CN102048748A - 一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用 - Google Patents

一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用。本发明注射液包括混合辅料溶媒、盐酸林可霉素和盐酸大观霉素,所述混合辅料溶媒体系包括注射用油或酯、助悬剂、乳化剂、润湿剂及抗氧剂;本发明是往高温灭菌后的注射用油或酯中加入助悬剂制成凝胶溶媒体系,依次加入乳化剂、润湿剂及抗氧剂,再加入盐酸林可霉素和盐酸大观霉素后经胶体磨充分研磨即得到林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液。本发明可以有效地提高大观霉素的稳定性,减少使用时对动物机体的刺激性,且制备工艺简单,可操作性强,具有较大的推广价值。

Description

一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于兽用抗生素技术领域,具体涉及一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用。
背景技术
林可霉素(lincomycin)属林可胺类抗生素,对大多数厌氧菌和革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。大观霉素(spectinomycin)属氨基糖苷类抗生素,对革兰氏阴性菌、阳性菌及支原体均有抗菌作用。林可霉素与大观霉素复方又称利高霉素,二者配伍有协同作用,有较广的抗菌谱,作用快速,毒性小,治疗量对鸡、猪无不良影响。对仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎以及鸡毒支原体引起的鸡慢性呼吸道病有很好的疗效。
现有的林可霉素与大观霉素复方剂型有预混剂、可溶性粉以及水性注射液。林可霉素与大观霉素二者内服生物利用度低,注射给药吸收良好。
但是大观霉素在水溶液中稳定期短,容易降解生成大观霉素酸,引起注射液pH值的下降,对动物机体造成较大的刺激性。据J.Szunyog等报道,大观霉素水溶液不稳定。在酸性环境下,大观霉素水解为actinamine,失去生物活性。在碱性条件下,actinamine与actinospectose结合部α-酮-半缩酮很容易断裂、重排,形成降解产物大观霉酸(actinospectinoic acid),效价、pH值均快速下降。溶于流动相的大观霉素在24h后峰面积只有之前的98%,而48h之后只有之前的96.5%。所以,林可霉素与大观霉素复方注射液的稳定性是困扰许多生产厂家的一个难题。且因为大观霉素溶液pH值下降较快,肌肉注射对动物机体刺激性较大。
所以研制出一种稳定、刺激性小、且给药方便的林可霉素与大观霉素复方注射液,对于应用推广林可霉素与大观霉素复方具有重要的意义,尤其是将在仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎的防治将会发挥更大的作用。
发明内容
本发明旨在克服现有林可霉素与大观霉素复方注射液的不足,提供一种稳定的、刺激性小且给药方便的林可霉素与大观霉素复方注射液(制剂)。
本发明的另一个目的是提供所述注射液的制备方法。
本发明还有一个目的是提供所述注射液在治疗仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎等疾病方面的应用。
为了实现以上目的,本发明提供以下技术方案:
提供一种林可霉素与大观霉素复方混悬注射液,包括混合辅料溶媒、盐酸林可霉素和盐酸大观霉素;注射液中,所述盐酸林可霉素的重量/体积百分比浓度为5%,盐酸大观霉素的重量/体积百分比浓度为10%,所述混合辅料溶媒体系包括注射用油或酯、助悬剂、乳化剂、润湿剂及抗氧剂;所述注射用油或酯的一部分用于制备凝胶溶媒体系,用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占制剂总体积的60%~80%,所述助悬剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0%~3%,所述乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0%~0.5%;所述润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0%~1%;所述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.005%~0.2%;最后加入剩余注射用油或酯定容至总量。
优选地,本发明注射液(制剂)中,用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占制剂总体积的70%,所述盐酸林可霉素的重量/体积百分比浓度为5%,盐酸大观霉素的重量/体积百分比浓度为10%,最后加入剩余的注射用油或酯定容至100%。
优选地,在所述混合辅料溶媒体系中,助悬剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.2%~2%;乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.05%~0.3%;润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.15%~0.5%所述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.01%~0.05%。
