CN116270455A - 一种恩诺沙星注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩诺沙星注射液。属于畜禽用药技术领域。每100mL本发明注射液含有如下成分：恩诺沙星5‑20g，羟丙基倍他环糊精10‑40g，丙二醇10‑50g，硫代硫酸钠0.1‑5g，精氨酸5‑40g，乙二胺四乙酸二钠0.01‑0.1g，余量为注射用水。本发明注射液选用双伴侣辅料制备恩诺沙星注射液降低了注射液对机体的刺激性，同时也提高了溶解度、稳定性以及生物利用度。本发明还公开了上述注射液的制备方法，采用本方法制备的注射液性能更优越，稳定性更强。

Description

一种恩诺沙星注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及畜禽用药技术领域，更具体的说是涉及一种恩诺沙星注射液及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星为动物专用广谱高效抗生素，该药口服吸收迅速且完全，能迅速杀灭病原菌，对支原体有特效，被广泛用于临床。
中国进口原研，德国拜耳制药生产的恩诺沙星注射液拜有利，市场销售良好、质量最优、但价格昂贵。现有技术中其他的恩诺沙星注射液价格便宜，但是质量不稳定，药物体内生物利用度低，分析原因如下：
由于恩诺沙星注射液制剂技术参差不齐，大部分产品生物利用度低，为达到药效基层用药随意加大给药剂量，从而引发系列连锁反应，即由于制剂技术落后导致产品生物利用度低，因此养殖企业长期加大给药剂量继而导致动物产生耐药性，同时不吸收的药物排出体外造成环境污染。追根溯源恩诺沙星注射液制剂技术落后是源头，因此研究恩诺沙星注射液制剂技术提高生物利用度是解决问题的关键。
恩诺沙星注射液问题分析，高浓度恩诺沙星注射液在寒冷的冬季易混浊结晶，恩诺沙星在水中溶解度低，低温时稳定性差出现重结晶，为加大溶解度避免重结晶一般采用方法如下：
其一加入氢氧化钠或碳酸钠等强碱性增溶剂提高溶解度，碱性辅料使注射液的PH较大；
其二加入酸性辅料增溶剂提高溶解度，酸性辅料使注射液的PH较小；
其三加入高浓度有机溶媒作为防冻剂或稳定剂，注射液特别粘稠流动性差，临床应用抽针操作困难，表现是抽取时间长、气泡多、挂壁残留多。注射液临床应用不能稀释，加水稀释出现析晶。
以上三种制剂注射给药均会造成动物肌肉刺激，给药顺应性差，影响肉品质量。
综上，研发一种恩诺沙星注射液新制剂处方，达到体内高生物利用度；注射给药不刺激；低温放置稳定不析晶是本领域技术人员亟需解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述技术问题，本发明提供了一种恩诺沙星注射液及其制备方法，包括如下技术方案：
一种恩诺沙星注射液，每100mL该注射液的成分如下：恩诺沙星5-20g，羟丙基倍他环糊精10-40g，精氨酸5-40g，丙二醇10-50g，硫代硫酸钠0.1-5g，乙二胺四乙酸二钠0.01-0.1g，余量为注射用水。
上述技术方案的有益效果为：选用双伴侣辅料精氨酸和羟丙基倍他环糊精制备恩诺沙星注射液，降低了注射液对机体的刺激性，同时也提高了溶解度和稳定性。
优选地，每100mL该注射液的成分如下：恩诺沙星10-20g，羟丙基倍他环糊精10-40g，精氨酸10-30g，丙二醇10-30g，硫代硫酸钠0.1-0.5g，乙二胺四乙酸二钠0.01-0.1g，余量为注射用水。
优选地，每100mL该注射液的成分如下：恩诺沙星10g，羟丙基倍他环糊精20g，精氨酸15g，丙二醇30g，硫代硫酸钠0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.01g，余量为注射用水。
上述操作的有益效果为：羟丙基倍他环糊精为缓释辅料，精氨酸为增溶剂，丙二醇为稳定剂，硫代硫酸钠为抗氧剂、乙二胺四乙酸二钠为金属离子络合剂。
本发明的另一目的是提供上述恩诺沙星注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将羟丙基倍他环糊精溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星、精氨酸和50％的丙二醇溶解至澄明，得溶液2；
