CN109602697A - 一种氟苯尼考溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考溶液,其特征在于:其制备原料中含有:氟苯尼考、二甲基甲酰胺、丙二醇、抗氧化剂、螯合剂、分散剂、乙醇、水。本发明中的氟苯尼考溶液,氟苯尼考靶向定位发挥药物极效作用于生物体,用量小,见效快,半衰期长,体内有效血药浓度维持时间延长;制剂稳定性好,并有效提高了氟苯尼考的生物利用度,尤其解决了难溶性药物不适宜饮水应用治疗动物疾病的难题;本发明所提供的氟苯尼考溶液的制备方法简便,生产工艺简单,治疗效果佳,易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟苯尼考溶液及其制备方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol,FFC),又名氟洛芬、氟甲砜霉素,为新一代酰胺醇类化学合成广谱抗菌药,通过与核糖体50S亚基结合抑制细菌蛋白质的合成而发挥作用,对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性,是一种优良的动物专用广谱抗生素,具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、安全高效等特点,尤其是消除了氯霉素破坏骨髓造血功能的缺点,无潜在的致再生障碍性贫血、致畸、致癌和致突变作用。兽医临床上广泛应用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗,且效果显著,无氯霉素残留问题,不易产生耐药性。目前国际上对氯霉素的限制非常严格,而氟苯尼考作为氯霉素的替代品被广泛应用于动物养殖中,在防治畜禽以及水产等动物疾病方面疗效显著。
氟苯尼考为白色或类白色的结晶性粉末,无臭,在二甲基甲酰胺中极易溶解,在甲醇中溶解,在促进剂中略溶,在水或氯仿中极微溶解。由于氟苯尼考水溶性极低,给临床应用带来诸多不便,目前最普遍的措施是添加助溶剂或增溶剂和制备干混悬剂,这在一定程度上可提高产品生物利用度,但不能解决根本问题。例如公开号为CN105477642A公开了一种高生物利用度的氟苯尼考组合物,它是由下列重量份数的原料制成:氟苯尼考1~5份;β-环糊精2~50份;吸收促进剂5~10份。该专利配方中所涉及羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等吸收促进剂即便在热水中分散速度也很慢,此类吸收促进剂将严重影响产品在水中的分散、溶解速度及释放速度,临床使用不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考溶液及其制备方法,旨在解决氟苯尼考水溶性极低,临床应用不便的问题。
本发明所采取的技术方案是:
一种氟苯尼考溶液,其制备原料中含有:氟苯尼考、二甲基甲酰胺、丙二醇、抗氧化剂、螯合剂、分散剂、乙醇、水。
进一步地,其制备物料中含有:氟苯尼考5~15wt%、二甲基甲酰胺10~20wt%、丙二醇15~30wt%、抗氧化剂0~0.2wt%、螯合剂0~0.2wt%、分散剂1~5wt%、水0~0.2wt%、乙醇余量,其中抗氧化剂、螯合剂、水的含量不为0。
进一步地,抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的至少一种。
进一步地,螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、二乙撑三胺五乙酸(DTPA)、N一羟乙基乙胺三乙酸(HEDTA)中的至少一种。
进一步地,分散剂选自聚乙二醇-400、聚乙二醇-200中的至少一种。
进一步地,其制备物料中含有:氟苯尼考5~15wt%、二甲基甲酰胺10~20wt%、丙二醇15~30wt%、丁基羟基茴香醚0~0.2wt%、乙二胺四乙酸二钠0~0.2wt%、聚乙二醇-400 1~5wt%、水0~0.2wt%、乙醇余量,其中丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠、水的含量不为0。
上述的氟苯尼考容易的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)、按配方量准确称取氟苯尼考,加入二甲基甲酰胺,搅拌至溶解;
(2)、按配方量准确称取抗氧化剂,用丙二醇溶解;
(3)、按配方量准确称取螯合剂,加入水使其溶解;
(4)、将步骤(1)、(2)、(3)所溶解好的物料以及按照重量份数称量好的剩余组分依次加入配液罐中,搅拌均匀,用乙醇定容,继续搅拌至澄清。