所述注射用油选自注射用大豆油、棉籽油、花生油、玉米油、茶油或油酸乙酯中的一种或两种的混合物,优选注射用大豆油;
所述助悬剂选自单硬脂酸铝或氢化蓖麻油中的一种或两种的混合物; 
所述乳化剂优选大豆卵磷脂,所述润湿剂选自Span系列中的一种; 
所述抗氧化剂选自没食子酸丙酯或维生素E中的一种。
本发明同时提供了所述注射液的制备方法, 是往高温灭菌后的注射用油或酯中加入助悬剂制成凝胶溶媒体系,依次加入乳化剂、润湿剂以及抗氧剂,再加入盐酸林可霉素和盐酸大观霉素后用剩余的注射用油或酯定容至总量,经胶体磨充分研磨即得到林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液。具体包括以下步骤:
(1)将注射用油或酯高温灭菌后,置于常温下备用;所述注射用油高温灭菌温度优选150℃,时间为1~2小时;
(2)向步骤(1)所得的灭菌注射用油中加入助悬剂,加热并搅拌,制成透明的凝胶溶媒体系; 
(3)于100℃左右时往步骤(2)所得凝胶溶媒体系中加入乳化剂,冷却至30℃左右加入润湿剂和抗氧化剂,搅拌,制成混合辅料溶媒;
(4)将盐酸林可霉素与盐酸大观霉素加入步骤(3)所制得的混合辅料溶媒中并经胶体磨充分研磨,即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
本发明的有益效果是:
本申请人经过长期大量的实验以及创造性的分析总结得到本发明制备方法和配方,成功采用油混悬方法制备得到稳定、刺激性小、且给药方便的林可霉素与大观霉素复方注射液,根据农业部文件“兽药稳定性试验技术规范(试行)”的要求,对该盐酸林可霉素与盐酸大观霉素油混悬注射液的外观性状、微粒大小、沉降体积比、重分散性、通针性试验等项目考察表明:本发明得到的油混悬注射液沉降体积比、微粒大小符合要求,通针性、重分散性良好。本发明有效地提高了大观霉素的稳定性,克服了林可霉素与大观霉素内服生物利用度低的问题,减少肌注对机体的刺激性。且制备工艺简单,可操作性强,具有较大的推广价值,尤其可应用于治疗仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎等疾病方面。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例中所述百分比浓度如无特别说明均为重量/体积(W/V)百分比浓度或体积/体积(V/V)百分比浓度。
实施例1 按以下配方准备各组分
盐酸林可霉素        5g(已折算成纯药,下同);
盐酸大观霉素        10g(已折算成纯药,下同);
单硬脂酸铝           2g;
Span-80                0.15g;
大豆卵磷脂           0.05g;
    没食子酸丙酯     0.01g;
注射用大豆油        100mL。
制备方法
(1)将注射用大豆油70mL置于热压灭菌柜中加热至150℃灭菌,时间为2小时;
(2)取出步骤(1)所得的灭菌注射用大豆油,待其冷却至60℃左右加入助悬剂单硬脂酸铝,后继续放置于热压灭菌柜120℃加热,搅拌,1h~2h后待其变成透明的凝胶溶媒体系即可取出;
(3)于100℃左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂,冷却至30℃左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂没食子酸丙酯,搅拌,制成混合辅料凝胶溶媒体系;
(4) 加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合,注射用大豆油定容至100mL;所得混合物胶体磨充分研磨,再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
实施例2 按以下配方准备各组分
盐酸林可霉素      5g;
盐酸大观霉素     10g;
氢化蓖麻油        0.5g;
Span-80             0.5g;
大豆卵磷脂        0.2g;
没食子酸丙酯     0.01g; 
注射用大豆油     100mL。
制备方法
(1)将注射用大豆油70mL置于热压灭菌柜中加热至150℃灭菌,时间为2小时;
(2) 取出步骤(1)所得的灭菌注射用大豆油,待其冷却至60℃左右加入助悬剂氢化蓖麻油,后继续加热,搅拌,待其变成透明的凝胶溶即可;
(3)于100℃左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂,冷却至30℃左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂没食子酸丙酯,搅拌,制成混合辅料凝胶溶媒体系;
(4)加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合,注射用大豆油定容至100mL;所得混合物胶体磨充分研磨,再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
实施例3 按以下配方准备各组分
盐酸林可霉素      5g;
盐酸大观霉素     10g;
单硬脂酸铝         1g;
Span-80             0.4g;
大豆卵磷脂        0.15g;
维生素E           0.01g;
注射用大豆油     100mL。
制备方法
