CN113197849A - 含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的混悬注射剂及其制备方法 - Google Patents
含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的混悬注射剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂，其中还包含：药学上可接受的硅油、卵磷脂、金属离子络合剂、正丁醇、聚维酮、水，以及可选的pH调节剂。该注射剂稳定，安全性好，生物利用度高，可同时用于防治动物的球虫感染和缺铁性贫血。
Description
技术领域
本发明属于兽用药物技术领域，具体涉及一种含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的混悬注射剂及其制备方法，适用于同时防治动物的球虫病和铁缺乏状态。
背景技术
球虫病和缺铁性贫血作为现代畜牧养殖业过程中频繁出现的动物性疾病，在幼龄动物中多发，其发病率高、病情加重迅速，严重影响动物的生长发育，甚至造成死亡。
仔猪出生时的铁储存量(40～50mg)以及在哺乳期从母乳中获得的铁(约1mg/d)非常有限，这导致了仔猪在出生后第一周内容易处于缺铁状态。临床上主要采用肌肉注射补铁或者母猪间接补饲铁剂，由于母猪补饲的补铁量有限，养殖户多采用肌肉注射的方式对仔猪进行补铁。
由于球虫病也多发于幼龄阶段，临床通常在完成补铁后2～3天内再次捕捉仔猪，口服给予市售抗球虫药物。
这种单病单治的模式给养殖户带来了巨大工作量，并且增加了药物成本，同时给动物带来巨大压力，影响动物正常生长发育，最终会影响到养殖经济收益。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的混悬注射剂，该注射剂，稳定性高，安全性好，生物利用度高，治疗效果好。
具体地，本发明涉及一种含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂，其中还包含：药学上可接受的硅油(例如西甲硅油、二甲硅油、聚醚硅油)、卵磷脂、金属离子络合剂、正丁醇、聚维酮、水，以及可选的pH调节剂。
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，所述的药学上可接受的硅油为西甲硅油、二甲硅油、聚醚硅油或其任意组合。
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，所述pH调节剂包括选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种。
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明所述乙二胺四乙酸的药学上可接受的盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸铁钠或其任意组合。
在某些实施方案中，本发明所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
在某些实施方案中，本发明所述注射液的pH值为3～8，优选为5～7。
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
在某些实施方案中，本发明所述的注射剂中，各组分的含量为：
本发明还涉及制备本发明所述含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂的方法，包括：
分1～5次向适量水中投入葡庚糖酐铁，在60～80℃条件下，以3000～6000转/分(例如4000～5000转/分)的转速搅拌，得到初始溶液I；
向初始溶液I投入处方量的乙二胺四乙酸二钠、聚维酮，搅拌、溶解，得到混合溶液II；
向混合溶液II中加入处方量的正丁醇和卵磷脂，50～70℃条件下搅拌至完全溶解，得到混悬液III，冷却；
向混悬液III中投入将处方量的药学上可接受的硅油、帕托珠利，以3000～6000转/分(例如4000～5000转/分)的转速搅拌，得到混悬液IV；
向混悬液IV中投入pH调节剂调节混悬液IV的pH值为3～8，以3000～6000转/分(例如4000～5000转/分)的转速搅拌，得到最终混悬液V。
在某些实施方案中，本发明所述的制备含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂的方法，其中分2～4次向适量水中投入葡庚糖酐铁。
在某些实施方案中，本发明所述的制备含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂的方法，其中向混悬液IV中投入pH调节剂调节混悬液IV的pH值为5～7。