(4)将硫代硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液2加入到溶液1中搅拌分散均匀，加入剩余50％的丙二醇，搅拌均匀，最后加入溶液3，加注射用水定量，过滤、灌装、灭菌即得恩诺沙星注射液。
优选地，步骤(2)-(4)各原料均采用注射用水溶解至澄明。
优选地，步骤(5)中采用0.22um滤芯过滤；充氮气进行灌装；121℃流通蒸汽灭菌，灭菌时间20min。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明采用双伴侣辅料制备恩诺沙星注射液，伴侣辅料1为精氨酸，它是人体必需氨基酸之一，在处方中是稳定剂、增溶剂、缓冲剂、稠度调节剂。
精氨酸有抗氧化作用，能够增加主药恩诺沙星的稳定性及溶解性；同时是缓冲剂可以双向调节注射剂酸碱性及稠度。
且能够增加主药恩诺沙星跨膜吸收的比率，协助药物透过血脑屏障，实现药物快速达到血药浓度高峰，产生抗生素对细菌细胞的轰击杀灭效用，实现快速起效。
伴侣辅料2为羟丙基倍他环糊精：它具有空腔结构，内是亲水环境，外是亲脂环境。在注射液中空腔结构内的亲水环境为主药恩诺沙星提供房室保护，增加其溶解性、稳定性、避免低温重结晶。空腔结构外的亲脂环境可以识别细胞膜贴合，打开跨膜通道引导主药恩诺沙星进入细胞内，即可以促进主药吸收实现药物达到有效血药浓度又可以促进药物进入病菌细胞内杀死细菌。同时由羟丙基倍他环糊精中空腔结构房室包合的主药可以持续维持血药浓度从而实现长效功能。
恩诺沙星注射液在双伴侣型辅料作用下溶解性良好，化学稳定性良好，pH适中稳定，对动物无刺激，稠度适宜注射给药抽针操作方便；且在动物体内血药浓度达峰快，杀菌作用强，作用时间长，生物利用度高，新制剂处方技术领先。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明恩诺沙星四种制剂不同时间猪的平均血药浓度曲线，注：蓝色，碱性恩诺；紫色，酸性恩诺；绿色，双伴侣辅料恩诺；红色，中升诺康对照；
图2附图为本发明恩诺沙星注射液与拜有利药时曲线对比图(0-12小时)；
图3附图为本发明恩诺沙星注射液与拜有利药时曲线对比图(0-24小时)；
图4附图为本发明恩诺沙星注射液与拜有利药时曲线对比图(0-36小时)；
图5附图为本发明恩诺沙星注射液与拜有利药时曲线对比图(0-72小时)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
第一阶段考察制备采用碱性辅料助溶剂处方；酸性辅料助溶剂处方；采用筛选伴侣辅料处方制备不同处方样品。通过与国产市场主流销售大品牌诺康进行在猪体内的比对药代动力学试验评价。
实施例1
碱性恩诺沙星注射液处方(碱性恩诺沙星对照组)
恩诺沙星10克、氢氧化钠溶液0.75g、丙二醇20克、注射用水加至100毫升。
碱性恩诺沙星注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将氢氧化钠加水溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星10克加入溶液1中溶解至澄明，得溶液2；
(4)将丙二醇20克加入溶液2中搅拌分散均匀，加注射用水定量，氢氧化钠溶液调节pH至9.5-10.5之间，过滤、灌装、灭菌即得碱性恩诺沙星注射液。
实施例2
酸性恩诺沙星注射液处方(酸性恩诺沙星对照组)
恩诺沙星10克、冰醋酸3克、丙二醇40克、亚硫酸氢钠0.1克、注射用水加至100毫升。
酸性恩诺沙星注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将冰醋酸3克加水分散均匀溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星10克加入溶液1中溶解至澄明，得溶液2；
(4)将亚硫酸氢钠加水10毫升溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液3加入到溶液2中搅拌分散均匀，加入丙二醇40克，搅拌均匀，加注射用水定量，冰醋酸溶液调节pH至4.0-6.0之间，过滤、灌装、灭菌即得酸性恩诺沙星注射液。
实施例3
恩诺沙星注射液(双伴侣辅料恩诺沙星组)
恩诺沙星10克、羟丙基倍他环糊精15克、精氨酸10克、丙二醇20克、硫代硫酸钠0.2克、乙二胺四乙酸二钠0.01克、注射用水加至100毫升。
