CN111803455A - 一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：步骤S1：原料混合溶解：先将注射用水中加入助溶剂，加入pH调节剂调节至pH为5.0‑5.2再向注射用水中加入阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.0‑7.0，加入针用活性炭，室温下搅拌15‑20min，除菌过滤脱炭，形成混合药液B；步骤S3：冻干：a、反复预冻；b、一次升华干燥；c、再干燥；助溶剂为枸橼酸、氢氧化钠、甘露醇和顺式‑6‑壬烯‑1‑醇，按重量份数计，原料中的各组分的配比如下：阿奇霉素100份、枸橼酸50‑60份、氢氧化钠20‑30份、甘露醇30‑40份、顺式‑6‑壬烯‑1‑醇3‑5份，注射用水1500‑2000份。本发明提供一种溶解性好、稳定性高、配制成注射溶液澄清度高的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产技术领域，特别涉及一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin)为第二代大环内酯类半合成广谱抗生素，其是环氮杂红霉素的衍生物，应用于敏感菌所致的上、下呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染等疾病的治疗，疗效显著。阿奇霉素具有抗菌谱广、对酸稳定、体内分布广、疗程短、毒性低及耐受性好、疗效肯定等诸多优点，故其适合于各类人群尤其是儿童及老人用药。现有技术将阿奇霉素用冻干技术制成冻干粉针，其具有剂量准确、不易变质、复溶性好等特点，同时因其脱水彻底适合长途运输和长期保存，能够更好的发挥其药物的治疗作用，为临床提供更为理想的治疗药物。但是，阿奇霉素在制备冻干剂过程中或者复溶后的溶解性不好，并且存放稳定性也需要提高。
因此，需要研究一种溶解性好、稳定性高、配制成注射溶液澄清度高的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性好、稳定性高、配制成注射溶液澄清度高的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将注射用水中加入助溶剂，加入pH调节剂调节至pH为5.0-5.2再向注射用水中加入阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.0-7.0，加入针用活性炭，室温下搅拌15-20min，除菌过滤脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至0～5℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置20～30min，将冻干箱以10～20℃/min的速度降温至-30～-20℃，然后将冻干箱以10-20℃/min的速度降温至-35～-25℃，然后0.5～1小时升温至-15～-10℃，再以20～30℃/min速度降温至-45～-40℃，保温冷冻8～12小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至15～20Pa，然后在10～15小时匀速缓慢将冻干箱升温至-15～-10℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.2～0.5℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库；
所述助溶剂为枸橼酸、氢氧化钠、甘露醇和顺式-6-壬烯-1-醇，按重量份数计，原料中的各组分的配比如下：阿奇霉素100份、枸橼酸50-60份、氢氧化钠20-30份、甘露醇30-40份、顺式-6-壬烯-1-醇3-5份，注射用水1500-2000份。
作为本发明的进一步设置，按照重量份数计，所述助溶剂中还包括2,4-二氯苯氧乙酸1-5份。
作为本发明的进一步设置，按照重量份数计，所述助溶剂中还包括3-甲基-2-丁硫醇2-5份。
作为本发明的进一步设置，步骤S2针用活性炭为混合药液A重量的0.01-0.05％。
作为本发明的进一步设置，步骤S2的pH为6.3-6.5。
作为本发明的进一步设置，步骤S2中的pH调节剂为磷酸氢二钠。
作为本发明的进一步设置，步骤S2中除菌脱炭过滤为先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌。本发明的有益效果是：
1.本发明主要目的是为了提高阿奇霉素的稳定性和溶解度，本发明在配制的过程中是先将注射用水的pH调节至5.0-5.2之后再将阿奇霉素加入调节好的注射用水中，由于阿奇霉素成碱性，预先将溶剂调节至酸性环境下，能有效提高阿奇霉素作为溶质与溶剂之间的作用力，有效提高阿奇霉素在注射用水中的溶解度。
2.本发明在阿奇霉素在配制的时候加入了助溶剂，助溶剂中含有枸橼酸、氢氧化钠、甘露醇和顺式-6-壬烯-1-醇，其中顺式-6-壬烯-1-醇同时具有亲水基团和疏水基团，其作为一个中间桥梁的作用，疏水基团与阿奇霉素的疏水基团之间相互作用，顺式-6-壬烯-1-醇最终形成外部亲水内部疏水基团将阿奇霉素包裹的结构，有效提高阿奇霉素在注射用水中的溶解度。
3.本发明在助溶剂中还添加了2,4-二氯苯氧乙酸，2,4-二氯苯氧乙酸能有效提高阿奇霉素复溶形成注射液的稳定性，并且2,4-二氯苯氧乙酸的羧基与顺式-6-壬烯-1-醇羟基之间的分子之间的作用力能激活顺式-6-壬烯-1-醇羟基的活性，有效提高包覆有阿奇霉素的顺式-6-壬烯-1-醇与溶剂注射用水之间的分子间的作用力，进一步提高阿奇霉素的溶解度和复溶后的溶解稳定性。
4.本发明的助溶剂中还添加了3-甲基-2-丁硫醇，3-甲基-2-丁硫醇含有亲水和亲脂基团，能活化顺式-6-壬烯-1-醇中的亲脂基团，提高顺式-6-壬烯-1-醇对阿奇霉素的溶解作用，进一步提高阿奇霉素的溶解度，同时3-甲基-2-丁硫醇能提高注射液冻干前和复溶后的注射液中枸橼酸、氢氧化钠、甘露醇、顺式-6-壬烯-1-醇和2,4-二氯苯氧乙酸之间的相互作用力，使得注射液中各物质之间稳定性，有效提高阿奇霉素注射液的澄清度和储存稳定性。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一、实施例
实施例1
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将1500份注射用水中加入枸橼酸50份、氢氧化钠20份、甘露醇30份、顺式-6-壬烯-1-醇3份、2,4-二氯苯氧乙酸1份、3-甲基-2-丁硫醇2份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.0再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.0，加入混合药液A重量的0.01％的针用活性炭，室温下搅拌15min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至0℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置20min，将冻干箱以10℃/min的速度降温至-30℃，然后将冻干箱以10℃/min的速度降温至-35℃，然后0.5小时升温至-15℃，再以20℃/min速度降温至-45℃，保温冷冻8小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至15Pa，然后在10小时匀速缓慢将冻干箱升温至-15℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.2℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
