CN109260158A - 一种高水溶性高稳定性的地美硝唑预混剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高水溶性高稳定性的地美硝唑预混剂。所述地美硝唑预混剂是在地美硝唑的基础上，同时添加药用水溶性高分子聚合物以及药用表面活性剂；其中，所述地美硝唑与所述药用水溶性高分子聚合物的重量比为1:0.5～3，所述地美硝唑与所述药用表面活性剂的重量比为1:0.05～0.25。本发明所述的地美硝唑预混剂有效的克服了现有的地美硝唑预混剂溶解性不高、药物溶出困难、易结块稳定性差的问题。
Description
技术领域
本发明属于兽用化学药物制剂技术领域，具体涉及一种高水溶性高稳定性地美硝唑预混剂。
背景技术
地美硝唑，动物专用的抗原虫药。作用机理为能抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使氮链发生断裂；对猪原虫如滴虫、毛滴虫、结肠小袋纤毛虫、鞭毛虫、附红细胞体等有效；对厌氧菌(坏死杆菌、梭状芽胞杆菌属、葡萄球菌、肠弧菌)等有显著抑制作用，对介于原虫和细菌之间的螺旋体同样高效，是治疗猪血痢的有效药物。此外，还可以作为生长促进剂，用以促进猪、鸡的生产及提高饲料转化率。地美硝唑作为饲料添加剂时，在饲料加工时先把本品与10-20倍饲料量预混，然后再与所需的饲料总量均匀混合。或者先把本品与适量的载体混合，然后加进饲料里搅拌。在加工配合饲料时，造粒及其他操作过程对本品的效果没有影响。该品可拌入饲料，也可添加于饮水中供畜禽饮用。地美硝唑毒性低，动物耐受性好，无致癌致畸作用。该品在肠道中被迅速吸收，分布于各组织中，经胆道进肠、肝循环。在禽畜体内，经氧化、还原代谢后排出体外。胴体中的残留物，在48h后或烹调后，绝大部分被破坏。在土壤中分解也较快，故不会导致对环境的污染。该品稳定，于干燥处在37℃以下可保存二年。是畜禽促生长剂和高效、低毒的广谱抗原虫药。可用于猪饲料，用量50-100g/t；也可用于鸡饲料，用量125-200g/t。
地美硝唑本身呈碱性，在碱性条件下，稳定性不好，溶解度低，溶出困难。对于难溶性药物，其生物利用度常常取决于制剂中固体药物的溶出速率，以一般混合方法制得的粗分散状态的粉末因溶出速率低，往往生物利用度较低。如果采用固体分散体，使药物高度分散在水溶性载体中，则大大改善了药物在动物体内的溶出与吸收，从而提高药物的生物利用度。利用水溶性载体也可以增加难溶性药物的溶解度，使难溶性药物可以制成可溶性粉剂，既可以拌料给药又可以饮水给药，这对于养殖现场应用较为方便。
固体分散技术不仅在提高难溶性药物的溶出度中效果显著，而且在水溶性药物的缓控释中也发挥了重要作用。从固体分散体制备方法来分析，无论是熔融法还是溶剂法都转变了药物的物理结构，通常成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液。从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为稳定的药物结晶的趋势。在药剂学上，常将固体分散体长时间贮存后，出现硬度变大、析出结晶或结晶粗化、药物溶出度降低等情况称作老化。老化是固体分散体常见的问题之一，经一段时间放置后，药物分子或微晶重新聚集，分散程度减小，溶解度降低，溶出度下降，甚或含量随时间的延长而减少，使药物的稳定性降低而影响药物的应用。
随着养殖业的不断往前发展，规模化养殖场成为时代发展的主流，借助于现代化养殖设备的不断装备，养殖业自动化水平越来越高，降低饲养员劳动强度，提高饲养管理的品质也备受关注。地美硝唑作为临床应用较为广泛的抗原虫药，现有产品均存在溶解度低，稳定性差、药效低等问题。针对地美硝唑预混剂现有制剂存在的诸多不足，采用热熔挤出技术，制成得高水溶性高度混合分散的产品，药物在水中快速溶出，可以达到很好的临床效果。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种高水溶性高稳定性地美硝唑预混剂，具体是在地美硝唑的基础上，同时添加药用水溶性高分子聚合物以及药用表面活性剂；
其中，所述地美硝唑与所述药用水溶性高分子聚合物的重量比为1:0.5～3，所述地美硝唑与所述药用表面活性剂的重量比为1:0.05～0.25。
即，所述地美硝唑预混剂由包括如下重量份的组分制得：地美硝唑1份、药用水溶性高分子聚合物0.5～3份、药用表面活性剂0.05～0.25份。
本发明研究发现，添加特定比例的药用水溶性高分子聚合物和药用表面活性剂，可以克服现有的地美硝唑预混剂溶解性不高、药物溶出困难、易结块稳定性差的问题。