(1)将注射用大豆油70mL置于热压灭菌柜中加热至150℃灭菌,时间为2小时;
(2)取出步骤(1)所得的灭菌注射用大豆油,待其冷却至60℃左右加入助悬剂单硬脂酸铝,后继续放置于热压灭菌柜120℃加热,搅拌,1h~2h后待其变成透明的凝胶溶媒体系即可取出;
(3) 于100℃左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂,冷却至30℃左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂维生素E,搅拌,制成混合辅料凝胶溶媒体系;
(4) 加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合,注射用大豆油定容至100mL;所得混合物胶体磨充分研磨,再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
实施例4 按以下配方准备各组分
盐酸林可霉素      5g;
盐酸大观霉素      10g;
单硬脂酸铝         2g;
Span-80             0.3g;
大豆卵磷脂        0.3g;
    丙二醇           0.2mL;
维生素E            0.05g;
注射用大豆油     100mL。
制备方法
(1)将注射用大豆油70mL置于热压灭菌柜中加热至150℃灭菌,时间为2小时;
(2)取出步骤(1)所得的灭菌注射用大豆油,待其冷却至60℃左右加入助悬剂单硬脂酸铝,后继续放置于热压灭菌柜120℃加热,搅拌,1h~2h后待其变成透明的凝胶溶媒体系即可取出;
(3)于100℃左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂,冷却至30℃左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂没食子酸丙酯,搅拌,制成混合辅料凝胶溶媒体系;
(4)加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合,注射用大豆油定容至100mL;所得混合物胶体磨充分研磨,再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
实施例5 按以下配方准备各组分
盐酸林可霉素     5g;
盐酸大观霉素     10g;
氢化蓖麻油        0.2g;
Span-80             0.15g;
大豆卵磷脂        0.05g;
维生素E            0.05g;
油酸乙酯           20mL;
注射用大豆油     80mL。
制备方法
(1) 将注射用大豆油80mL与油酸乙酯20mL混匀,取混合溶媒70mL置于热压灭菌柜中加热至150℃灭菌,时间为2小时;
(2) 取出步骤(1)所得的灭菌注射用混合溶煤,待其冷却至60℃左右加入助悬剂氢化蓖麻油,搅拌,待其溶解;
(3)于100℃左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂,冷却至30℃左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂维生素E,搅拌,制成混合辅料凝胶溶媒体系;
(4)加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合,注射用大豆油定容至100mL;所得混合物胶体磨充分研磨,再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
实施例6 按以下配方准备各组分
盐酸林可霉素      5g;
盐酸大观霉素      10g;
单硬脂酸铝         1g;
氢化蓖麻油         0.2g;
Span-80              0.15g;
大豆卵磷脂         0.05g;
维生素E            0.05g;
注射用大豆油     100mL。
制备方法
(1)将注射用大豆油70mL置于热压灭菌柜中加热至150℃灭菌,时间为2小时;
(2)取出步骤(1)所得的灭菌注射用大豆油,待其冷却至60℃左右加入助悬剂硬脂酸铝与氢化蓖麻油,后继续放置于热压灭菌柜120℃加热,搅拌,1h~2h后待其变成透明的凝胶溶媒体系即可取出;
(3)于100℃左右向步骤(2)所得的凝胶溶媒体系中加入乳化剂大豆卵磷脂,冷却至30℃左右加入润湿剂Span-80及抗氧化剂维生素E,搅拌,制成混合辅料凝胶溶媒体系;
(4)加入盐酸林可霉素与盐酸大观霉素并搅拌混合,注射用大豆油定容至100mL;所得混合物胶体磨充分研磨,再经分装、充氮、密封等处理即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
根据农业部文件“兽药稳定性试验技术规范(试行)”的要求和检测方法,林可霉素采用兽药典规定的方法进行检测,大观霉素的检测方法参考国内外相关文献使用衍生化-高效液相色谱法,对上述实施例制备得到的盐酸林可霉素与盐酸大观霉素油混悬注射液的外观性状、药物含量、沉降体积比、重分散性、通针性试验等项目进行检测考察,结果见表1,由表1结果可知,本发明制备得到的油混悬注射液沉降体积比符合要求,通针性、重分散性良好。
表1
实施例 3h沉降体积比 通针性 7天后重分散性
1 99% 9号及以上针头可抽取 倒置2次重分散
2 92% 9号及以上针头可抽取 倒置10次重分散
3 95% 8号及以上针头可抽取 倒置6次重分散
