧喹酯加入上述步骤(1)所得的溶液中，搅拌；
(3)向步骤(2)所得混合液中加入润湿剂后，搅拌均匀；
(4)将步骤(3)所得混合液经高速剪切机剪切10-30min后，加入喷雾干燥机干燥得固体粉末；
(5)将填充辅料与十二烷基硫酸钠混合均匀，粉碎过200目筛，与步骤(4)的固体粉末混合均匀，得癸氧喹酯干混悬剂；
所述癸氧喹酯、聚乙二醇、泊洛沙姆188、助悬剂、润湿剂与水的质量比为1-10：5-15：1：0.5-10：0.5-5：50-300。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高速剪切机的转速为10000-28000rpm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥机的设置参数为进风温度160℃-180℃，出风温度80℃-90℃，蠕动泵转速140rpm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和黄原胶中的一种或两种以上组合。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠为中粘度的羧甲基纤维素钠；
所述羟丙基甲基纤维素为低粘度的羟丙基甲基纤维素。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、Span20、硬脂酸聚烃氧(40)酯、吐温80和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或两种以上组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述填充辅料选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糊精和乳糖中的一种或两种以上组合。
9.根据权利要求1-8中任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中所加十二烷基硫酸钠的质量占所得癸氧喹酯干混悬剂总质量的4％-6％，所述填充辅料加入量根据实际需要的癸氧喹酯含量进行添加。
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