CN116407493A - 地西泮注射液及其制备方法 - Google Patents

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CN116407493A CN202111676109.3A CN202111676109A CN116407493A CN 116407493 A CN116407493 A CN 116407493A CN 202111676109 A CN202111676109 A CN 202111676109A CN 116407493 A CN116407493 A CN 116407493A
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Abstract

本发明提供了一种地西泮注射液及其制备方法，涉及医药制剂领域。地西泮注射液包括如下重量体积比的组分：0.1％‑0.5％地西泮、50％‑60％丙二醇、乙醇、苯甲醇和注射用水。本发明提供的地西泮注射液处方更简单，不需要添加特殊辅料即有很好的稳定性，在稳定性放置过程中溶液澄清、无析出，总杂和其中的杂质D和参比制剂相比增加缓慢，满足中国药典的颜色和有关物质限度要求。其过敏性、溶血性及局部刺激性均不劣于参比制剂。

Description

地西泮注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，尤其是涉及一种地西泮注射液及其制备方法。
背景技术
地西泮(Diazepam)，俗称安定，是一种苯二氮卓类药物，具有抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、失眠、肌肉痉挛及部分癫痫症。地西泮无臭，味微苦，几乎不溶于水(l:400)，可溶于乙醇(l:12)，易溶于氯仿(l:2)和丙酮，在乙醚中的溶解度为l：40。
地西泮注射液最早由罗氏于1966年上市，其处方包括：地西泮、丙二醇、乙醇、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠和注射用水。地西泮分子中有个内酰胺环，它在酸性或碱性条件下(尤其在加热条件下)，易水解而开环，部分生成苯胺类化合物，主要降解产物是2-甲氨基-5-氯二苯酮(杂质D)。当杂质D的浓度超过0.2％时，溶液呈黄绿色，随着杂质D的增加，颜色变深，致使制剂在灭菌后颜色超过中国药典的规定，且在稳定性放置过程中有关物质增加较快。
中国药典2020版针对地西泮注射液，在性状中规定本品为几乎无色至黄绿色的澄明液体；在检查中规定本品颜色与黄绿色6号标准比色液相比不得更深；在有关物质中规定各杂质峰面积的和不得大于0.5％。这充分说明，为了保证地西泮注射液的质量，控制注射液的颜色和有关物质具有实际意义。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种地西泮注射液及其制备方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种地西泮注射液，包括如下重量比的组分：地西泮和丙二醇的重量比为(0.1-0.5)：(50-60)。
进一步的，包括如下重量体积比的组分：0.1％-0.5％地西泮、50％-60％丙二醇、乙醇、苯甲醇和注射用水。
进一步的，所述的地西泮注射液包括如下重量体积比的组分：0.1％-0.5％地西泮、50％-60％丙二醇、5％-10％乙醇、1％-2％苯甲醇和余量的注射用水。
进一步的，所述的地西泮注射液中所述丙二醇的重量体积比为50％-55％。
进一步地，所述的地西泮注射液包括如下重量体积比的组分：0.1％-0.5％地西泮、50％-55％丙二醇、8％-10％乙醇、1％-1.8％苯甲醇和余量的注射用水。
进一步地，所述的地西泮注射液中所述丙二醇的重量体积比为50％。
进一步的，所述的地西泮注射液包括如下重量体积比的组分：0.5％地西泮、50％丙二醇、9％乙醇、1.57％苯甲醇和余量的注射用水。
进一步的，所述的地西泮注射液的pH值为6.3～6.7。
进一步的，所述的地西泮注射液的pH值为6.5。
进一步地，所述的地西泮注射液中不包含苯甲酸、苯甲酸钠。
需要说明的是，本发明所限定的乙醇用量均为95％乙醇用量。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种地西泮注射液的制备方法，包括如下步骤：将苯甲醇、地西泮、乙醇和丙二醇混合，加入处方量95％-98％的充入氮气的注射用水，调节pH值至6.3～6.7，之后加入充入氮气的注射用水至全量，得到地西泮注射液。
进一步的，包括如下步骤：先将地西泮加入苯甲醇中，然后依次加入乙醇和丙二醇，加入处方量95％-98％的充入氮气的注射用水，调节pH值至6.3～6.7，之后加入充入氮气的注射用水至全量，得到地西泮注射液。
本发明通过优选原辅料的加料顺序，可加快地西泮的溶解速度，并且可进一步提升产品的稳定性，保证产品的质量。
进一步的，采用酸或碱调节pH值。