在某些实施方案中，本发明所述的制备含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂的方法，其中向混悬液III中投入处方量的药学上可接受的硅油、帕托珠利，在3000～6000转/分下搅拌，并控制温度20～30℃，得到混悬液IV。
本发明还涉及所述的含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂在制备用于预防和/或治疗动物(例如猪)球虫病和/或缺铁性贫血和/或铁缺乏状态的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明所述的水为注射用水，优选为符合中国兽药典制药用水项下规定的注射用水。
本发明中单位“w/v％”表示质量体积百分比，指100mL混悬注射液中所含有的溶质的克数(g)，例如“帕托珠利的含量为1w/v％”是指100mL混悬注射剂中含有1g帕托珠利。
本发明中术语“约”应理解为在指定数值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。
本发明中术语“药学上可接受的硅油”是指在室温下保持液体状态的线型聚硅氧烷产品，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。药学上可接受的硅油的实例包括但不限于西甲硅油、二甲硅油、聚醚硅油等。
本发明中术语“适量”是指适宜的数量，可以为零也可以是除零意外的任何数值，例如混悬注射剂中pH调节剂的含量为适量是指所含pH调节剂的量能够使混悬注射剂的pH值达到目标要求(例如3～8，优选为5～7)，若混悬注射剂的pH值在不加入pH调节剂时已达到目标要求(例如3～8，优选为5～7)，则pH调节剂的含量为零。
本发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的优点包括以下一个或多个：
1)本发明的提供的含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂为帕托珠利与葡庚糖酐铁的复方制剂，可同时适用于防治球虫和仔猪缺铁，只需一次给药就可同时防治两种疾病，既减少了给药工作量又降低了药用成本，并且还减少动物的应激反应，改善动物福利。
2)本发明的提供的含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂稳定性好，具有较好的粘度与沉降比。帕托珠利的水溶性差，其制剂易发生粒子沉降现象。仅通过调整聚维酮和卵磷脂的比例难以解决制剂中药物粒子的沉降问题。本发明通过在制剂中添加正丁醇，解决了制剂的稳定性问题。
3)水性混悬液在使用前一般都需要进行一定程度的振摇，使沉降的药物粒子重新再体系中均匀分散。但在振摇过程中水性混悬液极易产生泡沫，尤其是帕托珠利类的三嗪酮类化合物更容易产生大量泡沫，除影响外观外，还会影响注射器给药剂量的准确性，以及可能在注射时注射空气气泡造成气体栓塞的风险。本发明的提供的含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂在震荡摇晃过程中不易产生泡沫，有利于临床使用并降低注射空气的风险。
4)本发明的提供的含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂中游离铁含量低，避免动物多次肌肉注射后导致游离铁蓄积造成的中毒、过敏等一系列副作用。
5)本发明的提供的含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂相对于传统口服给药，起效快，生物利用度高。此外，给药剂量准确。
具体实施方式
下面结合本发明的具体实施例来进一步说明本发明的实质性内容，应理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用原料未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
虽然以下实施例中所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，下面实施例中所用的材料和操作方法是本领域公知的。
下列实施例中：
所用二甲硅油购自购自山西锦阳药用辅料有限公司，批号20191011。
所用卵磷脂购自西安晋湘药用辅料有限公司，批号180602。
所用帕托珠利来自湖北龙翔药业科技股份有限公司，CAS：69004-04-2。
所用葡庚糖酐铁购自湖北巨胜科技有限公司，CAS：57680-55-4。
所用注射用水符合中国兽药典制药用水项下规定的注射用水。
实施例1包含帕托珠利和葡庚糖酐铁的混悬注射剂1的制备
1、处方组成：
2、制备方法：
S1、取适量注射用水至配液罐内，分2～4次投入处方量的葡庚糖酐铁，全部投入后在60～80℃条件下，用高剪切乳化机在4000～5000转/分下搅拌30min，得到初始溶液I，冷却备用；
S2、向初始溶液I中投入处方量的乙二胺四乙酸二钠、聚维酮，充分搅拌、溶解，得到混合溶液II；