4 99% 9号及以上针头可抽取 倒置2次重分散
5 90% 7号及以上针头可抽取 倒置6次重分散
6 95% 9号及以上针头可抽取 倒置4次重分散
稳定性考察试验结果
按配方4自制3批盐酸林可霉素-盐酸大观霉素混悬注射液,批号分别为100602、100603、100604。分别进行强光照试验和加速试验,
(1) 强光照试验
将此 3 批混悬注射液样品于当日测定含量后分别置于(4500±500)LX 强光照射条件下,于第 0、5、10d 取样检测考察项目,经高效液相色谱仪测定含量,结果见表2:
表2
(2) 加速试验
将此 3 批混悬注射液样品置于 HPQ-400H 人工气候培养箱中,调节温度至温度 40±2℃,湿度至相对湿度 75±5%,定期观察 6 个月,在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察项目。实验结果见表3。
表3
Figure 2010106061443100002DEST_PATH_IMAGE002
实施例8  应用
将按具体实施例4配方制备好的林可霉素-大观霉素混悬注射液用于治疗仔猪腹泻、猪的支原体性肺炎以及猪的支原体和大肠杆菌的混合感染,给药方式为肌肉注射,0.1mL/Kg体重,一日1次,3~5日为一疗程,疗效确切可靠,给药时动物刺激性小。

Claims (8)

1.一种所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液,其特征在于包括混合辅料溶媒、盐酸林可霉素和盐酸大观霉素;注射液中,所述盐酸林可霉素的重量/体积百分比浓度为5%,盐酸大观霉素的重量/体积百分比浓度为10%,所述混合辅料溶媒体系包括注射用油或酯、助悬剂、乳化剂、润湿剂及抗氧剂;所述注射用油或酯的一部分用于制备凝胶溶媒体系,用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占制剂总体积的60%~80%,所述助悬剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0%~3%,所述乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0%~0.5%;所述润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0%~1%;所述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.005%~0.2%;最后加入剩余注射用油或酯定容至总量。
2.根据权利要求1所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液,其特征在于所述注射液中,用于制备凝胶溶媒体系的注射用油或酯占制剂总体积的70%;所述盐酸林可霉素的重量/体积百分比浓度为5%,盐酸大观霉素的重量/体积百分比浓度为10%。
3.根据权利要求1所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液,其特征在于在所述混合辅料溶媒体系中,助悬剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.2%~2%;乳化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.05%~0.3%;润湿剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.15%~0.5%所述抗氧化剂占混合辅料溶媒体系中的重量/体积百分比浓度为0.01%~0.05%。
4.根据权利要求1、2或3所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液,其特征在于所述注射用油选自注射用大豆油、棉籽油、花生油、玉米油、茶油或油酸乙酯中的一种或两种的混合物;
 所述助悬剂选自单硬脂酸铝或氢化蓖麻油中的一种或两种的混合物; 
所述乳化剂优选大豆卵磷脂,所述润湿剂选自Span系列中的一种; 
所述抗氧化剂选自没食子酸丙酯或维生素E中的一种。
5.根据权利要求4所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液,其特征在于所述注射用油为注射用大豆油。
6.一种权利要求1、2或3所述林可霉素与大观霉素复方混悬注射液的制备方法,其特征在于是往高温灭菌后的注射用油或酯中加入助悬剂制成凝胶溶媒体系,依次加入乳化剂、润湿剂及抗氧剂,再加入盐酸林可霉素和盐酸大观霉素后用剩余的注射用油或酯定容至总量,经胶体磨充分研磨即得到林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将注射用油或酯高温灭菌后,置于常温下备用;
(2)向步骤(1)所得的灭菌注射用油中加入助悬剂,加热并搅拌,制成透明的凝胶溶媒体系; 
(3)于100℃左右时往步骤(2)所得凝胶溶媒体系中加入乳化剂,冷却至30℃左右加入润湿剂及抗氧化剂,搅拌,制成混合辅料溶媒;
(4)将盐酸林可霉素与盐酸大观霉素加入步骤(3)所制得的混合辅料溶媒中,加入剩余的注射用油或酯定容至总量,并经胶体磨充分研磨,即得到林可霉素与大观霉素的混悬注射液。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤(1)所述注射用油高温灭菌温度优选150℃,时间为1~2小时。
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