本发明的有益效果是:
1、本发明提供了一种氟苯尼考溶液,氟苯尼考靶向定位发挥药物极效作用于生物体,用量小,见效快,半衰期长,体内有效血药浓度维持时间延长。
2、制剂稳定性好,并有效提高了氟苯尼考的生物利用度,尤其解决了难溶性药物不适宜饮水应用治疗动物疾病的难题。
3、本发明所提供的制备简便,生产工艺简单,治疗效果佳,易于实现工业化。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步阐述本发明,应理解,以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
一种氟苯尼考溶液,每100g溶液中,氟苯尼考10g、二甲基甲酰胺15g、丙二醇20g、丁基羟基茴香醚0.02g、乙二胺四乙酸二钠0.01g、聚乙二醇-400 1g、余量为乙醇。
上述氟苯尼考溶液的制备方法,具体步骤如下:
(1)、按配方量准确称取氟苯尼考,加入二甲基甲酰胺,搅拌至溶解;
(2)、按配方量准确称取丁基羟基茴香醚,用适量丙二醇溶解;
(3)、按配方量准确称取乙二胺四乙酸二钠,加入少量水(不超过总量的0.2%)使其溶解;
(4)、将步骤(1)、(2)、(3)所溶解好的物料以及按照重量份数称量好的剩余组分依次加入配液罐中,搅拌均匀,用乙醇定容,继续搅拌至澄清。
实施例2
一种氟苯尼考溶液,每100g溶液中,氟苯尼考5g、二甲基甲酰胺20g、丙二醇22g、丁基羟基茴香醚0.02g、乙二胺四乙酸二钠0.02g、聚乙二醇-400 3g、余量为乙醇。
上述氟苯尼考溶液的制备方法,具体步骤如下:
(1)、按配方量准确称取氟苯尼考,加入二甲基甲酰胺,搅拌至溶解;
(2)、按配方量准确称取丁基羟基茴香醚,用适量丙二醇溶解;
(3)、按配方量准确称取乙二胺四乙酸二钠,加入少量水(不超过总量的0.2%)使其溶解;
(4)、将步骤(1)、(2)、(3)所溶解好的物料以及按照重量份数称量好的剩余组分依次加入配液罐中,搅拌均匀,用乙醇定容,继续搅拌至澄清。
实施例3
一种氟苯尼考溶液,每100g溶液中,氟苯尼考15g、二甲基甲酰胺18g、丙二醇15g、丁基羟基茴香醚0.01g、乙二胺四乙酸二钠0.02g、聚乙二醇-400 2g、余量为乙醇。
上述氟苯尼考溶液的制备方法,具体步骤如下:
(1)、按配方量准确称取氟苯尼考,加入二甲基甲酰胺,搅拌至溶解;
(2)、按配方量准确称取丁基羟基茴香醚,用适量丙二醇溶解;
(3)、按配方量准确称取乙二胺四乙酸二钠,加入少量水(不超过总量的0.2%)使其溶解;
(4)、将步骤(1)、(2)、(3)所溶解好的物料以及按照重量份数称量好的剩余组分依次加入配液罐中,搅拌均匀,用乙醇定容,继续搅拌至澄清。
氟苯尼考溶液的稳定性
1.试验目的:验证本发明所提供的氟苯尼考溶液是否具备良好的稳定性。
2.试验药物:氟苯尼考溶液,10%,由由佛山市正典生物技术有限公司提供,按照实施例1制备,共制备三个批次。
3.试验方法:按照《中华人民共和国兽药典一部》(2015年版)第195页氟苯尼考溶液含量检查法检测。按市售包装,在温度30℃±2℃,相对温度65%±5%的条件下放置12个月,实时监测温湿度,在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月末分别取样一次,观察性状并检测其氟苯尼考的含量。
4.试验结果:见表1
表1氟苯尼考溶液稳定性考察结果
注:结论标准:含量标示量≥90%
由上表实验数据可知,按规定存放12个月后,氟苯尼考溶液性状稳定,不会有沉淀物质析出;按照实施例1制备的第一、二、三批氟苯尼考溶液含量(占标示量的百分比)同比0月氟苯尼考溶液含量,分别仅仅降低1.1%、1.2%、1.1%。试验结果表明,本发明所提供的氟苯尼考溶液稳定性很好。
氟苯尼考溶液的体内试验
1.试验目的:验证本发明所提供的氟苯尼考溶液是否具备半衰期长,生物利用度高,能较长时间的维持血药浓度的功能。
2.试验药物:试验品:氟苯尼考溶液,由佛山市正典生物技术有限公司提供,按照实施例1、2、3制备;对照品:氟苯尼考粉10%(市售)和氟苯尼考溶液10%(市售)。
3.试验方法:选择50头健康仔猪,体重在20±3kg,随机分成5组,每组10只,分别用氟苯尼考溶液(实施例1)-(A组)、氟苯尼考溶液(实施例2)-(B组)、氟苯尼考溶液(实施例3)-(C组)、10%氟苯尼考粉-(D组)和10%氟苯尼考溶液-(E组),按照20mg/kg.b.w给药。给药前采集空白血样(0h),作为空白对照;给药后,分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、24、36、48、60h采血,进行血药浓度测定,计算并得出药时曲线下面积(AUC)、半衰期(T1/2β)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)等药动学参数。