进一步的，采用盐酸或氢氧化钠调节pH值。
进一步的，调节pH值至6.5。
进一步的，所述充入氮气的注射用水控制氧含量在0.5mg/L以下。
进一步的，所述充入氮气的注射用水的温度控制在30℃～60℃。
进一步的，所述充入氮气的注射用水的温度控制在45℃。
进一步的，配制充入氮气的注射用水时将注射用水的温度控制在70-80℃，充入氮气。
进一步的，加入充入氮气的注射用水至全量后，将药液经2μm滤芯过滤。
进一步的，过滤后灌装，在121℃条件下保持10-13分钟进行灭菌。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的地西泮注射液处方更简单，不需要添加特殊辅料即有很好的稳定性，在稳定性放置过程中溶液澄清、无析出，总杂和其中的杂质D和参比制剂相比增加缓慢，满足中国药典的颜色和有关物质限度要求。其过敏性、溶血性及局部刺激性均不劣于参比制剂。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明各实施例、对照实施例涉及的原辅料均来自同一批号。
实施例1
Figure BDA0003452016060000041
实施例1-1至1-3提供的地西泮注射液的制备方法如下：
(1)在不锈钢桶中加入处方量的苯甲醇，再加入处方量的地西泮，搅拌至目视澄清后转移至稀配罐中，称取处方量的乙醇分2次润洗不锈钢桶后转移至稀配罐，然后加入丙二醇，搅拌转速为550r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在70℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至30℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的95％；
(4)测试pH值，用0.02mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调至pH值至6.3；
(5)补加充氮的注射用水至全量；
(6)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持13分钟进行灭菌。
实施例1-4至1-6提供的地西泮注射液的制备方法如下：
(1)在不锈钢桶中加入处方量的苯甲醇，再加入处方量的地西泮，搅拌至目视澄清后转移至稀配罐中，称取处方量的乙醇分3次润洗不锈钢桶后转移至稀配罐，然后加入丙二醇，搅拌转速为560r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在75℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至45℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的98％；
(4)测试pH值，用0.02mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调至pH值至6.5；
(5)补加充氮的注射用水至全量；
(6)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持12分钟进行灭菌。
实施例1-7至1-8提供的地西泮注射液的制备方法如下：
(1)在不锈钢桶中加入处方量的苯甲醇，再加入处方量的地西泮，搅拌至目视澄清后转移至稀配罐中，称取处方量的乙醇分5次润洗不锈钢桶后转移至稀配罐，然后加入丙二醇，搅拌转速为600r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在80℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至60℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的96％；
(4)测试pH值，用0.02mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调至pH值至6.7；
(5)补加充氮的注射用水至全量；
(6)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持10分钟进行灭菌。
实施例2
实施例2-1
实施例2-1提供的地西泮注射液参照实施例1-5的投料量，制备方法如下：
(1)在稀配罐中加入处方量的地西泮、苯甲醇、乙醇和丙二醇，搅拌转速为560r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在75℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至45℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的98％；