S3、向混合溶液II中加入处方量的正丁醇和卵磷脂，50～70℃加热搅拌至完全溶解，得到混悬液III，冷却备用；
S4、向混悬液III中投入将处方量的二甲硅油、帕托珠利，用高剪切乳化机在4000～5000转/分下搅拌30min，控制温度20～30℃，得到混悬液IV；
S5、向上述混悬液IV中投入pH调节剂(枸橼酸和枸橼酸钠)调节混悬液IV的pH值为5～7，再以高剪切乳化机在4000～5000转/分下搅拌30min，得到最终混悬液V。
实施例2包含帕托珠利和葡庚糖酐铁的混悬注射剂2的制备
1、处方组成：
2、制备方法同实施例1。
实施例3包含帕托珠利和葡庚糖酐铁的混悬注射剂3的制备
1、处方组成：
2、制备方法同实施例1。
实施例4包含帕托珠利和葡庚糖酐铁的混悬注射剂4的制备
1、处方组成：
2、制备方法同实施例1。
实施例5包含帕托珠利和葡庚糖酐铁的混悬注射剂5的制备
1、处方组成：
2、制备方法同实施例1。
实施例6包含帕托珠利和葡庚糖酐铁的混悬注射剂6的制备
1、处方组成：
2、制备方法同实施例1。
实验例1理化性质检验
为测定所制备的混悬注射剂的性质，对其粘度、沉降体积比和粒度分布进行检测。选择实施例1～6中所制备的混悬注射剂进行以下测试：
1)粘度检测：使用转子型旋转粘度计(数字粘度计，SNB-2)测量混悬注射剂粘度，旋转1号转子，转速设为30rpm，平行测量3次计算平均值作为参考；
2)沉降体积比检测：参照药典方法，用具塞量筒量取混悬注射剂50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按沉降体积比＝H/H0计算。
根据上述方法测得的制剂参数如表1所示。
表1粘度和沉降体积比测试结果
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 粘度/mPas | 73.1 | 42.3 | 85.4 | 84.4 | 65.7 | 74.2 |
| 沉降体积比 | 0.97 | 0.52 | 0.98 | 0.98 | 0.96 | 0.98 |
从上述实验结果看，未添加正丁醇的实施例2的制剂粘度较小，在静置期间药物沉降明显，不符合兽药标准要求，制剂稳定性差；实施例1、3、4、5和6的制剂在静置期间内药物沉降比均大于0.9，说明分散性良好，提示使用正丁醇可明显改善了帕托珠利的沉降，提高了制剂稳定性。
实验例2稳定性实验
按照《兽药稳定性试验技术规范》的要求，另取实施例1～6所制备的混悬注射剂产品进行稳定性加速试验。试验条件：将上述实施例的制剂样品置于40±2℃/RH 75±5％的恒温箱内，于第1、3、6个月分别取样，观察性状并用HPLC法测定帕托珠利的含量。
帕托珠利含量的测定方法：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(v/v＝45:55)为流动相，检测波长为254nm，理论板数按帕托珠利峰计算应不低于3000。
测定法：取样品适量，精密称定，加乙腈定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录谱图至主峰保留时间2倍，另取帕托珠利对照品同法测定。另取样品，同时测定其相对密度，将供试品质量换算成毫升数，按照外标法以峰面积计算，即得。
试验结果如下表2所示。
表2加速稳定性实验结果
从上述实验结果看，实施例1、3、5的产品在加速稳定性试验期内，性状均未发生变化，沉降比均大于0.9，说明分散性良好，含量亦未见明显变化，各项指标均符合要求，说明本品稳定性良好。
实验例3游离铁检测
参考2015版中国兽药典中“右旋糖酐铁”项下游离铁检查方法。分别取实施例1、6制备的混悬注射剂0.7ml，实施例2制备的混悬注射剂1ml，实施例3制备的混悬注射剂0.4ml，实施例5制备的混悬注射剂0.9ml(均约相当于葡庚糖酐铁0.1g左右)，置50ml纳氏比色管中，加水10ml振摇使溶解，加标准铁贮备液1.0ml、硫氰酸钾溶液(取硫氰酸钾15g，置100ml量瓶中，加水约50ml溶解后，加丙酮15ml，用水稀释至刻度，摇匀)15ml与丙酮24ml，摇匀，静置，观察上清液的颜色。如显色，与标准铁贮备液3.0ml同法制成的对照液比较，不得更深(0.2％)。
根据上述方法观察的颜色变化如下：
表1颜色观察结果
从上述实验结果看，相比于添加极少量乙二胺四乙酸二钠的实施例2的产品出现血红色，实施例1、3、5、6的产品未出现明显颜色变化，说明游离铁得到控制；相比于实施例2，实施例4由于同时增大了活性铁的含量导致游离铁水平较高，但仍可通过乙二胺四乙酸二钠进行控制。上述结果表明，本发明制剂中使用乙二胺四乙酸二钠可明显降低游离铁含量，减少注射过程中的不良反应风险。
实验例3气泡性能评价
分别选取实施例1～6制备的混悬注射剂样品适量，装入带有刻度的试管中，将所述试管分别剧烈振摇30秒，在振摇后即刻、1min、3min、5min和10min时间点处测量形成的泡沫高度，结果如下：
表2气泡性能评价
