CN111035614B - 一种高含量土霉素注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高含量土霉素注射液及其制备方法，涉及兽用土霉素注射液领域。每100mL包括以下组分：土霉素碱30‑35g、氧化镁2.0‑3.0g、甲醛合次硫酸氢钠0.3‑1.0g、甘油缩甲醛20‑40g、N,N‑二甲基乙酰胺20‑40g、单乙醇胺1.5‑2.0g，余量为注射用水。制备方法包括：(1)加适量注射用水溶甲醛合次硫酸氢钠；(2)加氧化镁搅拌使其分散均匀；(3)继续加甘油缩甲醛，N,N‑二甲基乙酰胺，单乙醇胺；(4)通氮气并加热至50‑60℃，加土霉素碱搅拌使溶解；(5)加单乙醇胺调节溶液pH至8.4‑8.7；(6)补充注射用水至100mL。通过筛选甘油缩甲醛与二甲基乙酰胺比例，选出最佳配比，经验证，该土霉素注射液稳定性较好，长久放置不易变色，含量不易下降，不会产生沉淀。
Description
技术领域
本发明属于兽用土霉素注射液技术领域，具体涉及一种兽用高含量土霉素注射液及其制备方法。
背景技术
土霉素属四环素抗生素，为广谱抗生素，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等革兰氏阳性菌作用较强，也对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性，此外，对立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌和某些原虫也有抑制作用。
土霉素作为畜禽等动物中使用最广泛的抗生素，是畜禽保健的基本用药，主要用于动物各种细菌、衣原体、支原体等引起的呼吸道、泌尿道及胃肠道感染治疗，也可用于仔畜的三针保健。
土霉素微溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙二酮；在空气中较稳定，但见光颜色易变深，但其制剂无论是在酸性条件下还是碱性条件下，遇热或久置都容易出现颜色变深、析出、效价降低的情况。这是因为其水溶液通过交叉异构反应、脱水反应、水解反应及氧化反应进行分解，在酸性条件下C6上的羟基与 C5上的氢发生反式消去反应，生成橙黄色脱水物，而在碱性条件下则生成内酯结构的异构体，变成暗黑色或黑色。
中国专利CN101966330A，CN101954084A，CN101422479A，三个专利中均提到了可以使用甘油缩甲醛和二甲基乙酰胺作为药物辅料，以提高药物稳定性，但三者并未对甘油缩甲醛和二甲基乙酰胺的使用比例做深入研究，两种辅料的最佳使用比例并未提及。
注射液作为一种常用的给药剂型，与其它剂型相比，注射剂起效快、剂量准确、作用可靠，不受胃肠道诸因素影响，可产生定位、靶向及长效作用，适用于不能口服给药的个体及不能口服的药物。
目前市场上常见的土霉素注射液规格有5％、10％和20％的，能做到30％含量的就非常少了。主要是因为长时间存放后易变色，或产生沉淀，稳定性差，导致有效成分降低，影响其使用效果。而30％高含量的土霉素注射液无论是从配制工艺，还是保证产品的稳定性方面，就更困难了。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高含量的兽用土霉素注射液，通过筛选辅料之间的最佳配比，使其具有存放时间长、不易变色、不产生沉淀以及稳定性高等特点。
本发明的另一目的在于提供上述兽用土霉素注射液的改良配方和制备工艺，通过该配方和工艺制备出的土霉素注射液，相比于市场上其它高含量兽用土霉素，具有存放时间长、不易变色、不产生沉淀以及稳定性高特点。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明通过下述的技术方案实现的：
每100ml注射液中包括以下组分：土霉素碱30-35g、氧化镁2.0-3.0g、甲醛合次硫酸氢钠0.3-1.0g、甘油缩甲醛20-40g、N,N-二甲基乙酰胺20-40g、单乙醇胺1.5-2.0g，其余为注射用水。
进一步地，每100mL土霉素注射液包括以下组分：土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛25g、N,N-二甲基乙酰胺35g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。
如上所述的高含量的土霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：取注射用水，依次加入甲醛合次硫酸氢钠、氧化镁，搅拌溶解后，加入甘油缩甲醛、N,N-二甲基乙酰胺、单乙醇胺，搅拌均匀，加热至55℃并恒温，通氮气，加入土霉素碱，搅拌使其完全溶解，加入注射用水定容，搅拌均匀。单乙醇胺调节pH 值至8.6，过滤并充氮气灌封，灭菌。
与现有高含量兽用土霉素注射液相比，在配方与制备工艺方面，本发明的改良及创新。
配方：优选溶解力强、黏度低的甘油缩甲醛和N,N-二甲基乙酰胺为溶媒，且做8组纵向对比实验，同时做8组横向对比实验，当两者混合比例为2.5:3.5时，溶液稳定性最高。抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠，稳定剂为氧化镁，缓释剂为单乙醇胺。
制备工艺：溶解温度的筛选，分别在35℃，40℃，45℃，55℃下，制备制剂，最终得出55℃为最优溶解温度，制备前后有效成分变化最小。灭菌方式的筛选，优化现行注射液灭菌方式高温灭菌为过滤灭菌，提高灭菌率，延长制剂保存时间。
具体实施方式
实施例1：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛25g、N,N-二甲基乙酰胺40g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:4)
实施例2：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛25g、N,N-二甲基乙酰胺35g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为 2.5:3.5)
实施例3：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛25g、N,N-二甲基乙酰胺30g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:3)
实施例4：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛25g、N,N-二甲基乙酰胺20g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:2)
实施例5：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛35g、N,N-二甲基乙酰胺40g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为3.5:4)
实施例6：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛35g、N,N-二甲基乙酰胺35g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为1:1)
实施例7：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛35g、N,N-二甲基乙酰胺30g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为3.5:3)
实施例8：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛35g、N,N-二甲基乙酰胺25g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为 3.5:2.5)
实施例9：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛5g、N,N-二甲基乙酰胺25g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为1:5)
实施例10：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛5g、N,N-二甲基乙酰胺30g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为1:6)
实施例11：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛5g、N,N-二甲基乙酰胺35g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为1:7)
实施例12：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛5g、N,N-二甲基乙酰胺40g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为1:8)
