CN117530920A - 一种头孢噻呋复方注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了头孢噻呋复方注射液及其制备方法，属于药物制剂领域，其特征在于：由以下重量百分比的原料配制而成：头孢噻呋原料药5～10％、酮洛芬5～10％、水性复配剂10～20％、抗氧化剂2～8％，余量为注射用水。本发明的有益效果是：酮洛芬不仅可以作为pH调节剂，还能够增大头孢噻呋的溶解度；甘氨酸不仅可以作为抗氧化剂，还能作为pH调节剂及营养增补剂，充分发挥了药用辅料的功能，通过特定组分的配比形成一种特有的水性复配剂，用于头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在水溶性体系溶解这一特定目的，解决了头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在水溶性体系中不溶的问题，解决了头孢噻呋药物只能使用现配或只能使用混悬液或无法解决沉降的问题。
Description
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，更具体地涉及头孢噻呋复方注射液及其制备方法。
背景技术：
头孢噻呋(Ceftiofur)又名塞得福，用于动物疾病的治疗。头孢噻呋吸收迅速，生物利用度高；与体内蛋白质结合率高，形成库存杀菌力，半衰期长，药效持久；与其他抗生素相比，该药的独特之处在于药物在感染组织中的含量比非感染组织中高2～4倍，呈有目标的集中分布，发挥杀菌作用。
目前我国批准的制剂有头孢噻呋可溶性粉和混悬注射液，这些产品均为治疗动物疾病发挥了应有的作用。然而由于上述制剂的有效血药浓度维持时间大都在24-32小时之间，临床治疗时需要每日注射，给兽医的治疗工作带来不便，同时也造成了治疗动物的不适应性。
头孢噻呋有多种形式，包括头孢噻呋晶体、盐酸头孢噻呋和头孢噻呋钠盐，其中头孢噻呋钠盐易溶于水，溶解后稳定性差，注射需现用现配，且注射后半衰期短，需频繁给药；而头孢噻呋晶体、盐酸头孢噻呋难溶于水。目前关于头孢噻呋晶体和盐酸头孢噻呋水性注射液尚未见报道。
专利CN102341125A包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂提供的配制剂包括湿润剂或分散剂、防腐剂、絮凝剂或可在悬浮性增强剂和/或生物相容的油媒介物，进一步提供增加油性配制剂的可再悬浮性的方法。该配制剂的主要成分为油性辅料，粘度较大，成本较高。
专利CN103191057B头孢噻呋的水性悬浮注射液及其制备方法提供了一种头孢噻呋的水性悬浮液。其包含微粉化的头孢噻呋原料，溶于水的赋形剂，悬浮剂，助悬剂及注射用水。解决了头孢噻呋油性混悬液粘度普遍偏大，使用不方便的问题，但混悬液的沉降特性并未解决。
发明内容：
为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种头孢噻呋复方注射液及其制备方法，能够有效的：
解决头孢噻呋钠盐易溶于水，溶解后稳定性差，注射需现用现配，且注射后半衰期短，需频繁给药的问题；
解决头孢噻呋的水性悬浮液，油性辅料，粘度较大或者沉降问题。
本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：头孢噻呋复方注射液，其特征在于：由以下重量百分比的原料配制而成：头孢噻呋原料药5～10％、酮洛芬5～10％、水性复配剂10～20％、抗氧化剂2～8％，余量为注射用水。
进一步地，所述头孢噻呋原料药为头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋。
进一步地，所述水性复配剂为丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯的组合。
进一步地，所述丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯的质量比为(5-1)：(3-1)：(2-1)：1。
进一步地，所述抗氧化剂为甘氨酸。
一种头孢噻呋复方注射液的制备方法，采用头孢噻呋复方注射液的组分，其特征在于：包括以下步骤：
a.按照组分配比制备水性复配剂；
b.将头孢噻呋原料药加入上述溶液中，加热搅拌溶解完全，并继续加热搅拌复配一定时间后降至室温；
c.将上述溶液注入适量注射用水中；
d.将抗氧化剂加入上述溶液中，搅拌溶解完全；
e.将酮洛芬加入上述溶液中，搅拌溶解，pH值6.5～7.0，加入余量注射用水，搅拌均匀即得所述头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液。
