CN102327225B - 一种替米考星脂质体注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种替米考星脂质体注射液及其制备方法。该替米考星脂质体注射液的粒径为7-10μm，每100ml注射液含有以下组分：替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2.5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，余量为注射用水。本发明的替米考星脂质体注射液大幅度降低替米考星的毒副作用，使用时可提高机体免疫力。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种替米考星脂质体注射液及其制备方法。
背景技术
替米考星（Tilmicosin）是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，替米考星是半合成的大环内脂类化合物，体内分布容积大，尤其在肺组织和乳房组织中显示较高的药物浓度，主要集中在肺泡巨噬细胞、成纤维细胞、支气管黏膜等。最早由美国礼来公司引入中国，它最大的作用是用来治疗动物的呼吸道疾病和乳房炎。2004年，国外已经有实验证明，它可以有效控制蓝耳病，该药物在猪肺泡巨噬细胞内聚集，细胞内药物浓度比细胞外高达50倍。肺泡巨噬细胞也是PRRSV主要的靶细胞。
替米考星存在以下缺点：1、注射吸收快，但不完全；2、副作用大，其毒作用的靶器官是心脏，可引起负性心力效应而致死。由于替米考星的这些缺点，临床上用的大部分是口服制剂，很少有注射液使用。
发明内容
本发明提供一种毒性小的替米考星脂质体注射液及其制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种替米考星脂质体注射液，其粒径为7-10μm，每100ml注射液含有以下组分：替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2.5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，余量为注射用水。
所述非离子型表面活性剂为吐温-80、司班80、司班65、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述溶剂为丙二醇或油酸。
制备替米考星脂质体注射液的方法，包括以下步骤：取替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2.5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，向溶剂中加入卵磷脂、胆固醇、非离子型表面活性剂、替米考星，加热至溶解，搅拌加水至100ml，研磨至7-10μm即为替米考星脂质体注射液。
所述非离子型表面活性剂为吐温-80、司班80、司班65、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述溶剂为丙二醇或油酸。
本发明的替米考星脂质体注射液使用时采用注射的方法，注射用量为10mg/kg体重，3-5天一个疗程。
本发明的替米考星脂质体注射液大幅度降低替米考星的毒副作用，使用时可提高机体免疫力；而且使替米考星脂质体的靶向部位更集中于肺部，这是因为在其中加入正电荷脂质成分，正电荷脂质体更容易被肺部吸收；脂质体的粒径大小决定其体内分布与细胞作用的部位，粒径大于7μm的被肺组织中最小毛细血管截留靶向于肺，本发明替米考星脂质体注射液的粒径为7-10μm，保证了替米考星脂质体的靶向部位更集中于肺部。
本发明的替米考星脂质体注射液还解决了吸收快而不完全的缺点，延长药物的作用时间，使替米考星脂质体在血浆中有效药物浓度维持时间从８小时延长到18小时，提高2.25倍，在肺中的血药浓度提高130%，有效维持时间提高2倍。
本发明替米考星脂质体注射液制备工艺简单，避免了先制成脂质体再做成注射液制剂的繁琐过程，在制备注射液的过程中制成脂质体，适合大规模生产。
具体实施方式
实施例1
替米考星脂质体注射液，每100ml注射液含有以下组分：丙二醇20ml、大豆卵磷脂3g、胆固醇1.5g、司班80 1g、吐温-80 1g、替米考星5g，余量为注射用水。
配液：取丙二醇20ml，加入大豆卵磷脂3g和胆固醇1.5g、司班80 1g、吐温-80 1g、替米考星5g，加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。
质检：所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为5g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2.43年。
实施例2
替米考星脂质体注射液，每100ml注射液含有以下组分：油酸20ml、大豆卵磷脂3g、胆固醇1.5g、吐温-80 2g、替米考星6g，余量为注射用水。
配液：取油酸20ml，加入大豆卵磷脂3g和胆固醇1.5g、吐温-80 2g、替米考星6g，加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。