实施例13：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛10g、N,N-二甲基乙酰胺15g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为1:1.5)
实施例14：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛10g、N,N-二甲基乙酰胺35g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2:7)
实施例15：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛6g、N,N-二甲基乙酰胺16g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为3:8)
实施例16：每100ml土霉素注射液含土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛8g、N,N-二甲基乙酰胺14g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为4:7)
实施例1-8按照以下步骤配制：
将甲醛合次硫酸氢钠用20g注射用水溶解，得A液。
向A液中加入氧化镁，搅拌分散均匀，得B液。
向B液中加入甘油缩甲醛，N,N-二甲基乙酰胺，单乙醇胺，搅拌均匀，得C液。
将C液加热至55℃并恒温，通氮气，加入土霉素碱，搅拌使其完全溶解，得D液。
向D液中加入注射用水定容至100ml，搅拌均匀。
用单乙醇胺调节ph值至8.6，过滤并充氮气灌封，灭菌。
实验例稳定性考察
1、实验内容
(1)常温实验：将实施例1-16所得的高含量土霉素注射液用棕色瓶安瓿瓶密封包装，置于温度为 25±2℃，相对湿度为60％±5％条件下36个月。
(2)加速实验：将实施例1-16所得的高含量土霉素注射液用棕色瓶安瓿瓶密封包装，置于温度为 40±2℃，相对湿度为75％±5％条件下6个月。
(3)光照实验：将实施例1-16所得的高含量土霉素注射液用棕色瓶安瓿瓶密封包装，置于温度为 25℃，光照强度为4500Lx条件下10天。
(4)低温实验：将实施例1-16所得的高含量土霉素注射液用棕色瓶安瓿瓶密封包装，置于4-7℃条件下10天，观察其流动性。
(5)对比稳定性实验：将实施例1-8中稳定性最好实验组，与市售三组不同厂家高含量土霉素注射液进行对比实验，置于温度为25℃，光照强度为4500Lx条件下10天。
2、实验结果
(1)常温实验结果：实施例1、3、4、5、6、7、8、9-16注射液在实验期间均出现不同程度的变质情况，实施例2(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:3.5)，没有变浑浊也无沉淀，土霉素含量没有发生明显变化，说明其稳定性最好。
表1实施例1常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.5 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.3 | 合格 |
| 12个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.45 | 102.2 | 不合格 |
| 24个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.25 | 100.0 | 不合格 |
| 36个月 | 棕黑色液体 | 不澄明 | 8.15 | 99.8 | 不合格 |
表2实施例2常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.5 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.59 | 102.3 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 24个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.59 | 102.0 | 合格 |
| 36个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.58 | 102.0 | 合格 |
表3实施例3常温实验结果
表4为实施例4常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.1 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.9 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.33 | 100.2 | 不合格 |
| 36个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.11 | 98.0 | 不合格 |
表5为实施例5常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 24个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.53 | 101.8 | 合格 |
| 36个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.21 | 99.3 | 不合格 |
表6为实施例6常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.59 | 101.9 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.54 | 101.5 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.25 | 100.2 | 不合格 |
| 36个月 | 棕色液体 | 不澄明 | 8.01 | 99.1 | 不合格 |
表7为实施例7常温实验结果
表8为实施例8常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.3 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.01 | 92.6 | 不合格 |
表9为实施例9常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.33 | 100.3 | 不合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.20 | 99.2 | 不合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.02 | 98.3 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 7.83 | 92.9 | 不合格 |
表10为实施例10常温实验结果
表11为实施例11常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.32 | 102.2 | 不合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.22 | 102.2 | 不合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.11 | 98.3 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 7.98 | 93.8 | 不合格 |
表12为实施例12常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.3 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.01 | 92.6 | 不合格 |
表13为实施例13常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.39 | 100.3 | 不合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.3 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.01 | 94.6 | 不合格 |
表14为实施例14常温实验结果
表15为实施例15常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.39 | 99.6 | 不合格 |
| 12个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.27 | 97.2 | 不合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.11 | 95.2 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 7.93 | 93.6 | 不合格 |