进一步地，所述复配时间为30min～90min。
进一步地，所述复配温度为60～80℃。
本发明的有益效果是：
本发明提供一种头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液，其组分包含头孢噻呋原料药、酮洛芬、水性复配剂、抗氧化剂和注射用水。辅料来源广泛，价格便宜，可以大大节约成本；粘度小，方便抽取和注射；刺激性小，对牲畜的疼痛感更小。
不同于其它头孢噻呋的混悬液，本发明带来了一种头孢噻呋和酮洛芬的复方水溶性注射液，药效稳定不需要先用现配，填补了水性注射液的空白。其中酮洛芬不仅可以作为pH调节剂，还能够增大头孢噻呋的溶解度；甘氨酸不仅可以作为抗氧化剂，还能作为pH调节剂及营养增补剂，充分发挥了药用辅料的功能。
本发明提供的一种头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液的制备方法，通过特定组分的配比形成一种特有的水性复配剂，用于头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在水溶性体系溶解这一特定目的，解决了头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在水溶性体系中不溶的问题，促进了水溶性头孢噻呋复配注射的改进，解决了头孢噻呋药物只能使用现配或只能使用混悬液或无法解决沉降的问题。
附图说明：
附图1是本发明实施例1和对比例2配置样品状态图；
附图2是本发明对比例3配置样品状态图；
附图3是本发明对比例4配置样品状态图；
附图4是本发明对比例5配置样品状态图；
具体实施方式：
在本发明的描述中具体细节仅仅是为了能够充分理解本发明的实施例，但是作为本领域的技术人员应该知道本发明的实施并不限于这些细节。另外，公知的结构和功能没有被详细的描述或者展示，以避免模糊了本发明实施例的要点。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明的具体实施方式：
为了更好的理解本发明特以具体的实施例进行说明，值得强调的是该实施例的效果与本发明保护范围内的各种实施例，包括各自试剂及试剂的含量配比无实质性差异，均能够实现本发明所描述的效果及解决上述问题，其他组合在此不做累述；
实施例1：
制备方法：步骤一，按照组分配比将丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯进行复配制成水性复配剂；
步骤二，将处方量头孢噻呋自由酸加入上述水性复配剂中，加热至80℃，至头孢噻呋自由酸搅拌溶解完全并继续加热搅拌复配30min后降至室温；
步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中；
步骤四，将甘氨酸加入上述溶液中，搅拌溶解完全；
步骤五，将酮洛芬加入上述溶液中，搅拌溶解，pH值6.5～7.0，加入余量注射用水，搅拌均匀即得所述头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液。
实施例2：
制备方法同实施例1。
实施例3：
制备方法同实施例1。
样品强光照射5000±500Lux试验结果见下表1：
表1.样品光照试验检测结果
从表1的实验结果可以看出，应用本发明实施例1-3提供的组分和配比制成的头孢噻呋酮洛芬注射液，其在强光照射下样品质量稳定。且实施例2有关物质、pH值、酮洛芬含量、头孢噻呋含量较实施例1及实施例3变化较小。故组分配比为实施例2时，样品质量更为稳定。
特别以实施例样品加速40±2℃、RH75±5％试验结果见下表2：
表2.样品加速试验检测结果
从表2的实验结果可以看出，实施例2样品加速条件下放置6个月，pH值、有关物质、酮洛芬和头孢噻呋含量等质量指标均合格，且样品各质量指标变化浮动较小，说明运用该处方工艺制得的头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液稳定可行。
为了更加直观的展现本发明的工艺优势，特以本发明采用相同工艺采用替换的方法进行对比，
对比例1：
制备方法同实施例1，所不同的是：本对比例的制备过程中，将头孢噻呋原料药替换成头孢噻呋钠；
样品室温(25±2℃)放置24h后，样品结果见下表3：
表3.样品放置24h检测结果
从表3的实验结果可以看出，使用头孢噻晶体为原料药制备的头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液，样品室温(25±2℃)放置24h后，有关物质、含量、pH值无变化；使用头孢噻呋钠为原料药制备的头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液，样品室温(25±2℃)放置24h后，有关物质大幅度上升，头孢噻呋含量大幅度下降，pH值显著降低。