本实施例恩诺沙星注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将羟丙基倍他环糊精15克加水15毫升搅拌溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星10克和精氨酸10克，加水15毫升，丙二醇10克，溶解至澄明，得溶液2；
(4)将硫代硫酸钠0.2克和乙二胺四乙酸二钠0.01克加水10毫升溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液2加入到溶液1中搅拌分散均匀，加入剩余丙二醇10克，搅拌均匀，最后加入溶液3，加注射用水定量，PH内控9.5-10.5之间，0.22um滤芯过滤、充氮气灌装、121℃流通蒸汽灭菌灭菌20mi n，即得恩诺沙星注射液。
参比制剂：诺康(天津市中升挑战生物科技有限公司生产；市场购买)
药代动力学评价：
(1)实施例1-3与诺康猪肌肉注射的药代动力学评价，恩诺沙星四种制剂猪肌肉注射的不同时间猪的平均血药浓度曲线如图1附图所示；恩诺沙星四种制剂猪的肌肉注射药代动力学参数如表1所示：
表1：恩诺沙星四种制剂猪的肌肉注射药代动力学参数
Figure BDA0004185820980000061
注：猪只单次肌肉注射恩诺沙星注射液后的主要药代动力学参数(注射剂量：2.5mg/kg体重)，每组平均±sd，n＝8。
(2)恩诺沙星四种制剂猪肌肉注射的药代动力学评价结果：
10％ENR(碱性恩诺):
肌肉注射给药后碱性恩诺与参比制剂比较血药浓度达峰时间晚约1.5小时，但是在参比制剂达峰时碱性恩诺血药浓度高于参比制剂，维持血药浓度200ng/mL以上约10小时；药时曲线下峰面积是参比制剂184.9％，说明比参比制剂相对生物利用度高约1.8倍；半衰期与参比制剂基本一致；综合评价该制剂优于参比制剂。
20％ENR(酸性恩诺):
肌肉注射给药后酸性恩诺与参比制剂比较血药浓度达峰时间晚1小时，但是在参比制剂达峰时酸性恩诺血药浓度高于参比制剂，维持血药浓度200ng/mL以上约10小时；药时曲线下峰面积是参比制剂192.8％，说明比参比制剂相对生物利用度高约2倍；半衰期与参比制剂基本一致。综合评价该制剂优于参比制剂，酸性恩诺略优于碱性恩诺。
10％ENR(双伴侣辅料恩诺):
肌肉注射给药后恙康与参比制剂比较血药浓度达峰时间晚2.5小时；但是血药浓度达峰后高于参比制剂，药时曲线可见给药0.5-24小时区间内血药浓度均保持较高血药浓度200ng/mL以上；药时曲线下峰面积是参比制剂175.7％，说明比参比制剂相对生物利用度高约1.8倍；半衰期与参比制剂基本一致。综合评价恙康该制剂呈现缓释长效注射剂的显著特征，肌肉注射每日一次给药全天24小时在动物体内均可维持较高水平的血药浓度，临床用药方便，每日注射一次，全天治疗有效。恙康优于参比制剂、酸性恩诺、碱性恩诺。
20％ENR(中升诺康):
肌肉注射给药后参比制剂诺康血药浓度达峰时间最短，但是血药浓度下降最快，维持血药浓度200ng/mL以上约3小时；相对生物利用度最低。
(3)综合评价：双伴侣辅料恩诺呈现缓释长效注射剂的显著特征，肌肉注射每日一次给药全天24小时在动物体内均可维持较高水平的血药浓度，临床用药方便，每日注射一次，全天治疗有效。双伴侣辅料恩诺优于参比制剂、20％酸性恩诺、10％碱性恩诺。
实施例4
恩诺沙星10克、羟丙基倍他环糊精20克、精氨酸15克、丙二醇30克、硫代硫酸钠0.2克、乙二胺四乙酸二钠0.01克、注射用水加至100毫升。
本实施例恩诺沙星注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将羟丙基倍他环糊精20克加水20毫升搅拌溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星10克和精氨酸15克，加水15毫升，丙二醇15克，溶解至澄明，得溶液2；
(4)将硫代硫酸钠0.2克和乙二胺四乙酸二钠0.02克加水5毫升溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液2加入到溶液1中搅拌分散均匀，加入剩余丙二醇15克，搅拌均匀，最后加入溶液3，加注射用水定量，pH控制在9.5-10.5之间，0.22um滤芯过滤、充氮气灌装、121℃流通蒸汽灭菌灭菌20mi n，即得恩诺沙星注射液。