表16为实施例16常温实验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.56 | 102.3 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.2 | 合格 |
| 12个月 | 棕黄色澄明液体 | 不澄明 | 8.37 | 100.0 | 不合格 |
| 24个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.3 | 不合格 |
| 36个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.01 | 96.6 | 不合格 |
(2)加速实验结果：实施例1、3、4、5、6、7、8、9-16注射液在加速实验期间均出现不同程度的变质情况，实施例2(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:3.5)，没有变浑浊也无沉淀，土霉素含量没有发生明显变化，说明其稳定性最好。
表17为实施例1加速试验结果
表18为实施例2加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.5 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.3 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 102.0 | 合格 |
| 4个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.53 | 102.0 | 合格 |
| 5个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.53 | 102.0 | 合格 |
| 6个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.53 | 101.9 | 合格 |
表19为实施例3加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.8 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.3 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.0 | 合格 |
| 4个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.51 | 100.8 | 合格 |
| 5个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.39 | 99.8 | 不合格 |
| 6个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.25 | 96.4 | 不合格 |
表20为实施例4加速试验结果
表21为实施例5加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.0 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.7 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.1 | 合格 |
| 4个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.37 | 100.1 | 不合格 |
| 5个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.22 | 98.3 | 不合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.10 | 96.1 | 不合格 |
表22为实施例6加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.8 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.7 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.5 | 合格 |
| 4个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.50 | 100.7 | 合格 |
| 5个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.50 | 100.7 | 合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.21 | 97.6 | 不合格 |
表23为实施例7加速试验结果
表24为实施例8加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.41 | 101.2 | 不合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.22 | 100.1 | 不合格 |
| 3个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.11 | 99.2 | 不合格 |
| 4个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.01 | 98.3 | 不合格 |
| 5个月 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 7.88 | 97.1 | 不合格 |
| 6个月 | 棕色液体 | 不澄明 | 7.69 | 95.8 | 不合格 |
表25为实施例9加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.9 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.4 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.35 | 99.8 | 不合格 |
| 4个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.21 | 97.8 | 不合格 |
| 5个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.03 | 96.3 | 不合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 7.89 | 95.1 | 不合格 |
表26为实施例10加速试验结果
表27为实施例11加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.9 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.4 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.1 | 合格 |
| 4个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.25 | 100.2 | 不合格 |
| 5个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.03 | 98.1 | 不合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 7.85 | 95.6 | 不合格 |
表28为实施例12加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.9 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.4 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.35 | 99.8 | 不合格 |
| 4个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.21 | 98.7 | 不合格 |
| 5个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.07 | 97.1 | 不合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 7.89 | 95.6 | 不合格 |
表29为实施例13加速试验结果
表30为实施例14加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.9 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.4 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.35 | 100.1 | 不合格 |