4.试验结果:
表2各组的药动学参数结果
参数 | A组 | B组 | C组 | D组 | E组 |
T<sub>1/2β</sub>(h) | 17.49±0.43a | 16.75±0.22a | 18.61±0.50a | 10.14±0.35c | 13.36±0.27b |
Tmax(h) | 6.84±0.81a | 6.37±0.67a | 6.09±0.62a | 1.96±0.52c | 4.83±0.88b |
Cmax(μg/mL) | 15.58±0.92b | 12.89±1.06c | 16.63±1.11b | 21.27±1.19a | 14.92±1.27b |
AUC(h·μg/mL) | 196.89±7.85 | 156.70±6.85 | 216.43±6.85 | 179.24±8.64 | 185.60±7.03 |
注:表中同列肩标字母相同或者无字母,表示差异不显著(p>0.05),同列肩标字母不同,说明差异显著(p<0.05)。
由表2可知,按剂量内服的氟苯尼考溶液(实施例1)组、氟苯尼考溶液(实施例2)组、氟苯尼考溶液(实施例3)组、10%氟苯尼考粉组和10%氟苯尼考溶液组,通过血药浓度-时间关系的数据得知三组的药动学参数有差异。
给药后,与市售10%氟苯尼考粉相比,本发明氟苯尼考溶液半衰期长,且差异显著(p<0.05),达峰时间延迟,峰浓度明显降低,且差异显著(p<0.05),而相同含量的情况下,药时曲线下面积相比其高,差异不显著(p>0.05);与市售10%氟苯尼考溶液相比,本发明氟苯尼考溶液半衰期长,且差异显著(p<0.05),达峰时间延迟,相同含量的情况下,药时曲线下面积相比其高,但差异不显著(p>0.05)。说明本发明氟苯尼考溶液半衰期长,体内有效血药浓度维持时间延长,具有显著的缓释效果,且有较高的生物利用度。
Claims (7)
1.一种氟苯尼考溶液,其特征在于:其制备物料中含有:氟苯尼考、二甲基甲酰胺、丙二醇、抗氧化剂、螯合剂、分散剂、乙醇、水。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考溶液,其特征在于:其制备物料中含有:氟苯尼考5~15wt%、二甲基甲酰胺10~20wt%、丙二醇15~30wt%、抗氧化剂0~0.2wt%、螯合剂0~0.2wt%、分散剂1~5wt%、水0~0.2wt%、乙醇余量,其中抗氧化剂、螯合剂、水的含量不为0。
3.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考溶液,其特征在于:抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考溶液,其特征在于:螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、二乙撑三胺五乙酸(DTPA)、N一羟乙基乙胺三乙酸(HEDTA)中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考溶液,其特征在于:分散剂选自聚乙二醇-400、聚乙二醇-200中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考溶液,其特征在于:其制备物料中含有:氟苯尼考5~15wt%、二甲基甲酰胺10~20wt%、丙二醇15~30wt%、丁基羟基茴香醚0~0.2wt%、乙二胺四乙酸二钠0~0.2wt%、聚乙二醇-400 1~5wt%、水0~0.2wt%、乙醇余量,其中丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠、水的含量不为0。
7.权利要求1~6任一项所述的氟苯尼考容易的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)、按配方量准确称取氟苯尼考,加入二甲基甲酰胺,搅拌至溶解;
(2)、按配方量准确称取抗氧化剂,用丙二醇溶解;
(3)、按配方量准确称取螯合剂,加入水使其溶解;
(4)、将步骤(1)、(2)、(3)所溶解好的物料以及按照重量份数称量好的剩余组分依次加入配液罐中,搅拌均匀,用乙醇定容,继续搅拌至澄清。
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