(4)测试pH值，用0.02mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调至pH值至6.5；
(5)补加充氮的注射用水至全量；
(6)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持12分钟进行灭菌。
实施例2-2
实施例2-2提供的地西泮注射液参照实施例1-5的投料量，制备方法如下：
(1)在不锈钢桶中加入处方量的苯甲醇、乙醇，再加入处方量的地西泮，搅拌至目视澄清后转移至稀配罐中，然后加入丙二醇，搅拌转速为560r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在75℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至45℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的98％；
(4)测试pH值，用0.02mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调至pH值至6.5；
(5)补加充氮的注射用水至全量；
(6)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持12分钟进行灭菌。
对照实施例1
对照实施例1-1
成分 投料量
地西泮 10g
丙二醇 828g
95％乙醇 180g
苯甲醇 31.4g
苯甲酸 5g
苯甲酸钠 95g
注射用水加至 2000mL
本对照实施例为市售购买的罗氏公司的Valium，规格为10mg/2mL(参比制剂)。
对照实施例1-2
Figure BDA0003452016060000071
Figure BDA0003452016060000081
制备方法：
(1)在不锈钢桶中加入处方量的苯甲醇，再加入处方量的地西泮，搅拌至目视澄清后转移至稀配罐中，称取处方量的乙醇分3次润洗不锈钢桶后转移至稀配罐，然后加入丙二醇，搅拌转速为560r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在75℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至45℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的30％；
(4)向(3)中加入处方量的苯甲酸和苯甲酸钠；
(5)补加充氮的注射用水至全量；
(6)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持12分钟进行灭菌。
对照实施例1-3
成分 投料量
地西泮 10g
丙二醇 852.8g
95％乙醇 180g
苯甲醇 31.4g
烟酰胺 50g
氢氧化钠或盐酸(g) 适量
注射用水加至 2000mL
制备方法：
(1)在不锈钢桶中加入处方量的苯甲醇，再加入处方量的地西泮，搅拌至目视澄清后转移至稀配罐中，称取处方量的乙醇分3次润洗不锈钢桶后转移至稀配罐，然后加入丙二醇，搅拌转速为560r/min；
(2)在浓配罐中加入注射用水，注射用水温度保持在75℃，充氮气至溶解氧小于0.5mg/L，保持充氮状态，并将注射用水降温至45℃，备用；
(3)向稀配罐中加入充氮的注射用水至总配制量的30％；
(4)向(3)中加入处方量的烟酰胺；
(5)测试pH值，用0.02mol/L氢氧化钠溶液或盐酸调至pH值至6.5；
(6)补加充氮的注射用水至全量；
(7)将药液经2μm滤芯过滤，灌装后在121℃条件下保持12分钟进行灭菌。
对照实施例1-4
成分 投料量
地西泮 10g
丙二醇 960g
95％乙醇 180g
苯甲醇 31.4g
氢氧化钠或盐酸(g) 适量
注射用水加至 2000mL
制备方法：参照实施例1-5的制备方法。
对照实施例1-5
Figure BDA0003452016060000091
Figure BDA0003452016060000101
制备方法：参照实施例1-5的制备方法。
试验例1稳定性试验
考察实施例1-1至1-8及对照实施例1-1至1-5提供的地西泮注射液6个月加速试验(40℃±2℃，RH 75％±5％)以及室温放置24个月的稳定性。颜色检测：取本品与黄绿色6号标准比色液(通则0901第一法)比较。有关物质：照高效液相色谱法(通则0512)测定。结果见表1-3。
表1地西泮注射液0时稳定性数据
Figure BDA0003452016060000102
注：对照实施例1-1为参比制剂，因无法获得0时的稳定性数据，以参比制剂出厂11个月的数据计。
表2地西泮注射液6个月加速试验时稳定性数据
Figure BDA0003452016060000111
表3地西泮注射液24个月稳定性数据
Figure BDA0003452016060000112
Figure BDA0003452016060000121
结果表明，本发明提供的地西泮注射液，颜色明显较好，总杂含量及其中的杂质D含量增加均较为缓慢，明显优于各对照实施例，符合国家药典标准的规定。