实施例5
恩诺沙星20克、羟丙基倍他环糊精10克、精氨酸10克、丙二醇20克、硫代硫酸钠0.1克、乙二胺四乙酸二钠0.02克、注射用水加至100毫升。
本实施例恩诺沙星注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将羟丙基倍他环糊精10克加水15毫升搅拌溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星20克和精氨酸10克，加水20毫升，丙二醇10克，溶解至澄明，得溶液2；
(4)将硫代硫酸钠0.12克和乙二胺四乙酸二钠0.02克加水10毫升溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液2加入到溶液1中搅拌分散均匀，加入剩余丙二醇10克，搅拌均匀，最后加入溶液3，加注射用水定量，pH控制在9.5-10.0之间，0.22um滤芯过滤、充氮气灌装、121℃流通蒸汽灭菌灭菌20mi n，即得恩诺沙星注射液。
实施例6
恩诺沙星5克、羟丙基倍他环糊精15克、精氨酸15克、丙二醇10克、硫代硫酸钠0.5克、乙二胺四乙酸二钠0.1克、注射用水加至100毫升。
本实施例恩诺沙星注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将羟丙基倍他环糊精15克加水15毫升搅拌溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星5克和精氨酸15克，加水20毫升，丙二醇5克，溶解至澄明，得溶液2；
(4)将硫代硫酸钠0.5克和乙二胺四乙酸二钠0.1克加水10毫升溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液2加入到溶液1中搅拌分散均匀，加入剩余丙二醇10克，搅拌均匀，最后加入溶液3，加注射用水定量，PH内控10.0-10.5之间，0.22um滤芯过滤、充氮气灌装、121℃流通蒸汽灭菌灭菌20mi n，即得恩诺沙星注射液。
实施例7
对实施例4-6所制备恩诺沙星注射液，按照《中国兽药典》药品稳定性指导原则，进行稳定性试验，分别测定其性状、鉴别、PH值、颜色、装量、含量及其他，实验结果如表2所示：
表2：恩诺沙星注射液样品检测结果
Figure BDA0004185820980000091
Figure BDA0004185820980000101
结果分析：：恩诺沙星注射液3个实施例，质量可控，各项指标均符合要求。
发明人在上述实验基础之上开展第二阶段研究，重点考察多种辅料筛恩诺沙星选伴侣型辅料组方，为达到国内领先的目标，选择进口原研(德国拜耳制药生产)恩诺沙星注射液拜有利(商品名)为参比制剂进行在猪体内的比对药代动力学试验评价。
实施例8
参比制剂：拜有利(中国进口原研德国拜耳制药生产恩诺沙星注射液；生产厂家：拜耳动物保健有限公司)
药代动力学比对研究:实施例4与拜有利的猪体内药代动力学比对研究方法如下：
(1)实验方案
受试动物：选择健康三元杂交猪，16头猪，随机分为2组(双伴侣辅料恩诺沙星注射液组；拜有利阳性照组)，每组8头，雌雄各半。
给药剂量：每头猪为0.025mL/kg·BW，各组进行一次性肌内注射给药。
采血时间：每头猪采血点为Omin、15min、30min、45min及lh、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h、72h，18个时间点。
血品处理：样品经肝素钠抗凝，分离血浆，釆用Agilent 1：290infinityll超高效液相色谱系统进行检测。
数据统计：利用Phoenix WinNonLin8.2药物代谢药物代谢动力学全自动分析软件对实验数据进行处理和统计，用EXCEL将AUC,Cmax进行对数转化后进行方差分析、双单侧t检验以及相对生物利用度的计算。
测定方法：方法学研究表明，恩诺沙星和环丙沙星的回归方程分别为y＝0.5445x+23.577,R2＝0.9996、y＝0.2382x-1.4784,R2＝0.9994线性范围50—10000ng/mL,定量限为50ng/mL,精密度均小于5％,低、中、高三个浓度下平均回收率环丙沙星分别为102±3.67％、99±2.96％、100±3.192％，恩诺沙星分别为101±3.89％、99±2.62％、101±2.16％,RSD％均小于5％。