本发明优选的，所述药用水溶性高分子聚合物选自PVA、PVPVA64P、PVP K30、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000中的一种或多种。
优选的：所述PVA分子量为16000～20000；
所述PVPVA64P的分子量为40000左右；
所述PVP K30的分子量为40000左右；
所述泊洛沙姆188的分子量为7680～9510。
其中，上述“左右”大概为39000～41000之间。
本发明优选的，所述药用表面活性剂的HLB值范围15～18；
优选选自Tween 80(聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇单油酸酯)、Myrj 49(聚氧乙烯单硬脂酸酯)、Atlas G-2162(聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯)、Brij 35(聚氧乙烯月桂醚)中的一种或多种；
更优选的，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
本发明优选的，所述地美硝唑预混剂，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、药用水溶性高分子聚合物7～12份、药用表面活性剂1～2份；
优选的，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、PVPVA64或PVP K30 7～12份、药用表面活性剂1～2份；
所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
本发明优选的，所述地美硝唑预混剂由如下方式制得：将各组分混合后，置于100～150℃的温度下，充分搅拌，即可；
优选的，将地美硝唑与药用水溶性高分子聚合物充分混合后，再加入药用表面活性剂并充分混合，然后将其置于100～150℃的温度下，热熔挤出，即可。
更优选的，所述温度为110～130℃。
本发明为了实现地美硝唑能有更好溶解度和稳定性，以上述地美硝唑预混剂为基础，至少添加抗氧剂、稀释剂中的一种。
优选的，同时添加抗氧剂、稀释剂。
所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸或亚硫酸氢钠中的一种或多种；
优选的，所述地美硝唑与所述抗氧剂的重量比为1:0.001～0.005。
所述稀释剂选自无水葡萄糖、甘露醇、一水乳糖或山梨醇中的一种或多种。
优选的，所述地美硝唑与所述稀释剂的用量比为1:2～3.5。
本发明优选的，所述的地美硝唑预混剂，按重量份计，由包括如下组分制得：
其中，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合；
优选的，按重量份计，由包括如下组分制得：
其中，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
本发明还提供了上述口服固体制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将地美硝唑、药用水溶性高分子聚合物、分别粉碎后，过60～100目筛，再将其充分混合；
2)将药用表面活性剂混合至步骤1)所获得的混合物中；充分混匀后，在温度为100～150℃的条件下，热熔挤出，获得地美硝唑预混剂；
优选的，所述制备方法还包括步骤3)，具体为：
3)将抗氧剂、稀释剂充分混合至步骤2)获得的挤出物中，即得地美硝唑预混剂。
优选的，所述温度为110～130℃。
上述制备方法中进行热熔挤出可采用热熔挤出机进行。本发明提供的优选方案，其效果尤其显著，在水中的溶解度可达到6.0～7.0g/100g水中，加速试验条件下，加速6个月检测合格，药用水溶性高分子聚合物和药用表面活性剂的应用大大提高了地美硝唑预混剂的溶出度。
本发明所述的地美硝唑预混剂在防治密螺旋体引起的猪痢疾，以及鸡的组织滴虫病及六鞭毛虫病上具体显著的应用效果。
本发明所述的地美硝唑预混剂及口服固体制剂与市面上现有的固体分散体技术制备的地美硝唑预混剂相比，可进一步提高地美硝唑的溶出度，并使加速4个月后样品的溶出度依旧维持在较高的水平。室温条件下存放24个月内，溶解度基本不变，产品质量稳定，样品有效期内，在养殖用水中的溶解度能保持在6～7g/100g饮用水，兑水溶解后的稀释液在6小时内保持完全澄清，药物含量始终维持在95％以上，保证了药物的临床效果。
附图说明
图1为实施例1～6所述地美硝唑预混剂与对比例1～3制得的地美硝唑的药物溶出曲线对比图；