对比例2：
制备方法同实施例1，所不同的是：本对比例的制备过程中，将酮洛芬去掉；并且使用盐酸水溶液调节pH值6.5～7.0；
具体如下：
制备方法：步骤一，按照组分配比将丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯进行复配制成水性复配剂；
步骤二，将处方量头孢噻呋自由酸加入上述水性复配剂中，加热至80℃，至头孢噻呋自由酸搅拌溶解完全并继续加热搅拌复配30min后降至室温；
步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中；
步骤四，将甘氨酸加入上述溶液中，搅拌溶解完全；
步骤五，使用盐酸水溶液调节pH值6.5～7.0，加入余量注射用水，搅拌均匀即得所述头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液。
根据试验现象可知：
对比例2制备过程中，步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中后，头孢噻呋原料药有部分析出，直至最终制备完成后仍有部分原料药未溶解完全；而实施例1制备过程中，步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中后，头孢噻呋原料药也有部分析出，但是加入酮洛芬，直至最终制备完成后，原料药溶解完全，详见图1。
对比例3：
制备方法同实施例1，所不同的是：本对比例的制备过程中，将头孢噻呋原料药替换成头孢克肟；
对比例3的制备过程中，步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中后，头孢克肟有部分析出，直至最终制备完成后仍有部分原料药未溶解完全，见图2。
结合实施例1、对比例2及对比例3故可证明，其中酮洛芬不仅可以作为pH调节剂，还能够增大头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯的溶解度；
为了更加直观的展现本发明的水性复配剂的优势，特以本发明采用相同工艺采用替换的方法进行对比，
对比例4：
制备方法同实施例1，所不同的是：本对比例的制备过程中，将水性复配剂中的丙酮缩甘油替换成甘油；
对比例4制备过程中，步骤五，酮洛芬加入到上述溶液中不能完全溶解，制备出来的样品见下图3，
结合实施例1可知：使用本发明专利制备的水性复配剂有特定溶解作用，且能与酮洛芬协同作用，增大头孢噻呋的溶解度。
对比例5：
制备方法同实施例1，所不同的是：本对比例的制备过程中，将注射用水替换成丙二醇；
制备方法：步骤一，按照组分配比将丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯进行复配制成水性复配剂；
步骤二，将处方量头孢噻呋自由酸加入上述水性复配剂中，加热至80℃，至头孢噻呋自由酸搅拌溶解完全并继续加热搅拌复配30min后降至室温；
步骤三，将上述溶液注入适量丙二醇中；
步骤四，将甘氨酸加入上述溶液中，甘氨酸未能溶解完全；
步骤五，将酮洛芬加入上述溶液中，酮洛芬未能溶解完全，调节pH值6.5～7.0，加入余量丙二醇，搅拌均匀得到头孢噻呋和酮洛芬的混悬注射液。见下图4。
由对比例5与实施例1可知：使用丙二醇代替本发明专利中的注射用水，不能得到澄清的头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液，而只能得到头孢噻呋和酮洛芬的混悬注射液。
对比例6：
制备方法同实施例1，所不同的是：本对比例的制备过程中，所不同的是：未添加抗氧化剂-甘氨酸；
表4.样品高温试验检测结果
从表4的实验结果可以看出，对比例6未添加抗氧化剂-甘氨酸的样品高温60℃条件下放置10天较实施例1相比，单杂、总杂均明显增大，酮洛芬含量和头孢噻呋含量均明显降低。实施例1添加抗氧化剂的样品，样品质量较为稳定，未发生显著变化。
为了更加直观的展现本发明的复配条件的优势，特以本发明采用相同工艺采用替换的方法进行对比，
实施例4
制备方法：步骤一，按照组分配比将丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯进行复配制成水性复配剂；
步骤二，将处方量头孢噻呋自由酸加入上述水性复配剂中，加热至80℃，至头孢噻呋自由酸搅拌溶解完全并继续加热搅拌复配60min后降至室温；
步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中；