实施例2
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将2000份注射用水中加入枸橼酸60份、氢氧化钠30份、甘露醇40份、顺式-6-壬烯-1-醇5份、2,4-二氯苯氧乙酸5份、3-甲基-2-丁硫醇5份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.2再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至7.0，加入混合药液A重量的0.05％的针用活性炭，室温下搅拌20min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至5℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置30min，将冻干箱以20℃/min的速度降温至-20℃，然后将冻干箱以20℃/min的速度降温至-25℃，然后1小时升温至-10℃，再以30℃/min速度降温至-40℃，保温冷冻12小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至20Pa，然后在15小时匀速缓慢将冻干箱升温至-10℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.5℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
实施例3
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将1800份注射用水中加入枸橼酸55份、氢氧化钠25份、甘露醇35份、顺式-6-壬烯-1-醇4份、2,4-二氯苯氧乙酸3份、3-甲基-2-丁硫醇4份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.1再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.5，加入混合药液A重量的0.04％的针用活性炭，室温下搅拌18min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至3℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置25min，将冻干箱以15℃/min的速度降温至-25℃，然后将冻干箱以15℃/min的速度降温至-30℃，然后0.8小时升温至-12℃，再以25℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻10小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至18Pa，然后在12小时匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
实施例4
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将1800份注射用水中加入枸橼酸55份、氢氧化钠25份、甘露醇35份、2,4-二氯苯氧乙酸3份、3-甲基-2-丁硫醇4份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.1再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.5，加入混合药液A重量的0.04％的针用活性炭，室温下搅拌18min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至3℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置25min，将冻干箱以15℃/min的速度降温至-25℃，然后将冻干箱以15℃/min的速度降温至-30℃，然后0.8小时升温至-12℃，再以25℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻10小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至18Pa，然后在12小时匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
实施例5
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将1800份注射用水中加入枸橼酸55份、氢氧化钠25份、甘露醇35份、顺式-6-壬烯-1-醇4份、3-甲基-2-丁硫醇4份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.1再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.5，加入混合药液A重量的0.04％的针用活性炭，室温下搅拌18min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至3℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置25min，将冻干箱以15℃/min的速度降温至-25℃，然后将冻干箱以15℃/min的速度降温至-30℃，然后0.8小时升温至-12℃，再以25℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻10小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至18Pa，然后在12小时匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
实施例6