图2为实施例1和实施例3所述的地美硝唑预混剂在0时和加速4个月时的溶出曲线；
图3为对比例1、实施例1和实施例3所制得地美硝唑预混剂的X射线衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种地美硝唑预混剂，按重量份计，由如下组分制得：地美硝唑10份、PVPK30 10份、Tween 80 0.5份、焦亚硫酸钠0.01份和无水葡萄糖30份。
采用如下方法制得：
1)将地美硝唑、PVPK30分别粉碎后，过100目筛，再将其混匀获得混合物；
2)将表面活性剂Tween 80喷洒到步骤1)所述的混合物中，充分混匀后，投入至温度为120℃左右的热熔挤出机中，制备获得挤出物；
3)将焦亚硫酸钠和无水葡萄糖加入到步骤2)所述的挤出物中，充分混匀后，得地美硝唑预混剂。
实施例2
本实施例提供一种地美硝唑预混剂，按重量份计，由如下组分制得：地美硝唑10份、PVPK30 10份、Tween 80 0.5份、Myrj 49 0.5份、焦亚硫酸钠0.01份和无水葡萄糖30份。
采用如下方法制得：
1)将地美硝唑、PVPK30分别粉碎，过100目筛，再将其混匀获得混合物；
2)将表面活性剂Tween 80和Myrj 49混合均匀后，喷洒到步骤1)所述的混合物中，充分混匀后，投入至温度为120℃左右的热熔挤出机中，制备挤出物。
3)将焦亚硫酸钠和无水葡萄糖加入到步骤2)所述的挤出物中，充分混匀后，得地美硝唑预混剂。
实施例3
本实施例提供一种地美硝唑预混剂，按重量份计，由如下组分制得：地美硝唑10份、PVPK30 10份、Tween 80 1份、Myrj 49 1份、焦亚硫酸钠0.01份和无水葡萄糖30份。
采用实施例2相同的制备方法制得。
实施例4
本实施例提供一种地美硝唑预混剂，与实施例1的区别仅在于：
将高分子聚合物采用“PVPVA64”代替“PVPK30”。
实施例5
本实施例提供一种地美硝唑预混剂，与实施例1的区别仅在于：
将表面活性剂用等量的“Myrj 49”代替“Tween 80”。
实施例6
本实施例提供一种地美硝唑预混剂，与实施例3的区别仅在于：将表面活性剂用等量“AtlasG-2162 1份+Brij35 1份”代替“Tween80 1份+Myrj49 1份”。
采用实施例2相同的制备方法制得。
对比例1
本对比例提供一种地美硝唑物理混合物，按重量份计，由如下组分制得：地美硝唑10份、焦亚硫酸钠0.01份和无水葡萄糖30份。
采用如下方法制得：
1)将地美硝唑粉碎，过100目筛，备用；
2)将焦亚硫酸钠和无水葡萄糖加入到步骤1)粉碎后的地美硝唑中，充分混合后，得地美硝唑物理混合物。
对比例2
本对比例提供一种地美硝唑预混剂，按重量份计，由如下组分制得：地美硝唑10份、焦亚硫酸钠0.01份和无水葡萄糖30份。
采用如下方法制得：
1)将地美硝唑粉碎，过100目筛，备用；
2)将地美硝唑投入至温度为120℃左右的热熔挤出机中，制备挤出物；
3)将焦亚硫酸钠和无水葡萄糖加入到步骤2)所述的挤出物中，充分混匀后，得地美硝唑预混剂。
对比例3
本对比例提供一种地美硝唑预混剂，按重量份计，由如下组分制得：地美硝唑10份、PVPK30 10份、焦亚硫酸钠0.01份和无水葡萄糖30份。
采用如下方法制得：
1)将地美硝唑、PVPK30分别粉碎后，过100目筛，备用；
2)将地美硝唑和PVPK30的粉碎物投入至温度为120℃左右的热熔挤出机中，制备获得挤出物；
3)将焦亚硫酸钠和无水葡萄糖加入到步骤2)所述的挤出物中，充分混匀后，得地美硝唑预混剂。
实验例1
将实施例1～6和对比例1～3所述的口服固体制剂进行药物累积溶出量测定，并将结果制成图表形式。
图1为实施例1～6所述地美硝唑预混剂与对比例1～3制得的地美硝唑的药物溶出曲线对比图；
图3为对比例1、实施例1和实施例3所制得地美硝唑预混剂的X射线衍射图谱。
实验例2
取样测定地美硝唑预混剂的溶解度，准确称取100g养殖用水，加入实施例1～6、对比例1～3所述的地美硝唑预混剂，充分搅拌，至药品不能再溶解，记录地美硝唑预混剂的最大溶解度。
表1
实验例3
实施例3所述的口服固体制剂进行加速试验；取样24袋，每12袋分为1组，第一组放入加速试验箱，进行加速；第二组室温保存。定期0月、1月、2月、3月、6月分别测定两组中样品的含量并记录，如下表；
表2
实验例4
将实施例3所述的口服固体制剂，按照1:100稀释比例，用水稀释后，定期0时、1时、2时、3时和6时测定稀释液中，地美硝唑的含量，记录结果，如下表；
表3
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 含量(％) | 99.65 | 98.85 | 97.12 | 95.95 | 95.05 |