试验例2过敏性、溶血性及局部刺激性试验
2.1刺激性
Figure BDA0003452016060000122
Figure BDA0003452016060000131
刺激性试验结果见表4-5。
表4高浓度刺激性试验结果
Figure BDA0003452016060000132
表5低浓度刺激性试验结果
Figure BDA0003452016060000133
结果表明，高浓度组中本发明实施例1-5病变程度有所恢复，对照实施例1-1未恢复；末次给药21天后本发明实施例1-5的刺激性更小；低浓度组中本发明实施例1-5和对照实施例1-1病变程度未见差异；末次给药21天后本发明实施例1-5和对照实施例1-1均无刺激性。此外，本发明提供的实施例1-1、1-2、1-3、1-4、1-6、1-7、1-8、2-1和2-2的刺激性与实施例1-5具有相似的效果，在此不在赘述。
2.2过敏性
Figure BDA0003452016060000134
/>
Figure BDA0003452016060000141
过敏性试验结果见表6-7。
表6高浓度过敏性试验结果
Figure BDA0003452016060000142
表7低浓度过敏性试验结果
Figure BDA0003452016060000151
结果表明，高浓度组与低浓度组中本发明提供的实施例1-5和对照实施例1-1豚鼠全身主动过敏反应为阴性。此外，本发明提供的实施例1-1、1-2、1-3、1-4、1-6、1-7、1-8、2-1和2-2的过敏反应与实施例1-5具有相似的效果，在此不在赘述。
2.3体外溶血
Figure BDA0003452016060000152
体外溶血试验结果见表8-11。
表8高浓度体外溶血试验结果
Figure BDA0003452016060000161
表9低浓度体外溶血试验结果
Figure BDA0003452016060000162
表10高浓度兔红细胞体外溶血试验酶标仪测定结果
Figure BDA0003452016060000163
表11低浓度兔红细胞体外溶血试验酶标仪测定结果
Figure BDA0003452016060000171
结果表明，高浓度组中本发明提供的实施例1-5和对照实施1-1例均产生体外溶血，但未见红细胞凝聚反应；低浓度组中本发明提供的实施例1-5和对照实施例1-1均无体外溶血且无红细胞凝聚反应。此外，本发明提供的实施例1-1、1-2、1-3、1-4、1-6、1-7、1-8、2-1和2-2的体外溶血与实施例1-5具有相似的效果，在此不在赘述。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种地西泮注射液，其特征在于，包括如下重量比的组分：地西泮和丙二醇的重量比为(0.1-0.5)：(50-60)。
2.如权利要求1所述的地西泮注射液，其特征在于，包括如下重量体积比的组分：0.1％-0.5％地西泮、50％-60％丙二醇、乙醇、苯甲醇和注射用水。
3.如权利要求1或2所述的地西泮注射液，其特征在于，包括如下重量体积比的组分：0.1％-0.5％地西泮、50％-60％丙二醇、5％-10％乙醇、1％-2％苯甲醇和余量的注射用水。
4.如权利要求3所述的地西泮注射液，其特征在于，包括如下重量体积比的组分：0.1％-0.5％地西泮、50％-55％丙二醇、8％-10％乙醇、1％-1.8％苯甲醇和余量的注射用水。
5.如权利要求1、2或4任一项所述的地西泮注射液，其特征在于，包括如下重量体积比的组分：0.5％地西泮、50％丙二醇、9％乙醇、1.57％苯甲醇和余量的注射用水。
6.如权利要求5所述的地西泮注射液，其特征在于，所述地西泮注射液的pH值为6.3～6.7。
7.如权利要求1、2、4或6任一项所述的地西泮注射液，其特征在于，所述的地西泮注射液中不包含苯甲酸、苯甲酸钠。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的地西泮注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：将苯甲醇、地西泮、乙醇和丙二醇混合，加入处方量95％-98％的充入氮气的注射用水，调节pH值至6.3～6.7，之后加入充入氮气的注射用水至全量，得到地西泮注射液。
9.根据权利要求8所述的地西泮注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：先将地西泮加入苯甲醇中，然后依次加入乙醇和丙二醇，加入处方量95％-98％的充入氮气的注射用水，调节pH值至6.3～6.7，之后加入充入氮气的注射用水至全量，得到地西泮注射液。
10.根据权利要求8或9所述的地西泮注射液的制备方法，其特征在于，所述充入氮气的注射用水控制氧含量在0.5mg/L以下；所述充入氮气的注射用水的温度控制在30℃～60℃。
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