质检：所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为6g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2.36年。
实施例3
替米考星脂质体注射液，每100ml注射液含有以下组分：丙二醇20ml、大豆卵磷脂4g、胆固醇2g、单硬脂酸甘油酯 2g、替米考星8g，余量为注射用水。
配液：取丙二醇20ml，加入大豆卵磷脂4g和胆固醇2g、单硬脂酸甘油酯 2g、替米考星8g，加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。
质检：所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为8g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2.47年。
实施例4
替米考星脂质体注射液，每100ml注射液含有以下组分：油酸20ml、大豆卵磷脂5g、胆固醇2.5g、司班65 1g、吐温-80 1g、替米考星10g，余量为注射用水。
配液：取油酸20ml，加入大豆卵磷脂5g和胆固醇2.5g、司班65 1g、吐温-80 1g、替米考星10g，加热至溶解后，然后加水至100ml，边加边搅拌，至成乳状溶液，加入胶体磨中磨到细腻液体，灌封、灭菌即得兽用替米考星脂质体注射液。
质检：所得注射液为淡黄色乳状液体；替米考星含量为10g/100ml，各项检查均符合中国兽药典关于乳剂的规定，该注射液有效期为2.45年。
试验1、毒副作用及提高机体免疫力的试验
取出生三天猪场小猪30头，随机分成三组，每组10头。A组为空白对照组：不注射任何药物；B组为试验组1：对10头小猪分别在3天、7天、21天进行三针保健，按10mg/kg体重肌肉注射实施例1的替米考星脂质体注射液；C组为试验组2：对10头小猪分别在3天、7天、21天进行三针保健，按10mg/kg体重肌肉注射普通替米考星注射液（替米考星10%，注射用水加至全量）。分别于三针保健45天后观察判定小猪的整体情况，统计呼吸道疾病和肠道疾病的发病率，结果如表1所示。
表1 对小猪三针保健的试验效果
由表1看出普通替米考星注射液因对心脏毒性大而无法进行三针保健，使用一针后全部死亡，本发明替米考星脂质体注射液使用后无不良反应，说明本发明替米考星脂质体注射液大幅度降低了替米考星的毒副作用，可以用于肌肉注射；B组使用替米考星脂质体注射液后45天时无任何发病，空白组发病率60%，说明本发明替米考星脂质体注射液还提高了机体免疫力，对预防各种疾病的发生有显著功效。
试验2、对呼吸道疾病治疗作用临床试验
对爆发呼吸道疾病的猪场，取其中40只进行试验，A组为试验组1：按10mg/kg体重肌肉注射实施例1的替米考星脂质体注射液，一天一次，连用3天；B组为试验组2：按10mg/kg体重肌肉注射普通替米考星注射液（替米考星10%，注射用水加至全量），一天一次，连用3天，3天后观察猪只恢复情况，结果如表2所示。
表2对呼吸道疾病治疗作用临床试验结果
由表2看出，本发明替米考星脂质体注射液对猪呼吸道疾病治愈率高，明显高于市场上普通替米考星注射液，且不易复发。
试验3、血药浓度试验
取A、B、C三头猪，进行平行试验，均先以10mg/kg体重的剂量注射替米考星脂质体注射液1次，8h后和18h后均测定血浆和肺组织中的血药浓度，1周后再以10mg/kg体重的剂量注射普通替米考星注射液1次，并于8h后和18h后均测定血浆和肺组织中的血药浓度，试验结果如下：
表3 替米考星脂质体注射液在血浆和肺组织中血药浓度试验
1为普通替米考星注射液（替米考星10%，注射用水加至全量）；2为替米考星脂质体注射液；MIC为药物最小抑菌浓度。
Claims (2)
1.一种替米考星脂质体注射液，其特征在于：其粒径为7-10μm，每100ml注射液含有以下组分：替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2.5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，余量为注射用水；所述非离子型表面活性剂为吐温-80、司班80、司班65、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述溶剂为丙二醇或油酸。
2.制备替米考星脂质体注射液的方法，包括以下步骤：取替米考星5-10g、大豆卵磷脂3-5g、胆固醇1.5-2.5g、非离子型表面活性剂2g、溶剂20ml，向溶剂中加入卵磷脂、胆固醇、非离子型表面活性剂、替米考星，加热至溶解，搅拌加水至100ml，研磨至7-10μm即为替米考星脂质体注射液；所述非离子型表面活性剂为吐温-80、司班80、司班65、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；所述溶剂为丙二醇或油酸。
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