实验例5
验证表面活性剂组合对减缓所述的口服固体制剂的固体分散体老化速度的影响，将实施例3与对比例3所述的口服固体制剂进行加速试验和饮用水稀释实验，通过外观观察和含量检测，确定表面活性剂组合的效果，结果对比下表；
表4
图2为实施例1和实施例3所述的地美硝唑预混剂在0时和加速4个月时的溶出曲线；
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种高水溶性高稳定性的地美硝唑预混剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制得：地美硝唑1份、药用水溶性高分子聚合物0.5～3份、药用表面活性剂0.05～0.25份。
2.根据权利要求1所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，所述药用水溶性高分子聚合物选自PVA、PVPVA64、PVP K30、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，所述药用表面活性剂的HLB值为15～18；
优选的，所述药用表面活性剂选自Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中的一种或多种；
更优选的，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
4.根据权利要求1～3任一项所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、药用水溶性高分子聚合物7～12份、药用表面活性剂1～2份；
优选的，按重量份计，由包括如下组分制得：地美硝唑10份、PVPVA64或PVP K30 7～12份、药用表面活性剂1～2份；
所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
5.根据权利要求1～4任一项所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，所述地美硝唑预混剂由如下方式制得：将各组分混合后，置于100～150℃的温度下，充分搅拌，即可；
优选的，将地美硝唑与药用水溶性高分子聚合物充分混合后，再加入药用表面活性剂并充分混合，然后将其置于100～150℃的温度下，热熔挤出，即可。
6.根据权利要求1～5任一项所述的地美硝唑预混剂，其特征在于，至少还包括抗氧剂、稀释剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的口服固体制剂，其特征在于，所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸或亚硫酸氢钠中的一种或多种；
和/或，所述稀释剂选自无水葡萄糖、甘露醇、一水乳糖或山梨醇中的一种或多种。
8.根据权利要求6或7所述的口服固体制剂，其特征在于，按重量份计，由包括如下组分制得：
其中，所述药用表面活性剂为Tween 80、Myrj 49、Atlas G-2162、Brij 35中任意两种的组合。
9.权利要求6～8任一项所述口服固体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将地美硝唑、药用水溶性高分子聚合物分别粉碎后，过60～100目筛，再将其充分混合；
2)将药用表面活性剂混合至步骤1)所获得的混合物中；充分混匀后，在温度为100～150℃的条件下，热熔挤出，获得地美硝唑预混剂；
优选的，还包括步骤3)，具体为：将抗氧剂、稀释剂充分混合至步骤2)获得的挤出物中，即得。
10.权利要求1～9所述的地美硝唑预混剂在在防治密螺旋体引起的猪痢疾，以及鸡的组织滴虫病及六鞭毛虫病上的应用。
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| CN113425686A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-09-24 | 四川伴农动保生物技术有限公司 | 地美硝唑可溶性粉及其制备方法 |
| CN114601795A (zh) * | 2022-04-02 | 2022-06-10 | 江西利德菲生物药业有限公司 | 一种高稳定性的地美硝唑预混剂及其制备方法 |
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