| 4个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.2 | 不合格 |
| 5个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.09 | 97.1 | 不合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 7.91 | 95.6 | 不合格 |
表31为实施例15加速试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 101.9 | 合格 |
| 2个月 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.55 | 101.4 | 合格 |
| 3个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.35 | 101.1 | 不合格 |
| 4个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.21 | 99.6 | 不合格 |
| 5个月 | 浅棕黄色液体 | 不澄明 | 8.01 | 98.1 | 不合格 |
| 6个月 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 7.82 | 95.6 | 不合格 |
表32为实施例16加速试验结果
(3)光照实验结果：实施例1、3、4、5、6、7、8、9-16注射液性状均发生改变，其中只有实施例 2没有变浑浊也无沉淀，土霉素含量没有发生明显变化，实施例2中甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:3.5，说明其稳定性最好。
表33为实施例1光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 浅棕色液体 | 不澄明 | 8.40 | 100.0 | 不合格 |
| 2天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.31 | 99.5 | 不合格 |
| 3天 | 深棕色液体 | 不澄明 | 8.19 | 99 | 不合格 |
表34为实施例2光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 2天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.59 | 102.7 | 合格 |
| 3天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.58 | 102.6 | 合格 |
表35为实施例3光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 浅棕色液体 | 不澄明 | 8.40 | 100.5 | 不合格 |
| 2天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.24 | 99.6 | 不合格 |
| 3天 | 棕色液体 | 不澄明 | 8.18 | 98.1 | 不合格 |
表36为实施例4光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 黄褐色液体 | 不澄明 | 8.41 | 100.1 | 不合格 |
| 2天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.32 | 99.1 | 不合格 |
| 3天 | 棕黑色液体 | 不澄明 | 8.21 | 97.9 | 不合格 |
表37为实施例5光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.39 | 100.2 | 不合格 |
| 2天 | 深褐色液体 | 不澄明 | 8.25 | 98.6 | 不合格 |
| 3天 | 黑色液体 | 不澄明 | 8.16 | 96.3 | 不合格 |
表38为实施例6光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 黄色液体 | 不澄明 | 8.30 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.15 | 97.8 | 不合格 |
| 3天 | 深褐色液体 | 不澄明 | 8.01 | 95.9 | 不合格 |
表39为实施例7光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.42 | 100.2 | 不合格 |
| 2天 | 褐色液体 | 不澄明 | 8.26 | 99.6 | 不合格 |
| 3天 | 黑褐色液体 | 不澄明 | 8.06 | 98.3 | 不合格 |
表40为实施例8光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.44 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.33 | 98.8 | 不合格 |
| 3天 | 棕黑色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.1 | 不合格 |
表41为实施例9光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.41 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.32 | 97.8 | 不合格 |
| 3天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.20 | 96.1 | 不合格 |
表42为实施例10光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.44 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕黑色液体 | 不澄明 | 8.13 | 96.5 | 不合格 |
| 3天 | 棕黑色液体 | 不澄明 | 7.92 | 94.3 | 不合格 |
表43为实施例11光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.44 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.33 | 98.8 | 不合格 |
| 3天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.20 | 98.1 | 不合格 |
表44为实施例12光照试验结果
表45为实施例13光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.44 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕色液体 | 不澄明 | 8.23 | 97.8 | 不合格 |
| 3天 | 棕黑色液体 | 不澄明 | 8.01 | 95.2 | 不合格 |
表46为实施例14光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.44 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.33 | 98.8 | 不合格 |
| 3天 | 黑褐色液体 | 不澄明 | 8.09 | 97.7 | 不合格 |
表47为实施例15光照试验结果
| 时间 | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 0天 | 浅棕黄色澄明液体 | 澄明 | 8.60 | 102.7 | 合格 |
| 1天 | 棕黄色液体 | 不澄明 | 8.43 | 99.9 | 不合格 |
| 2天 | 棕褐色液体 | 不澄明 | 8.25 | 98.6 | 不合格 |
| 3天 | 黑色液体 | 不澄明 | 8.13 | 97.5 | 不合格 |
表48为实施例16光照试验结果
(4)低温实验结果：实施例1-8注射液没有变浑浊也无沉淀，实施例9-16注射液出现变质情况，实施例2土霉素含量下降最慢(甘油缩甲醛：二甲基乙酰胺为2.5:3.5)，说明其稳定性最好。
表49为样品低温条件下5天时实验结果
| 样品号 | 性状 | 流动性 | pH值 | 含量 | 结果判定 |
| 实施例1 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.58 | 100.5 | 合格 |
| 实施例2 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.60 | 102.6 | 合格 |