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将1800份注射用水中加入枸橼酸55份、氢氧化钠25份、甘露醇35份、顺式-6-壬烯-1-醇4份、2,4-二氯苯氧乙酸3份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.1再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.5，加入混合药液A重量的0.04％的针用活性炭，室温下搅拌18min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至3℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置25min，将冻干箱以15℃/min的速度降温至-25℃，然后将冻干箱以15℃/min的速度降温至-30℃，然后0.8小时升温至-12℃，再以25℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻10小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至18Pa，然后在12小时匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
实施例7
一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将1800份注射用水中加入枸橼酸55份、氢氧化钠25份、甘露醇35份形成的助溶剂中，加入pH调节剂磷酸氢二钠调节至pH为5.1再向注射用水中加入100份阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.5，加入混合药液A重量的0.04％的针用活性炭，室温下搅拌18min，先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至3℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置25min，将冻干箱以15℃/min的速度降温至-25℃，然后将冻干箱以15℃/min的速度降温至-30℃，然后0.8小时升温至-12℃，再以25℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻10小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至18Pa，然后在12小时匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库。
将实施例1-7的冻干剂试样取0.05g分别置7支10ml具塞试管，加水10ml，超声5min后，使之形成过饱和溶液，25℃水浴振荡24h使溶解达到平衡，经0.45μm微孔滤膜过滤，分别取滤液5ml，然后加入85％硫酸5ml显色，摇匀后，以相应溶剂做空白，在482nm处测定吸光度D值，由标准曲线计算各试样溶解度及增溶倍数，结果见下表1：
表1各个试样溶解度和增溶倍数的测试结果
| 具体实施例 | 溶解度(mg/ml) | 增溶倍数 |
| 实施例1 | 1025.8 | 5.27 |
| 实施例2 | 1275.1 | 6.55 |
| 实施例3 | 1153.4 | 5.92 |
| 实施例4 | 431.4 | 2.22 |
| 实施例5 | 551.4 | 2.83 |
| 实施例6 | 566.1 | 2.91 |
| 实施例7 | 194.7 | - |
澄清度检查法采用Hach2100AN台式浊度仪进行测定。将实施例1-7的冻干剂试样7瓶，加注射用水配制成每1mL含约50mg的溶液。2100AN台式浊度仪用标准液校正合格后，加入配制好的溶液通过加速试验[(40±2)℃，RH(75±5)％]考察，分别于0，3，6月取样，测定浊度(参照中国药典2010年版执行)，结果见表2：
表2各个试样0、3、6个月的浊度值的测试结果
| 具体实施例 | 0个月浊度值/NTU | 3个月浊度值/NTU | 6个月浊度值/NTU |
| 实施例1 | 2.76 | 2.77 | 2.79 |
| 实施例2 | 2.13 | 2.15 | 2.18 |
| 实施例3 | 2.26 | 2.27 | 2.28 |
| 实施例4 | 4.67 | 4.97 | 5.12 |
| 实施例5 | 4.24 | 4.87 | 5.24 |
| 实施例6 | 4.17 | 4.71 | 5.14 |
| 实施例7 | 6.74 | 7.91 | 8.81 |
本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：原料混合溶解：先将注射用水中加入助溶剂，加入pH调节剂调节至pH为5.0-5.2再向注射用水中加入阿奇霉素中，搅拌至溶解，形成混合药液A；
步骤S2：脱色除杂：采用pH调节剂调节pH至6.0-7.0，加入针用活性炭，室温下搅拌15-20min，除菌过滤脱炭，形成混合药液B；
步骤S3：冻干：a、反复预冻：将冻干箱温度降至0～5℃，将步骤S2中混合药液B在冻干箱放置20～30min，将冻干箱以10～20℃/min的速度降温至-30～-20℃，然后将冻干箱以10-20℃/min的速度降温至-35～-25℃，然后0.5～1小时升温至-15～-10℃，再以20～30℃/min速度降温至-45～-40℃，保温冷冻8～12小时；b、一次升华干燥：将预冻好的混合药液B抽真空，至15～20Pa，然后在10～15小时匀速缓慢将冻干箱升温至-15～-10℃，保温5℃；c、再干燥：将冻干箱以0.2～0.5℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时，检测合格后充入氮气包装入库；
所述助溶剂为枸橼酸、氢氧化钠、甘露醇和顺式-6-壬烯-1-醇，按重量份数计，原料中的各组分的配比如下：阿奇霉素100份、枸橼酸50-60份、氢氧化钠20-30份、甘露醇30-40份、顺式-6-壬烯-1-醇3-5份，注射用水1500-2000份。
2.根据权利要求1的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于：按照重量份数计，所述助溶剂中还包括2,4-二氯苯氧乙酸1-5份。
3.根据权利要求1的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于：按照重量份数计，所述助溶剂中还包括3-甲基-2-丁硫醇2-5份。
4.根据权利要求1的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2针用活性炭为混合药液A重量的0.01-0.05％。
5.根据权利要求1的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2的pH为6.3-6.5。
6.根据权利要求1的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的pH调节剂为磷酸氢二钠。
7.根据权利要求1的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中除菌脱炭过滤为先用0.45um的微孔滤膜进行精滤，再用0.22um的微孔滤膜进行滤过除菌。
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