步骤四，将甘氨酸加入上述溶液中，搅拌溶解完全；
步骤五，将酮洛芬加入上述溶液中，搅拌溶解，pH值6.5～7.0，加入余量注射用水，搅拌均匀即得所述头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液。
实施例5
制备方法：步骤一，按照组分配比将丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯进行复配制成水性复配剂；
步骤二，将处方量头孢噻呋自由酸加入上述水性复配剂中，加热至70℃，至头孢噻呋自由酸搅拌溶解完全并继续加热搅拌复配60min后降至室温；
步骤三，将上述溶液注入适量注射用水中；
步骤四，将甘氨酸加入上述溶液中，搅拌溶解完全；
步骤五，将酮洛芬加入上述溶液中，搅拌溶解，pH值6.5～7.0，加入余量注射用水，搅拌均匀即得所述头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液。
样品强光照射5000±500Lux试验结果见下表5：
表5.样品光照试验检测结果
从表5的实验结果可以看出，实施例4加热温度80℃及加热复配时间在60min时及实施例5加热温度70℃及加热复配时间在60min时，样品质量较实施例2加热温度80℃及加热复配时间在30min时变化较大，单杂、总杂均明显增大，酮洛芬含量和头孢噻呋含量均明显降低。且光照10天的实验数据表明，实施例4在光照条件下最为敏感，实施例5次之，实施例2最为稳定。故加热时间定为80℃，复配时间定为30min。
综上所述：
本发明提供一种头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液，其组分包含头孢噻呋原料药、酮洛芬、水性复配剂、抗氧化剂和注射用水。辅料来源广泛，价格便宜，可以大大节约成本；粘度小，方便抽取和注射；刺激性小，对牲畜的疼痛感更小。
不同于其它头孢噻呋的混悬液，本发明带来了一种头孢噻呋和酮洛芬的复方水溶性注射液，药效稳定不需要先用现配，填补了水性注射液的空白。其中酮洛芬不仅可以作为pH调节剂，还能够增大头孢噻呋的溶解度；甘氨酸不仅可以作为抗氧化剂，还能作为pH调节剂及营养增补剂，充分发挥了药用辅料的功能。
本发明提供的一种头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液的制备方法，通过特定组分的配比形成一种特有的水性复配剂，用于头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在水溶性体系溶解这一特定目的，解决了头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋在水溶性体系中不溶的问题，促进了水溶性头孢噻呋复配注射的改进，解决了头孢噻呋药物只能使用现配或只能使用混悬液或无法解决沉降的问题。
Claims (8)
1.一种头孢噻呋复方注射液，其特征在于：由以下重量百分比的原料配制而成：头孢噻呋原料药5～10％、酮洛芬5～10％、水性复配剂10～20％、抗氧化剂2～8％，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的头孢噻呋复方注射液，其特征在于所述头孢噻呋原料药为头孢噻呋自由酸或盐酸头孢噻呋。
3.根据权利要求1所述的头孢噻呋复方注射液，其特征在于所述水性复配剂为丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯的组合。
4.根据权利要求3所述的头孢噻呋复方注射液，其特征在于所述丙酮缩甘油、豌豆麦芽糊精和丙二醇单月桂酸酯的质量比为(5-1)：(3-1)：(2-1)：1。
5.根据权利要求1所述的头孢噻呋复方注射液，其特征在于所述抗氧化剂为甘氨酸。
6.一种头孢噻呋复方注射液的制备方法，采用如权利要求1-5任意一项所述的头孢噻呋复方注射液的组分，其特征在于：包括以下步骤：
a.按照组分配比制备水性复配剂；
b.将头孢噻呋原料药加入上述溶液中，加热搅拌溶解完全，并继续加热至复配温度，搅拌复配一定时间后降至室温；
c.将上述溶液注入适量注射用水中；
d.将抗氧化剂加入上述溶液中，搅拌溶解完全；
e.将酮洛芬加入上述溶液中，搅拌溶解，pH值6.5～7.0，加入余量注射用水，搅拌均匀即得所述头孢噻呋和酮洛芬的复方注射液。
7.根据权利要求6所述的头孢噻呋复方注射液的制备方法，其特征在于所述复配时间为30～90min。
8.根据权利要求6所述的头孢噻呋复方注射液的制备方法，其特征在于所述复配温度为60～80℃。
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