| 实施例3 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 101.3 | 合格 |
| 实施例4 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 101.2 | 合格 |
| 实施例5 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.56 | 100.1 | 合格 |
| 实施例6 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.56 | 101.1 | 合格 |
| 实施例7 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.58 | 101.3 | 合格 |
| 实施例8 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 101.2 | 合格 |
| 实施例9 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 100.3 | 合格 |
| 实施例10 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 100.1 | 合格 |
| 实施例11 | 棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 99.6 | 不合格 |
| 实施例12 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 100.4 | 合格 |
| 实施例13 | 棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 99.5 | 不合格 |
| 实施例14 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 98.9 | 合格 |
| 实施例15 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 99.5 | 合格 |
| 实施例16 | 浅棕黄色澄明液体 | 良好 | 8.57 | 99.4 | 合格 |
表50为样品低温条件下10天时实验结果
3、结论
综上结果表明，经筛选，当甘油缩甲醛与二甲基乙酰胺配比为2.5:3.5时，本发明制备的高含量土霉素注射液稳定性最好，具有长久存放不易变色、不产生沉淀，含量下降少等特点。
Claims (6)
1.一种高含量土霉素注射液，其特征在于，每100ml注射液中包括以下组分：土霉素碱30-35g、氧化镁2.0-3.0g、甲醛合次硫酸氢钠0.3-1.0g、甘油缩甲醛20-40g、N,N-二甲基乙酰胺20-40g、单乙醇胺1.5-2.0g，其余为注射用水；
其中，甘油缩甲醛和N,N-二甲基乙酰胺的混合重量比例为2.5：3.5。
2.根据权利要求1所述的高含量土霉素注射液，其特征在于，每100mL土霉素注射液包括以下组分：土霉素碱35g、氧化镁2.4g、甲醛合次硫酸氢钠1.0g、甘油缩甲醛25g、N,N-二甲基乙酰胺35g、单乙醇胺1.6g，其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的高含量土霉素注射液，其特征在于，氧化镁为轻质氧化镁，且为能过200目筛的细微粉末。
4.一种权利要求1所述的高含量土霉素注射液制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将甲醛合次硫酸氢钠用20g注射用水溶解，得A液；
(2)向A液中加入氧化镁，搅拌分散均匀，得B液；
(3)向B液中加入甘油缩甲醛，N,N-二甲基乙酰胺，单乙醇胺，搅拌均匀，得C液；
(4)将C液加热至50-60℃并恒温，通氮气，加入土霉素碱，搅拌使其完全溶解，得D液；
(5)向D液中加入注射用水定容至100ml，搅拌均匀；
(6)用单乙醇胺调节pH值至8.4-8.7，过滤并充氮气灌封，灭菌。
5.根据权利要求4所述的高含量土霉素注射液制备方法，其特征在于，过滤方法为三级过滤，分别为1微米钛棒、0.45微米滤芯，0.22微米滤芯。
6.根据权利要求4所述的高含量土霉素注射液制备方法，其特征在于，灭菌方法为100℃流动蒸汽灭菌15-30分钟。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0038013A2 (en) * | 1980-04-10 | 1981-10-21 | Sds Biotech Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4399127A (en) * | 1980-04-10 | 1983-08-16 | Diamond Shamrock Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| WO1996001634A1 (en) * | 1994-07-09 | 1996-01-25 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
| US5753636A (en) * | 1993-05-26 | 1998-05-19 | Dornhofer; Winfried | Injection solution for intramuscular and subcutaneous administration to animals |
| CN101953841A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-26 | 西北农林科技大学 | 一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液及其制备方法 |
| WO2012099479A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Bayer New Zealand Limited | Injectable compositions for mastitis comprising an nsaid and an antibiotic in a non-aqueous solvent |
| KR101564538B1 (ko) * | 2015-01-09 | 2015-11-06 | 주식회사 한동 | 동물용 복합항생제 조성물 |
-
2019
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0038013A2 (en) * | 1980-04-10 | 1981-10-21 | Sds Biotech Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4399127A (en) * | 1980-04-10 | 1983-08-16 | Diamond Shamrock Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| US5753636A (en) * | 1993-05-26 | 1998-05-19 | Dornhofer; Winfried | Injection solution for intramuscular and subcutaneous administration to animals |
| WO1996001634A1 (en) * | 1994-07-09 | 1996-01-25 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
| CN101953841A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-26 | 西北农林科技大学 | 一种抗猪附红细胞体病的复方长效土霉素注射液及其制备方法 |
| WO2012099479A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Bayer New Zealand Limited | Injectable compositions for mastitis comprising an nsaid and an antibiotic in a non-aqueous solvent |
| KR101564538B1 (ko) * | 2015-01-09 | 2015-11-06 | 주식회사 한동 | 동물용 복합항생제 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 30%土霉素注射液制备工艺的研究;李双江;刘聚祥;;动物医学进展(第10期);全文 * |
| 三种有机溶媒制备土霉素注射液的稳定性试验;李春雨等;吉林畜牧兽医(第8期);11-12 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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