(2)血药浓度和药时曲线
不同时间点的猪血浆样品中血药浓度如表3所示；恩诺沙星的药时曲线图如图2-5附图所示；药代动力学比对试验结果如表4所示；双伴侣辅料恩诺沙星注射液与拜有利药时曲线下面积及相对生物利用度如表5所示。
表3：双伴侣辅料恩诺沙星注射液与拜有利在猪血浆中药时浓度(μg/mL)
Figure BDA0004185820980000111
Figure BDA0004185820980000121
注：ND代表未检测到药物。
表4：双伴侣辅料恩诺沙星注射液与拜有利药代动力学比对试验结果
Figure BDA0004185820980000122
结果分析：神牛恩诺沙星注射液、拜有利血药浓度达峰时间平均分别是4小时、3.062小半衰期分别是11.23小时、14.70小时；清除率分别是0.273小时、0.271小时；平均滞留时间分别是15.63小时、14.35小时。
结果表明：恩诺沙星注射液和拜有利均能在15分钟于血浆中检测到恩诺沙星的存在，但恩诺沙星达峰时间稍有延后；恩诺沙星注射液半衰期较拜有利短，但差异无显著性；清除率、滞留时间以及在体内的分布两种制剂基本一致。
表5：双伴侣辅料恩诺沙星注射液与拜有利药时曲线:下面积及相对生物利用度
Figure BDA0004185820980000131
结果表明，肌内注射给药后恩诺沙星注射液的在猪体内吸收量在不同时间区段保持基本稳定，和拜有利相比相对生物利用度均在100％以上，最高可达104.64％。
综上，由山东德州神牛药业有限公司研制的恩诺沙星注射液经肌内注射给药后各项药代动力学参数与参比制剂拜有利均无显著性差异，在猪体内的吸收代谢特点与拜有利一致；通过预试验对8只猪平均血药浓度计算，在0-72小时内相对生物利用度为104.6％,药物对比试验相对生物利用度在80％-120％范围内，本试验结果支持生物利用度等效；神牛恩诺沙星注射液与德国拜耳制药生产的拜有利产品其临床推荐用量及用药次数一致，可相互替代，达到国内先进水平。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种恩诺沙星注射液，其特征在于，每100mL该注射液的成分如下：恩诺沙星5-20g，羟丙基倍他环糊精10-40g，精氨酸5-40g，丙二醇10-50g，硫代硫酸钠0.1-5g，乙二胺四乙酸二钠0.01-0.1g，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星注射液，其特征在于，每100mL该注射液的成分如下：恩诺沙星10-20g，羟丙基倍他环糊精10-40g，精氨酸10-30g，丙二醇10-30g，硫代硫酸钠0.1-0.5g，乙二胺四乙酸二钠0.01-0.1g，余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星注射液，其特征在于，每100mL该注射液的成分如下：恩诺沙星10g，羟丙基倍他环糊精20g，精氨酸15g，丙二醇30g，硫代硫酸钠0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.01g，余量为注射用水。
4.如权利要求1-3任一所述恩诺沙星注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按配比准确称量各原料，备用；
(2)将羟丙基倍他环糊精溶解至澄明，得溶液1；
(3)将恩诺沙星、精氨酸和50％的丙二醇溶解至澄明，得溶液2；
(4)将硫代硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠溶解至澄明，得溶液3；
(5)将溶液2加入到溶液1中搅拌分散均匀，加入剩余50％的丙二醇，搅拌均匀，最后加入溶液3，加注射用水定量，过滤、灌装、灭菌即得恩诺沙星注射液。
5.根据权利要求4所述的恩诺沙星注射液的制备方法，其特征在于，步骤(2)-(4)各原料均采用注射用水溶解至澄明。
6.根据权利要求4所述的恩诺沙星注射液的制备方法，其特征在于，步骤(5)中采用0.22um滤芯过滤；充氮气进行灌装；121℃流通蒸汽灭菌，灭菌时间20min。
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