上述实验显示，不加或添加极少量二甲硅油的实施例2、5、6的样品在震荡过程中产生的气泡消散时间长，不利于临床使用；实施例1、3、4的样品中通过添加西甲硅油能够抑制注射剂振摇过程中泡沫的产生，并加速泡沫消失，有利于临床使用并降低注射空气的风险。
实验例4抗球虫作用评价
选择球虫感染的3日龄仔猪(体重约为3～4公斤)为对象，共3组，每组10头。一组动物口服饮用水作为空白组，一组动物口服托曲珠利(Baycox 5％口服混悬液，拜耳，按说明给药，给药一次，每公斤体重给药20mg)作为对照组，另外一组肌肉注射1.5ml实施例4的混悬注射剂，注射一次进行治疗，观察每组仔猪卵囊排泄情况，采用Mann-whitney U检验对不同组间的卵囊排泄情况进行定量评价；在给药后不同时间点上对实施例组和对照组的仔猪进行取血，测定药物的血清浓度(检测方法可参考沈佳晨,霍浩远,全家兴,et al.HPLC法测定猪血浆中帕托珠利的方法学建立[J].中国兽药杂志,2019)。给药当天记为第一天，前一天记为给药第0天。实验结果见表5和表6。
表3仔猪卵囊排泄百分率(％)
| 给药后天数 | 空白组 | 对照组 | 实施例4组 |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 1 | 100 | 85 | 80 |
| 3 | 100 | 60 | 52 |
| 5 | 100 | 37 | 24 |
| 7 | 100 | 14 | 10 |
| 9 | 65 | 7 | 0 |
| 11 | 30 | 0 | 0 |
表4药代动力学测试结果
上述结果显示，相对比市售托曲珠利制剂，通过注射给予实施例4的产品的仔猪在第9天就已检测不到球虫，且注射给药不通过肝脏代谢，能够快速起效，达峰时间(Tmax)为24小时，而对照组的达峰时间(Tmax)为146小时。另外，本发明实施例4的产品最大血药浓度(Cmax)也显著高于对照组，药物的生物利用度(AUCinf)也显著高于对照组。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (11)
1.一种含有葡庚糖酐铁和帕托珠利的注射剂，其中还包含：
药学上可接受的硅油(例如西甲硅油、二甲硅油、聚醚硅油)、卵磷脂、金属离子络合剂、正丁醇、聚维酮、注射用水，以及可选的pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其中各组分的含量为：
3.根据权利要求2所述的注射剂，其中各组分的含量为：
4.根据权利要求3所述的注射剂，其中各组分的含量为：
5.根据权利要求1所述的注射剂，其中各组分的含量为：
6.根据权利要求1至5任一项所述的注射剂，其中所述pH调节剂包括选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1至6任一项所述的注射剂，其中所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐，
例如所述乙二胺四乙酸的药学上可接受的盐选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、乙二胺四乙酸铁钠或其任意组合，
优选地，所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
8.根据权利要求1至6任一项所述的注射剂，所述注射液的pH值为3～8，优选为5～7。
9.一种制备权利要求1至8任一项所述的注射剂的方法，包括：
分1～5次向适量水中投入葡庚糖酐铁，在60～80℃条件下，以3000～6000转/分(例如4000～5000转/分)的转速搅拌，得到初始溶液I；
向初始溶液I投入处方量的乙二胺四乙酸二钠、聚维酮，搅拌、溶解，得到混合溶液II；
向混合溶液II中加入处方量的正丁醇和卵磷脂，50～70℃条件下搅拌至完全溶解，得到混悬液III，冷却；
向混悬液III中投入将处方量的药学上可接受的硅油、帕托珠利，以3000～6000转/分(例如4000～5000转/分)的转速搅拌，得到混悬液IV；
向混悬液IV中投入pH调节剂调节混悬液IV的pH值为3～8，以3000～6000转/分(例如4000～5000转/分)的转速搅拌，得到最终混悬液V。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于以下i)至iii)中的一项或多项：
i)分2～4次向适量水中投入葡庚糖酐铁；
ii)向混悬液III中投入处方量的药学上可接受的硅油、帕托珠利，在3000～6000转/分下搅拌，并控制温度20～30℃，得到混悬液IV；
iii)向混悬液IV中投入pH调节剂调节混悬液IV的pH值为5～7。
11.权利要求1-8任一项所述的注射剂在制备用于预防和/或治疗动物(例如猪)球虫病和/或缺铁性贫血和/或铁缺乏状态的药物中的用途。
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